FÁRMACOS UTILIZADOS EN LOS TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN La trombosis arterial causa Infarto de Miocardio, Enfermedad Cerebrovacular y Enfermedad Vascular Periférica El tromboembolismo venoso puede ocasionar Embolismo Pulmonar fatal o Sindrome Post-flebítico COAGULACION • DOS VIAS PARA ACTIVAR EL FACTOR X: – INTRINSECA (min); aPTT – (aPTT): Tiempo Parcial de Tromboplastina activada. Coágulo sanguíneo en 26-33 segundos después de agregar fosfolípidos y caolín. – EXTRINSECA (sec.); PT; INR – (PT): Tiempo de Protrombina. El plasma recalcificado coagulará en 12 a 14 segundos después de agragar "tromboplastina” (conejo vs Humana) – (INR): INTERNATIONAL NORMALIZING RATIO – Indice de Sensibilidad International para cada lote de tromboplastina COAGULACION • FACTORES: II,VII, IX, X: – REQUIEREN CALCIO ACTIVACION PARA SU - REQUIEREN γ-CARBOXILACION DE RESIDUOS DE GLUTAMATO - DEPENDIENTE DE VITAMINA K COAGULACION • activacion de trombina (IIa) • trombina (IIa) cataliza la conversion de fibrinogeno a fibrina • agregacion de monomeros de fibrina • trombina activa el factor XIII forma una matriz insoluble de fibrina para estabilizar el coagulo Anticoagulantes P ar enter ales H ep ar ina H ep ar inas d e B P M M ay or activ id ad d e AT I I I O r ales W ar f ar ina M enor activ id ad d e f actor es K - d ep end ientes P r ev iene la consolid ació n d e un coá gulo estab le ANTICOAGULANTES HEPARINA CONVENCIONAL Mezcla de mucopolisacáridos sulfatados que se une a la superficie de las células endoteliales, extraída de mucosa intestinal de cerdo y pulmón bovino y está disponible como sal sódica o sal cálcica PM: 5000 a 30.000 D (HAPM) Mecanismo De Acción •Se une a la Antitrombina III •Genera un cambio conformacional •acelera la capacidad de la Antitrombina III para inactivar TROMBINA (IIa), Xa y IXa •El efecto se controla con el Tiempo Parcial de Tromboplastina activada (PTT) (normal: 25-43 seg, anticoagulación: 2-2,5 veces) 4 5 3 ( " /0. 1 / 2 ! - * & ,' ) () &' "% *+ $# " ! 3 5 ' % % % 2 % % % % ( / 5 ' $ + " * # $+ ' $- " $ # 5 5 % 1 ! 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La protamina corrige la prolongación del aPTT PERO no el efecto anti-Xa (el cual no prolonga la prueba). LMWH y los inhibidores de trombina NO son reversibles. WARFARINA FARMACODINAMIA •Efecto anticoagulante y antitrombótico •Evita la carboxilación del ácido glutámico de factores de coagulación dependientes de vitamina K: II, VII, IX, X, Prot C y Prot S e inhibe la reductasa de Vitamina K •El efecto se revierte con Vitamina K y/o factores de coagulación •Los efectos clínicos aparecen una vez consumidos los factores activos (8-12 h para la coagulación, 2-7 días para antitrombosis) de acuerdo a las vidas medias •VII: 6 hr IX:24 hr X: 40 hr II: 60 hr • El efecto se controla con la INR (PT observado/PT referencia)ISI (1.3- 2.8) PT Normal: 10-13 seg. Para la mayoría de indicaciones la INR debe estar entre 2.0 -3.0 WARFARINA FARMACOCINÉTICA •Derivado cumarínico (1939) •Administración por vía oral •Alta biodisponibilidad (>90%) •Unión a albúmina en un 97% •Vida media prolongada: 40 horas (después de suspenderla los parámetros de coagulación regresan al nivel normal en 4 días) •Se distribuye a hígado, pulmón, bazo y riñones •Atraviesa la placenta •Metabolismo hepático por el citocromo P450 (2C9, 3A4) WARFARINA INTERACCIONES FARMACODINAMICAS TGI Flora bacteriana Circulación Hepatocito Sensibilid a vit K F. de coagulac. Síntesis de proteínas Precoagulantes II,VII,IX,X Consumo de vit k Hemostasis Catabolismo WARFARINA INTERACCIONES FARMACOCINETICAS Circulación TGI Biodisponibilidad Fármaco libre Hepatocito Biotransformación P450 Unión a proteínas Excreción biliar Excreción urinaria WARFARINA INDICACIONES •Eventos Tromboembólicos recurrentes •Fibrilación auricular •Prótesis valvulares CONTRAINDICACIONES • Las de la Heparina •Insuficiencia hepática •Deficiencia de Vitamina K •Embarazo (teratogénesis) EFECTOS ADVERSOS •Necrosis cutánea por actividad reducida de Proteína C •Síndrome de dedos morados •Urticaria FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS AGENTES •Alteplasa: rT-PA: activador de plasminógeno tisular obtenido por técnica de DNA recombinante •ESTREPTOQUINASA: obtenida de estreptococo b-hemolítico •UROQUINASA: derivada de células renales humanas MECANISMO DE ACCIÓN •El Sistema fibrinolítico es un sistema que produce disolución de los coágulos intravasculares por plasmina, una enzima inespecífica, la cual digiere fibrina así como diversos factores de coagulación. •LOS AGENTES TROMBOLÍTICOS activan el sistema fibrinolítico normal estimulando la conversión de plasminógeno a plasmina y ocasionando disolución del coágulo FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS DIFERENCIAS ENTRE ESTREPTOQUINASA y rT-PA Estretoquinasa rT-PA se une selectivamente a Activador inespecífico del plasminógeno unido a plasminógeno (unido y fibrina (“selectivo del circulante); mayor riesgo de efecto