GENÉTICA Y ECV. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR (OMIN 143890)
Carolina Peña Tejeiro
MIR 4ºaño
Análisis Clínicos
H.U. de la Princesa
Introducción
„ Aumento del cLDL
„ Xantomas tendinosos
„ Elevado riesgo cardiovascular
„ Mutaciones en el gen del receptor LDL
„ Brazo corto del cromosoma 19(19p13.1-13.3)
„ Más de 850 mutaciones
„ Penetrancia cerca del 100%
„ Afecta por igual a hombres y mujeres
Introducción
„ Mundo: 10.000.000 afectados
- < 10% están diagnosticados
- < 25% en tratamiento hipolipemiante
„ Problema de salud pública
- Aumentada incidencia de ECV prematura
- Reducción esperanza de vida en las familias
„ Enfermedad coronaria prematura como
principal causa de muerte
„ 200.000 muertes al año
Introducción
„ El cLDL es eliminado de la sangre mediante
receptores específicos (rLDL).
„ rLDL proteína de 839 aa que capta e
internaliza las LDL
„ Si rLDL defectuoso, el col no entra en las
células, acumulándose en sangre y
depositándose en arterias y tejidos
Introducción
„ Arterias : aterosclerosis prematura
„ Córnea : arco corneal.
„ Párpados : xantelasmas
„ Tendones : xantomas.Tendón de aquiles.
Patognomónico
Genética
„ AD
„ En la HF el gen mutado es el que codifica la
proteína del rLDL.
„ Localizado en brazo corto del cromosoma 19
„ Cada persona tiene 2 genes que codifican
estos rLDL, uno heredado del padre y otro de
la madre
„ Un paciente con HFh tiene el 50% de los
rLDL normales y el otro 50% ausente o mal
funcionantes
Genética
„ Se conocen más de 850 mutaciones del gen
del rLDL en individuos con HF
„ En España más de 200 mutaciones,64
autóctonas
„ Existen 5 clases de mutaciones en el gen del
rLDL
Genética
„ Clase I o alelos nulos: no síntesis del R.
„ Clase II o alelos defectuosos para el trasporte. Más
frecuente
„ Clase III o defectos en la unión. No unión LDL-R
„ Clase IV o alelos defectuosos para la internalización.
„ Clase V o defectos de reciclaje. R no regresa a
superficie celular
1
2
3
4
5
Genética
„ Mutaciones presentan gran variabilidad
regional
„ En nuestro país,en la zona mediterránea
el 55% de los pacientes con HFh tenían una
“mutación nula”
1
HF heterocigota (HFh)
„ Desde el nacimiento
„ Sujeto hereda un alelo normal y otro
defectuoso
„ 1/500 personas padece HFh
„ LDLc entre 300-500 mg/dl
„ En España, 80.000-100.000 afectados
„ 85% hombres y el 55% de mujeres, eventos
coronarios antes de los 55 años
HF homocigota
„ Es una forma grave de enfermedad.
„ Un sujeto hereda el gen defectuoso de
ambos padres afectos de HF.
„ 1/1.000.000 habitantes afectados
„ LDLc entre 600-1200 mg/dl
„ Aparición de IAM en tres primeras décadas
de vida.
Diagnóstico
„ Mayoría de pacientes con HF no están
diagnosticados:
- < 30% bien diagnosticados
- La mayoría sin tto adecuado
„ Si dgco y tto no correctos, muchos morirán
entre los 35-65 años
„ Con dgco y tto precoz, mejora de
supervivencia y calidad de vida, ya que se
reduce la incidencia de episodios coronarios
Diagnóstico HF
„ Consejos OMS para dgco ,tto y seguimiento
a largo plazo:
- Identificación de casos índice
- Búsqueda selectiva entre los familiares
(50% pueden presentar la enfermedad)
Diagnóstico
SOSPECHA
„ Signos clínicos típicos
„ Datos bioquímicos: Ct >300 mg/dl heterocigoto o
>600 en homocigoto; LDLc 190 - 400mg/dl
„ Hª familiar del paciente: en familiares de primer
grado son importantes los antecedentes de:
- Hipercolesterolemia
- Enfermedad coronaria prematura y/o
- Xantomas tendinosos, arco corneal o
xantelasmas.
Diagnóstico HF
Criterios Med PED de la OMS
• Historia familiar
-Familiar de primer grado con cLDL > p95
-Familiar de primer grado con antecedentes de enfermedad cardiaca
-Familiar de primer grado con xantomas y/o arco corneal (<40 años)
-Niño < de 18 años con cLDL > p95
• Historia personal
-Evidencia de enfermedad coronaria prematura
-Evidencia de enfermedad cerebrovascular o periférica prematura
1
1
2
2
2
1
• Exámen físico
-Xantomas
-Arco corneal <45 años
• Analítica con niveles normales de triglicéridos
-cLDL > 330 mg/dl
-cLDL 250-329 mg/dl
-cLDL 190-249 mg/dl
-cLDL 155-189 mg/dl
8
5
3
1
• Análisis genético
-Mutación para el gen del receptor del cLDL
8
• SEGURO 8 PTOS
• PROBABLE 6-8
• POSIBLE
6
4
3-5
Diagnóstico
CONFIRMACIÓN: ESTUDIO GENÉTICO
„ Útil para identificar familiares afectos de
primer grado
„ Limitaciones: gran variabilidad genética
individual y gran cantidad de mutaciones
diferentes en el gen del rLDL.
„ No demostrar mutación, no descarta dgco de
HF. Ocurre en un 12,5% de sujetos que
cumplen criterios de la OMS
Morbi-mortalidad
„ Muy elevada por el altísimo riesgo de ECV
prematura, sobre todo,la coronaria,
coronaria que es la
manifestación clínica más grave de la HF.
„ Concentración plasmática de LDLc y tº de
exposición como determinantes más
importantes del desarrollo de arteriosclerosis
Morbi-mortalidad
„ Gravedad de HF y del IAM es variable
- Heterocigotos: alcanzan la 7ª u 8ª década sin
complicaciones
- Homocigotos: infarto en edades muy jóvenes
„ Depende de:
- Edad y sexo
- Tipo de mutación (“nula”)
- Interacción con otros factores genéticos (HDL)
- Importancia de los factores ambientales (col y
grasas)
Tratamiento
„ Fármacos reducen el cLDL hasta
50%.Reducciones mayores si se asocian
varios fármacos
„ Enormemente eficiente,por ello al
diagnosticar un caso índice, búsqueda
activa de la enfermedad en familiares
„ Con tto adecuado, pacientes podrían reducir
los niveles de LDLc e incrementar su
expectativa de vida 10-30 años
CUDILLERO
A pesar de la gravedad de la enfermedad, su tto eficaz
y sencillo, y la posibilidad de identificar a partir del
caso índice a los familiares de primer grado, no hay en
nuestro medio programas activos de búsqueda de HF
MUCHAS GRACIAS