Receptores de los linfocitos

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Receptores de
los Linfocitos T
(TCR)
FIDIC
Generalidades
de la Respuesta
Inmune
INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA
Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999
FASES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999
CLASES DE LINFOCITOS
Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999
FASES DEL PROCESO DE ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS
Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999
Interacción Célula T vs APC
T
APC
Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC)
α2
25 - 80
α3
203 - 259
α1
β microglobulina
25 - 80
s CD8
1
2
3
3’
1’
2’
HLA – A2 y CD8
α
1
α
CD8α
α
3
1
2
β - microglobulina
2
CD8α
2
HLA – A2 y CD8
α
1
CD8α
α
3
α
1
2
β - microglobulina
2
MoléculaMolécula
del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II)
β 15 - 79
β 117 - 173
α 107 - 163
F
C C’
C”
G
A
B E
D
G
F
C’ C
E
CD4 dominios 1 y 2
B
MHC II - Peptide - CD4 N Terminus Complex
α Chain
β Chain
CD4
Wang, JH., et al. 2001, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98:10799
Células T y Reconocimiento del Antígeno
Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999
Heterodimero CD3 γε
Kjer-Nielsen L., et al. 2004. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 101:7675
Human CD2
Wyss, DF., et al. 1995, Science. 269:1273
Patrones de
enrollamiento de
la superfamilia de
las Igs
Ig Folds
V – type
d
e
b
a
c
g
f
c’
c”
Ig Folds
d e ba
c
f
g
C - type
Ig Folds
g
c′
b
a c
f
e
S - type
Ig Folds
d
e
c
b
a
d
e b
a
g
g
f
c′
H - type
f
c
c’
Estructura del
TCR αβ
TCR 213,
Estructura
(i)
247
23, 92
22, 90
22, 90
23, 92
23, 92
147, 212
147, 212
22, 90
147, 212
213, 247
213, 247
TCR Estructura (ii)
A 70
B 236
A 203
B 185
TCR Estructura (iii)
g
Cβ
a
Cα
f
b
e
c
d
f
Vβ
c
c’
a
Vα
b
4
4
1
2
3
3
1
2
Complejo TCR-Péptido-MHC
TCR
Péptido
MHC
Complejo TCR-Péptido-MHC
TCR cadena α
TCR cadena β
PEPTIDO
MHC CLASE I
β2 - microglobulina
Regiones Determinantes de Complementariedad (CDRs)
TCRα
TCRβ
HV4β
CDRβ1
HV4α
CDRα1
CDRα2 CDRα3
CDRβ3
CDRβ2
P4
P1
P4
P6
HV4β
HV4α
CDRβ1
CDRβ3
CDRβ2
CDRα1
CDRα3
CDRα2
1β
3β
2α
3α
1α
2β
Complejo HLA – A2 – TAX – A.6
Vβ
3
1
4
4
1
4
Vα
α1
2
2
2
3
α2
CLASE I: CAMBIOS PEPTIDO /DESOCUPADO
(2C / H-2Kb-dEV8)
Garcia KC et al. Science 1998.279:1166.
GENÉTICA DE
LA DIVERSIDAD
DEL TCR
Mecanismos de Diversificación
1. Recombinación Somática
2. Diversidad de la unión
! Diversidad en la Región N
El TCR está compuesto por dos cadenas,
α y β que sufren recombinación somática
Cadena α: Rearreglo V-J
Vα (~54 )
5’
Vα1
Vα2
Vδ(1~?)
Vαn
Vδ1
Vδ2
Jα(~60)
Dδ(2) Jδ(2)
Vδn
D
J
Cδ
J J J J J
J
Cα
3’
Janeway C.A. Immunobiology.
Immunobiology. Fifth edition, 2001
Cadena α: Rearreglo V-J
Vα (~54 )
5’
Va1
Va2
Vα2
Dδ(2) Jδ(2)
Vδ(1~?)
Van
Vδ1
Vδ2
Vdn
D
J
Jα(~60)
Cδ
Vα Jα Cα
J J J J J
J
Ca
Cα
3’
El TCR está compuesto por dos cadenas, α y β que sufren
recombinación somática
Cadena β: Rearreglo V-D-J
Vβ (~65)
5’
Vβ1
Vβ2
Vβn
Dβ1
Jβ1(6)
D
J J J J J J J
Cβ1
Dβ2
Jβ2(7)
D
J J J J J J J
Cβ2
Vβ14
3’
Janeway C.A. Immunobiology.
