TCR y desarrollo de Linfocitos T

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TCR y desarrollo de
Linfocitos T
Alfredo Prieto Martín
Profesor Contratado Doctor de Inmunología
Unidad mixta
Universidad de Alcalá
CSIC/UAH
alfredo.prieto@uah.es
Esquema del tema
1. Definición e importancia de los linfocitos T
2. Estructura y propiedades del TCR
3. Desarrollo de linfocitos T en OLP
4. Diferenciación de los linfocitos T tras el
encuentro antigénico
1
Linfocitos T
Tienen reordenados los genes del TCR
Reconocimiento:
Son
importantes
porque
reconocen
antígenos provenientes del espacio intracelular.
Acciones:
1.
Coordinan respuestas de células B y accesorias.
2.
Eliminan células infectadas y tumorales.
3.
Cooperan con fagocitos para que eliminen bacterias
intracelulares
¿Qué reconoce el TCR?
Antígenos presentados en la superficie de
células propias: fragmentos de péptidos
transportados
transportadoras
por
especializadas
proteínas
en
la
presentación antigénica
Provienen del interior celular o
han sido
internalizados desde el fluido extracelular
2
Estructura y propiedades del TCR
Similitudes y diferencias con Fab
El TCR es homólogo al fragmento Fab de
inmunoglobulina
Similitudes
1. Formado por dos cadenas
2. Cada una tiene un dominio variable
aminoterminal y uno constante
3. Las cadenas están unidas entre si por un
puente disulfuro intercatenario
4. Extremo carboxiterminal intracitoplásmico
Diferencias
–
Difieren en dominio hidrofóbico y otro domino
intracitoplasmático
Similitudes y Diferencias con el
anticuerpo
Similitudes
– Se asocia a complejos proteicos transductores de señal
– Transduce a través de ITAM (immunoreceptor tyrosine based
activation motifs)
– Se asocian a correceptores
Diferencias
– Solo tiene un sitio de unión
– Nunca se secreta
– Las funciones efectoras dependen de la especialización de la
célula portadora, no de región constante
– Su ligando es MHC + antígeno procesado
– Solo
reconoce
antígeno
unido
a
una
molécula
de
histocompatibilidad especifica
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Estructura del TCR
Varía de clon a clon.
Reconoce el complejo formado por
el antígeno
y la molécula de histocompatibilidad
TCR
αβ
Vβ
Vα
ε δ
Cα S
S
S
S
Cβ
γ
Dominios variables
Dominios constantes
ε
α hélice anfipática
-
TCR
γδ
Vδ
Vγ
ε δ
Cγ
S
S
S
S
Cδ
γ
ε
-S-S-S-S-
γδ
Son moléculas diferentes la pareja
y el CD3 γ o el CD3 δ
ζζ
La pareja αβ TCR : presente en el
95% de los linfocitos de sangre periférica.
γδTCR
ζζ
La pareja
TCR : presente en el
5% de los linfocitos de sangre periférica
El TCR como complejo molecular
TCR/CD3
Las parejas CD3 εγ , CD3 εδ y ζζ
Vα Vβ
ε
δ Cα
S
S
S
S
-S-S-
ζζ
Cβ
γ
ε
El TCR necesita estar asociado
con las proteínas CD3 para su
ensamblaje, transporte y
expresión en superficie
Actúan como tres módulos de
transducción de señal paralela del
TCR
Secuencia ITAM ( Immunoreceptor
Tyrosine Based Activation Motifs )
con dominios SH2, responsables del
acoplamiento intracelular de PTK
4
Reordenamiento de los genes del
TCR
La organización de los segmentos génicos es
homóloga a los de los genes de las
inmunoglobulinas
La diversidad se concentra en la tercera región
hipervariable
Diferencia: Los TCR no sufren hipermutación
somática
αVJC
βVDJC
Generación del TCR
Cadena α es
homóloga de la
L
TCR es
homólogo del
BCR
Cadena β es
homóloga de la
H
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Desarrollo de células T
Dos linajes αβ y γδ
Linaje αβ migran al timo (tercera bolsa faríngea)
El Microentorno tímico es necesario para el desarrollo T. Estroma
tímico es necesario para desarrollo T. Ej ratones nude.
Timo produce muchas células hasta pubertad luego su producción
desciende. La población de células periféricas se mantiene por divisiones
homeostáticas de las células T maduras.
Población naive CD45RA+CD31+
Diferencia con las células B las células T maduras duran más se renuevan
menos que las B.
Reordenamientos y controles de calidad
Primero reordenan el locus génico V con segmentos D y J del
locus de la cadena β
Solo si se expresa preTα formado por β y por pseudo α se
inicia el reordenamiento de la cadena α
El 98% de los timocitos que se desarrollan en el timo mueren
allí
Las pocas células T que salen duran mucho como células T
maduras
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Cambios en las moléculas de superficie
marcan los estadios de desarrollo
CD3- DN
CD3+DNγδ
CD3+DP preTαβ grandes
CD3 DP preTαβ pequeños
CD3 SP CD4
– Parte reactivos
– Parte reguladores
CD3 SP CD8
Al madurar van migrando
desde corteza subcapsular
hasta medula
Elementos generadores de
diversidad
7
Segundas oportunidades en β
Segundas oportunidades en α
(como en κ)
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Linfocitos T maduros novatos
Expresan L-selectina que les permite la extravasación en venulas endoteliales altas
de los órganos linfoides secundarios
Linfocitos T reconocen antígenos que les presentan las células dendríticas y se
activan
Inmigrantes tímicos recientes expresan CD31 y contienen mayores frecuencias de
círculos de escisión, proliferan y dan lugar a células naive CD31- cuya frecuencia
aumenta con la edad
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