Tratamiento hormonal sistémico en la menopausia. Indicaciones

TRATAMIENTO HORMONAL SISTÉMICO EN LA MENOPAUSIA.
INDICACIONES.
Jesús C. Presa Lorite, Antonio Carballo García, Jesús Joaquín Hijona Elosegui,
Julia Gómez Fernández
INTRODUCCIÓN
El climaterio (término de origen griego que significa escalón) es un
amplio periodo de la vida de la mujer que se extiende desde la época de
madurez y plena capacidad reproductiva hasta la senectud (se enmarca, pues,
entre dos épocas bien diferentes: la madurez sexual y reproductiva por un lado,
y la senectud por otro).
La menopausia es el periodo en que tiene lugar el cese permanente de
la menstruación tras la desaparición
de la actividad ovárica. Menopausia
deriva de los términos griegos men (mes) y pausis (cese). Para considerar una
menstruación como la última deben transcurrir al menos 12 meses sin la misma
Es un término pues, retrospectivo y no sinónimo de climaterio, aunque en
ocasiones,
incluso
en
la
literatura
médica
especializada
se
utilicen
indistintamente. Dicho evento divide la vida de la mujer en premenopausia
(incluyendo la totalidad de la vida reproductiva, desde la menarquía hasta el
último periodo menstrual) y postmenopausia (periodo que abarca desde la
última menstruación hasta el final de la vida de la paciente). El término
perimenopausia o transición menopáusica incluye el periodo inmediatamente
anterior a la menopausia (cuando se inician los cambios biológicos,
endocrinológicos y clínicos) hasta el año después de la última menstruación.1
Cuando las mujeres se encuentran en el quinto decenio de vida, la
anovulación se torna más habitual y, antes de la anovulación, aumenta la
duración del ciclo menstrual, lo que se inicia dos a ocho años antes de la
menopausia. Este periodo de ciclos más prolongados precede de forma
uniforme a la menopausia con independencia de la edad en que cesa la
menstruación, ya sea la menopausia precoz o tardía.
La transición perimenopáusica:
-
Edad media de inicio: 46
-
Edad de inicio en el 95% de las mujeres: 39 a 51
-
Duración media: 5 años
-
Duración en el 95% de las mujeres: 2 a 8 años2
CONCEPTO DE TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS)
El primer tratamiento conocido con terapia hormonal sustitutiva data de
1896, año en el que una mujer con ooforectomía y síntomas de climaterio fue
eficazmente tratada mediante la administración oral de extracto de tejido
ovárico bovino.
En 1923, Allen y Doisy descubrieron los estrógenos en el líquido folicular
ovárico. Al poco tiempo, se aislaron las diversas hormonas ováricas y, en 1935,
comenzaron ensayos clínicos en Alemania y Estados Unidos. Ese mismo año,
en Gran Bretaña se sintetizó el estilbestrol, y en las décadas de 1940 y 1950
se extendió de forma notable la hormonoterapia experimental y de tratamiento,
incluida la del climaterio. En 1943 se comercializaron por primera vez los
estrógenos equinos conjugados y desde entonces se han desarrollado y
comercializado multitud de fármacos a base de estrógenos tanto naturales
como sintéticos.
La THS es la prescripción que tiene por objeto restablecer el ambiente
hormonal que ha descendido con la finalidad de disminuir o prevenir las
consecuencias de la deficiencia estrogénica. Sabemos que existe una clara
relación entre la dosis de estrógenos y efectos secundarios, por lo que la
tendencia es analizar la eficacia, tolerabilidad y efectos adversos de bajas y
ultrabajas dosis de estrógenos3, además este último tipo de dosis (0,5 mg de
estradiol) ha demostrado tener similares beneficios que las dosis habituales4.
Por todo ello ante la indicación de uso de THS, es recomendable utilizar la
dosis mínima eficaz, que deberá individualizarse en función de la respuesta y
control de los síntomas de cada paciente. Figura 1
Figura 1: Terminología para la dosificación de diferentes estrógenos en
las formulaciones de reemplazo hormonal5.