Immunobiology. Fifth edition, 2001
Cadena β: Rearreglo V-D-J
Vβ (~65)
5’
Vβ1
Vβ2
Vbn
Vβn
Dβ1
Jβ1(6)
D
J J J J J J J
Cβ1
Dβ2
Jβ2(7)
D
J J J J JJ J J
Vβ Dβ Jβ Cβ
Cb2
Cβ2
Vβ14
3’
Los rearreglos VDJ funcionales siguen las
variaciones del codón
- son múltiplos de 3 -
Los productos difieren en tamaño en 3 pares de bases
La Diversidad del TCR se centra
principalmente en CDR3
V
J
C
n
CDR1 CDR2
CDR3
Tamaño CDR3 α: 6 a 10 aminoácidos
V
D
n
CDR1 CDR2 HV4
J
C
n
CDR3
Tamaño CDR3 β: 7 a 11 aminoácidos
Define un clon específico de
linfocitos T
LaRoque et al. Human Immunol 1996; 48:3-11
Diversidad del TCR
Elemento
Cadena α
Cadena β
Segmentos V
~54
49
Segmentos D
0
2
Segmentos J
61
13
Uniones con N nucleótidos
Σ 4n
1
5461
2
54612
Pérdida de nucleótidos
72
74
Corrección por redundancia
del codón(20aa/60 codones)
0.33
0.33
Combinación de
cadenas individuales
~108
~1012
Diversidad Total
~1020
(100.000.000.000.000.000.000)
Lieber M.R. Site-Specific Recombination in the Immune System. FASEB J 1991; 5: 2934-2944.
LINFOCITOS T γδ
CARACTERÍSTICAS GENERALES
•Vinculados
adquirida.
con
respuesta
inmune
innata
y
•No necesitan presentación en contexto CMH.
•Reconocen moléculas no peptídicas como:
moléculas hidrocarbonadas con residuos fosfato
(IPP), HSP, MIC A y MIC B.
Comparación entre poblaciones de
Linfocitos T
Receptor
TCR
αβ
TCR
γδ
Heterodímero de
Heterodímero de
cadena α y β
cadena γ y δ
Antígeno
que
reconoce
Péptido corto
presentado por MHC
clase I y II
HSP, Fosfatos,
aminas, MHC no
clásicas
Moléculas
accesorias
CD4 y CD8
Ninguna
Estructura
Locus de las cadenas γ y δ del TCR Humano
Locus TCR γ (Cromosoma 7)
Vγ(1~14)
5’
Vγ1
Vγ2
Jγ(5)
Vγn
J J
J J
Cγ(2)
J
Cγ1
Cγ2
3’
Locus TCR δ (Cromosoma 14)
Vα (~54 )
5’
Vα1
Vα2
Dδ(3) Jδ(4)
Vδ(1~3)
Vαn
Vδ1
Vδ2
Vδ3
D1 D2 D3 J J J J Cδ
Jα(~60)
J J J J J
J
Cα
3’
Rearreglo de la cadena γ del TCR
Vγ(1~14)
5’
Vγ9
Vγ1
5’
Jγ(5)
Vγn
J J
Vγ9
J J
Jγ
Cγ(2)
J
Cγ1
3’
Cγ2
Cγ
3’
Rearreglo de la cadena δ del TCR
Vα (~54 )
5’
Vα1
Vα2
Dδ(3) Jδ(4)
Vδ(1~3)
Vαn
5’
Vδ3
DDDD
J J J J Cδ
Vδ2 Dδ
Jδ
Cδ
Vδ1
Vδ2
Jα(~60)
J J J J J
3’
J
Cα
3’
Subgrupos de los LT γ δ en el cuerpo humano
• Subgrupo 1 comprende Vγ2, Vγ3, Vγ4, Vγ5
y Vγ8)
• Subgrupo 2 comprende Vγ9
• Subgrupo 3 comprende Vγ10
• Subgrupo 3 comprende Vγ11
TCR γδ
Allison TJ et al.Nature
al.Nature 2001. 411:820.