lítico sistémico coágulo”); menor riesgo de efecto lítico sistémico Formación de anticuerpos contra la substancia Vida media: 12-18 min Vida media: 2- 6 min Requiere la administración posterior de heparina Mayor frecuencia de reacciones alérgicas FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS INDICACIONES •Trombolisis en Infarto Agudo del Miocardio •Embolia Pulmonar múltiple •Trombosis Venosa Profunda Central EFECTOS ADVERSOS •Sangrado •Reacciones alérgicas y resistencia al tratamiento (pacientes con anticuerpos antiestreptocóccicos) •Arritmias por reperfusión •Trombocitopenia FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS •Disección aórtica •Pericarditis Aguda •Sangrado interno activo •Hipertensión severa no controlada (220/110) •Trauma craneano o neoplasia •Historia de enfermedad cerebrovascular hemorrágica •Retinopatía hemorrágica •Resucitación cardiopulmonar prolongada FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS CONTRAINDICACIONES RELATIVAS •Trauma o cirugía reciente (<2 semanas) •Historia de cirugía GI o GU en los últimos seis meses •Ulcera péptica activa •Disfunción hepática significativa •Exposición previa a Estreptoquinasa •Diátesis hemorrágica conocida ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS •Son agentes utilizados para prevenir los trombos arteriales •Inhibidores de ciclooxigenasa plaquetaria: AAS (Aspirina) •Antagonistas del receptor de Fibrinógeno IIb/IIIa: Abciximab, eptifibatide, Tirofiban •Antagonistas del receptor de ADP: Ticlopidina, Clopidogrel •Inhibidores de fosfodiesterasa: Dipiridamol ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS MECANISMO DE ACCIÓN •Ácido acetilsalicílico Ácido Araquidónico Ciclooxigenasa Plaquetaria Tromboxano A2 Inhibición irreversible por A. acetilsalicílico Agregación plaquetaria •Antagonistas del receptor plaquetario de Fibrinógeno GP IIb/IIIa El receptor plaquetario GP IIb/IIIa es una integrina que sirve como vía final común de la agregación plaquetaria, su principal ligando es el fibrinógeno Los antagonistas son inhibidores no selectivos (abciximab) o competitivos (tirofiban, eptifibatide) del receptor de fibrinógeno evitando el entrecruzamiento de las plaquetas ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS MECANISMO DE ACCIÓN •Antagonistas del receptor plaquetario de ADP: Ticlopidina, Clopidogrel Bloquean la unión del ADP con su receptor y así evitan la expresión adecuada del receptor GP IIb/IIIa •Inhibidores de fosfodiesterasa: Incremento de Prostaciclina Potenciación del AMPc Estímulo de Adenilciclasa Dipiridamol Inhibición de fosfodiesterasa Reducción del TXA2 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS RASGOS DISTINTIVOS •Aspirina y Ticlopidina son más eficaces como agentes antiplaquetarios que el dipiridamol para uso crónico •Abciximab está disponible por vía IV para prevenir isquemia y cierre de vasos coronarios como adyuvante en angioplastia trans luminal percutánea •Todos tienen riesgo de aumento del sangrado EFECTOS ADVERSOS •ASA: Tx GI, hemorragia alergia •Ticlopidina: Neutropenia, diarrea, ictericia colestásica •Clopidogrel: similares a ticlopidina pero de menor incidencia •Abciximab: inmunogenicidad, trombocitopenia •Tirofiban: trombocitopenia •Dipiridamol: robo coronario, vasodilatación, diarrea ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS INDICACIONES •Prevención de Enfermedad Cerebrovascular •Prevención de Infarto Agudo del miocardio •Mantenimiento de permeabilidad en injertos de safena •Mantenimiento de permeabilidad en dispositivos coronarios •Profilaxis de embolismo con el uso de prótesis valvulares (dipiridamol) COAGULANTES VITAMINA K •Vitamina K1 o Fitomenadiona •MECANISMO DE ACCIÓN: •Indispensable para la síntesis hepática de factores de coagulación II, VII, IX, X, Proteína C, Proteína S, facilitando la carboxilación de los residuos de ácido glutámico •ADMINISTRACIÓN: IM, ocasionalmente IV, incrementa los factores en 1-2 hr •USOS:Hemorragia inducida por warfarina Profilaxis de Enfermedad hemorrágica del RN Estados hipoprotrombinémicos •EFECTOS ADVERSOS: broncoespasmo, colapso CV (uso IV), hiperbilirrubinemia y anemia hemolítica en el neonato prematuro COAGULANTES SULFATO DE PROTAMINA •MECANISMO DE ACCIÓN: Se une a la heparina formando un complejo que carece de actividad anticoagulante. La neutralización ocurre en menos de cinco minutos y se produce también con las heparinas de bajo peso molecular •ADMINISTRACIÓN: Intravenosa (1 mg para 100 UI de heparina) •USOS:Hemorragia inducida por sobredosis de heparina •EFECTOS ADVERSOS: hipotensión, bradicardia, hipersensibilidad COAGULANTES ÁCIDO AMIINOCAPRÓICO •MECANISMO DE ACCIÓN: inhibe la activación del plasminógeno, bloqueando los activadores e inhibe la plasmina •ADMINISTRACIÓN: Intravenosa, oral •USOS: Hiperfibrinolisis Hemorragia por fibrinolíticos Extracciones dentales en hemofílicos •EFECTOS ADVERSOS: hipotensión, bradicardia, arritmias Trombosis intracraneana Alteraciones visuales