Cancer Cell Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIO)

La revista Cancer Cell publica un estudio dirigido por Marcos
Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIO)
UN microRNA PUEDE CONTROLAR EL DESARROLLO DE LAS
LEUCEMIAS CAUSADAS POR EL CROMOSOMA PHILADELPHIA
Los pacientes con este tipo de leucemias podrían benefeciarse del tratamiento con
dos fármacos epigenéticos ya disponibles y, en el futuro, de una terapia génica
basada en la inyección directa en sangre de microARN miR-203
Madrid, 9 de Junio de 2008.- Cancer Cell publica en su último número un estudio
dirigido por el investigador del CNIO Marcos Malumbres por el que se demuestra que el
microRNA miR-203 puede controlar el desarrollo de las leucemias causadas por la
presencia del cromosoma Philadelphia, concretamente leucemia mieloide crónica,
leucemia linfoide aguda y algunas leucemias infantiles. En el estudio ha colaborado José
Fernández-Piqueras, del Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa-Universidad
Autónoma de Madrid, y también han participado los investigadores Juan Cruz Cigudosa,
del CNIO, y George A. Calin y Carlo M. Croce, del MD. Anderson Cancer Center de
Houston y la Universidad de Chicago respectivamente.
El cromosoma Philadelphia y miR-203
El desarrollo de los tumores está ligado a la activación de determinados genes de nuestro
organismo llamados oncogenes. Cualquier tipo de cáncer muestra un patrón específico de
oncogenes activados, en algunos casos por roturas y reordenamientos en nuestros
cromosomas. Un caso arquetípico es el del cromosoma Philadelphia, una modificación
del cromosoma 22 en el que se ha sustituido su parte terminal (o telomérica) por un
fragmento de otro cromosoma diferente, en este caso el cromosoma 9. Este
reordenamiento hace que se fusionen dos genes diferentes, BCR y ABL, formando un
nuevo gen, conocido como BCR-ABL. Este reordenamiento tiene consecuencias graves
en las células, ya que el gen de fusión BCR-ABL presenta una actividad bioquímica muy
elevada que con el tiempo provoca leucemia en los pacientes que portan esta alteración.
En los últimos años el estudio de la función de los genes y su relevancia en enfermedades
se ha enriquecido enormemente con el descubrimiento de los microRNAs, unos minigenes que si bien no producen proteínas con las que se estructuran los organismos,
generan unas pequeñas moléculas de ARN capaces de regular la mayor parte de los genes
de nuestras células. Dependiendo de su función, nos encontramos con microRNAs
oncogénicos -que pueden favorecer el desarrollo de los tumores- o microRNAs con una
actividad supresora de tumores.
Importantes implicaciones terapéuticas
El estudio dirigido por Marcos Malumbres, del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO), demuestra que el microRNA miR-203 tiene una función destacada
en las leucemias en aquellas que está presente el cromosoma Philadelphia. En éstas,
miR-203 se inactiva mediante mecanismos epigenéticos, lo que es necesario para el
crecimiento de los tumores al permitir que se genere suficiente proteína BCR-ABL
oncogénica, indispensable para la progresión de estas leucemias. De esta manera los
tumores consiguen crecer adecuadamente eliminando de las células el miR-203.
La relevancia de este mecanismo aumenta si se consideran las implicaciones terapéuticas.
Dado que los tumores necesitan eliminar este microRNA, los investigadores María José
Bueno, Ignacio Pérez de Castro y Marta Gómez de Cedrón examinaron las consecuencias
de recuperar miR-203 en las células tumorales. Cuando se recupera este microRNA en
los tumores, BCR-ABL desaparece debido a que miR-203 impide la producción de esta
proteína oncogénica. Como consecuencia, las células tumorales dejan de proliferar.
Como indica Marcos Malumbres “nuestros resultados sugieren que miR-203 funciona
como un supresor de tumores y que la recuperación de este microRNA en los tumores
puede tener efectos terapéuticos un determinadas leucemias agudas y crónicas”.
Actualmente estas leucemias se tratan principalmente con unos agentes
quimioterapéuticos que inhiben la actividad bioquímica de BCR-ABL. Sin embargo,
frecuentemente el tumor genera mutaciones en la molécula BCR-ABL que la hace
resistente a esos tratamientos. Como concluye Marcos Malumbres “las nuevas estrategias
terapéuticas que se pueden derivar de estos resultados pueden ser particularmente
beneficiosas para los pacientes que son resistentes a los tratamientos actuales con los
inhibidores, ya que incluso las formas resistentes de BCR-ABL pueden ser eliminadas
por el microRNA”.
Este estudio plantea dos nuevas opciones terapéuticas. La primera se basa en la
utilización de dos fármacos epigenéticos ya disponibles: 5-alfa-citidina e inhibdores de
las histonas de cetilasas. La segunda opción será en el futuro la terapia génica, mediante
la inyección directa en sangre de miR-203, lo que permitirá eliminar el gen de fusión
BCR-ABL en todas las células tumorales.
Este trabajo ha sido posible gracias a la participación de varios miembros de los
laboratorios del Marcos Malumbres (CNIO) y José Fernández-Piqueras (Centro de
Biologia Molecular Severo Ochoa-Universidad Autónoma de Madrid), siendo
principalmente el resultado de la investigación de la tesis doctoral de María José Bueno.
Los resultados de esta investigación se publican hoy en Cancer Cell, la revista con mayor
impacto en investigación en Oncología, y se destacan de hecho en la portada del número
que se publica hoy por la prestigiosa editorial Cell Press.
Contacto:
Marcos Malumbres (malumbres@cnio.es)
María Jesús Alcami (mjalcami@cnio.es)
El cromosoma Philadelphia se produce por roturas y reorganización de los cromosomas 9
y 22. El nuevo cromosoma 22, llamado Philadelphia, es fácilmente reconocible por su
pequeño tamaño y contiene el gen de fusión BCR-ABL. Las células tumorales producen
la proteína oncogénica BCR-ABL y silencian el microRNA miR-203 (localizado en el
cromosoma 14) produciéndose la leucemia. Recuperando el miR-203, la proteína BCRABL no se puede generar adecuadamente y las células tumorales dejan de crecer.