Diferentes Receptores Antigénicos
Wilson, I. Stanfield, R. Nature Immunology 2001Vol 2 No 7: 579
Estudios de los
Linfocitos T de
los monos Aotus
ANÁLISIS EVOLUTIVO
96
99
A
99
65
96
100
66
98
97
85
100
99
100
100
Gogo-TRGV10
Papa-TRGV10
Hosa-TRGV10
Popy-TRGV10
Hyla-TRGV10
Orcu-TRGV1.6
Bota-TRGV3S2
Mumu-TRGV3
Mumu-TRGV1
Mumu-TRGV2
Bota-TRGV4S1
Mumu-TRGV4
Hosa-TRGV11
Hosa-TRGV9
Patr-TRGV9
Aona-GVe
S2
79
92
82
100
99
100
78
73
0.1
B
71
93
70
99
99
S1
Orcu-S1
99
Bovidae-S1
99
Hosa-S1
99
Primate-S1
65
Aona-GVa
Aona-GVb
Aona-GVd
Aona-GVc
Hosa-TRGV8
Hosa-TRGV2
Hosa-TRGV4
Hosa-TRGV3
Hosa-TRGV5
Bota-TRGV5S1
Bota-TRGV5S6
Ovar-TRGV5S2
Ovar-TRGV1S1
Bota-TRGV1S3
Ovar-TRGV2S4
Bota-TRGV2S1
Orcu-TRGV1.4
Orcu-TRGV1.3
Orcu-TRGV1.2
Orcu-TRGV1.5
Mumu-TRGV7
Mumu-TRGV6
Aona-S1
66
Hosa-TRGV10
Aona-GVg
Aona-GVf
Papa-TRGV10
Gogo-TRGV10
Popy-TRGV10
Hyla-TRGV10
Aona-GVh
Bota-TRGV3S2
Orcu-TRGV1.6
S3
S4
HOMOLOGÍAS
subgrupos
Porcentaje homología Aotus y
humano (%)
Nucleótidos
Aminoácidos
2
>90
>90
3
> 90
>90
1
76-83
72-84
Enviado a Immunogenetics
Familias del TCRVB identificadas en Aotus
Aotus TRBV
Human TRBV
AoBV2
AoBV3
AoBV4-1*
AoBV5-1*
AoBV6-1*
AoBV7-1*
AoBV9*
AoBV10
AoBV11*
AoBV12
AoBV14
AoBV15
AoBV18
AoBV19
AoBV20
AoBV24
AoBV25
AoBV27
AoBV28
AoBV29*
AoBV30
AoJB2-7
TRBV2-1*01
TRBV3-1*01
TRBV4-1*01
TRBV5-1*01
TRBV6-5*01
TRBV7-6*01
TRBV9-1*01
TRBV10-2*01
TRBV11-2*01
TRBV12-5*01
TRBV14*01
TRBV15-1*01
TRBV18*01
TRBV19*01
TRBV20-1*02
TRBV24*01
TRBV25-1*01
TRBV27*01
TRBV28*01
TRBV29-1*01
TRBV30*04
TRBJ 2-7*01
Nucleotide
Length
Homology
255
82
255
86
255
83
252
80
258
84
255
81
255
84
255
80
237
78
252
83
258
82
252
82
270
88
252
86
258
81
255
78
252
83
255
87
255
83
258
82
252
84
47
94
Amino acid
Length
Homology
85
84
85
87
85
86
83
78
86
82
85
80
85
81
85
76
79
78
83
85
85
80
83
83
90
92
84
87
86
79
85
79
83
81
85
89
85
83
86
81
84
83
15
87
Estudio del
repertorio de los
Linfocitos T αβ por
espectratipificación
Humano Vβ7
Num.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Size
183.87
186.73
189.59
192.54
195.26
198.2
200.92
203.7
206.83
Humano Vβ15
Num.
1
2
3
4
5
6
Size
353.18
356.04
359.03
361.81
364.86
367.68
Aotus Vβ6
Num.
1
2
3
4
5
6
7
8
Size
349.12
351.76
354.47
357.32
360.31
363.09
365.77
368.59
Aotus Vβ5
Num.
1
2
3
4
5
6
7
8
Size
350.35
353.19
355.93
358.92
361.7
364.38
367.45
370.05
Resumen
Un linfocito T reconoce antígenos foráneos a través de
su TCR en un contexto de presentación MHC clase I
para LTC y clase II para LT ayudadores.
La Información es transmitida al núcleo mediante
interacciones moleculares para proporcionar una
eficiente respuesta
(señalización)
" La
organización
génica
de
las
inmunoglobulinas y el TCR es muy
semejante
" La diversidad del TCR es generada por
recombinación somática
Vα n Jα Cα
Vβ n Dβ n Jβ Cβ
Los LT γδ son una población minoritaria de Linfocitos T que
comparte mecanismos efectores con los LT αβ.
Desempeñan una función complementaria y reguladora de otras
células del sistema inmune. Además vigilan la integridad celular ya
que reconocen moléculas inducidas por estrés celular.
Existe un alto grado de homología entre los genes codificantes
para las moléculas del TCR de humano y los reportados hasta la
fecha en Aotus
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