Mecanismos de reparación del ADN y telómeros disfuncionales: mejora en la supervivencia y estado de forma Tal y como ha publicado recientemente la reconocida revista Genes & Development (Genes Dev. 2007. 21: 2234-2247), Irene Siegl-Cachedenier del grupo de Telómeros y Telomerasa dirigido por María A. Blasco en el CNIO y colaboradores de la Universidad Complutense de Madrid han identificado una función novedosa y esencial de la maquinaria de reparación de errores en el apareamiento de las bases del ADN (MMR, del inglés mismatch repair machinery) en la mediación de la respuesta celular a la presencia de telómeros cortos (telómeros disfuncionales). Estos descubrimientos del laboratorio de María A. Blasco versan sobre la interacción, estudiada en ratones, entre el sistema MMR y los telómeros de los mamíferos. MMR es un sistema polivalente para la reparación del ADN, capaz de detectar y reparar los errores de inserción y apareamiento, y también las deleciones, de las bases nucleicas que puedan acontecer durante la recombinación y la replicación del ADN, así como la reparación de ciertos tipos de daños en el ADN. Los defectos en el sistema MMR tienen también una importancia crítica en el desarrollo de ciertos cánceres humanos que se caracterizan por una inestabilidad genética denominada de tipo “microsatélite”, los cánceres de colon y endometrio en particular. Por otra parte, la implicación de los telómeros tanto en el cáncer como en el envejecimiento es directa. Este estudio es pionero, sus resultados ponen de manifiesto que la eliminación genética de la actividad de la telomerasa en los ratones propensos a desarrollar cáncer a causa de deficiencias en el sistema MMR reduce significativamente la incidencia de cáncer en estos ratones. También sugieren, y esto es importante, que se podría ralentizar de forma efectiva el crecimiento de los tumores con deficiencias en el sistema de MMR mediante el empleo de inhibidores de la actividad telomerasa. Sin embargo, la historia detrás de estos estudios no finaliza en este punto. Así, el equipo de María A. Blasco ha realizado un descubrimiento por completo inesperado: las deficiencias en el sistema MMR alargan la vida de los ratones con telómeros cortos quienes, en condiciones normales, envejecen prematuramente. Todos los resultados anteriores, considerados en conjunto, sugieren que las deficiencias en MMR reestablecen la supervivencia y la capacidad proliferativa de los órganos en aquellos ratones con una actividad de la telomerasa disminuida, y que lo hacen mediante una atenuación de la respuesta anti-proliferativa que va asociada a la presencia de telómeros cortos. Estas observaciones del laboratorio de Blasco, que se describen ahora por vez primera, avalan seriamente la implicación del ciclo celular, en particular la de la proteína P21, en la aparición de patologías asociadas a la edad en los ratones con deficiencias en la telomerasa. Los estudios anteriores han sido posibles gracias a la financiación aportada por la Unión Europea, los Ministerios de Sanidad y Consumo y de Educación y Ciencia, la Comunidad Autónoma de Madrid y la Fundación Josef Steiner (Suiza).