En general, se acepta que la hormona que produce la remisión de los
síntomas es el estrógeno. Sin embargo, dado el riesgo potencial de hiperplasia
y adenocarcinoma endometrial si se administra prolongadamente terapia
estrogénica
en
mujeres
no
histerectomizadas
es
obligatorio
emplear
6
combinaciones de estrógenos-gestágenos .
Diferentes progestágenos pueden actuar de distintas maneras y ejercer
diferentes efectos biológicos, dependiendo de los receptores a los que se unan.
Existe evidencia de que la elección de un tipo de gestágeno u otro puede
resultar sumamente importante en la práctica clínica diaria, ya que el tipo de
gestágeno empleado va acondicionar el efecto final que cada combinación de
terapia hormonal ejerza en cada localización del organismo7.
El tipo de gestágeno empleado es diferente según la región, así en
EE.UU. el uso de acetato medroxiprogesterona es más común. En este sentido
hay que señalar que en el polémico estudio WHI (Womens´s Health Initiative)8,
que alarmó sobre el aumento del riesgo cardiovascular y de tumores mamarios
en mujeres usuaria de THS, se realizó administrando una combinación de
estrógenos conjugados equinos por vía oral asociado a acetato de
medroxiprogesterona. En cambio a nivel europeo es más común el empleo de
otro tipo de gestágenos, siendo más frecuente el uso progesterona natural,
que ha demostrado los siguientes beneficios:
-
No antagoniza el efecto cardioprotector de los estrógenos en la
reducción del tamaño de la placa de ateroma, ni afecta a la tensión ni
otros parámetros de la función vascular.9
-
La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia reconoció en
2011 que, en el tratamiento de las pacientes menopáusicas con
antecedentes familiares o personales de tromboembolismo venoso
en las que el cuadro sintomático sea intenso, deben preferirse
asociaciones con la progesterona natural o la dihidroprogesterona.
-
Grandes estudios observacionales europeos sugieren que la
diferencia en el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre la terapia
hormonal estrogénica y la combinada se observaría exclusivamente
en determinadas categorías de gestágenos pero no con la
progesterona natural.10
Los modernos gestágenos más parecidos a la progesterona natural y no
derivados de la 19 nor-testosterona pueden tener efectos beneficiosos
añadidos, sobre todo a nivel cardiovascular. El perfil farmacocinético de la
drospirenona se asemeja más al de la progesterona natural. Al igual que la
progesterona natural, la drospirenona posee actividad antimineralocorticoide y
antiandrogénica,
pero
no
presenta
efectos
androgénicos
ni
actividad
glucocorticoide.11
Existen diferentes pautas de administración de la THS, como se refleja
en la Figura 2. Los estrógenos pueden administrarse de modo continuo o
cícliclo (con intervalos libres de tratamiento). A su vez, los gestágenos, en caso
de ser necesarios, han de emplearse en combinación continua o secuencial.
Figura 1. Pautas de tratamiento estroprogestagénico
La pauta de THS debe indicarse en mujeres por debajo de los 60 años y
que no hayan transcurrido más de 10 de años desde la menopausia. La
relación riesgo-beneficio para THS es favorable cerca de la menopausia, pero
disminuye con la edad y con el tiempo desde la menopausia en mujeres no
tratadas previamente. Respecto a la duración de la THS, para las mujeres
postmenopáusicas con síntomas vasomotores moderados a severos, se
sugiere una terapia estrogénica a corto plazo, que se considera que es de dos
a tres años y, en general no más de cinco años. Se recomienda reevaluar
anualmente la indicación apropiada, la dosis y el tiempo de THS.
La tibolona es un esteroide sintético que se describe como un
profármaco con actividad progestogénica, androgénica y estrogénica. Alivia los
síntomas de la menopausia, tiene baja estimulación endometrial por lo que no
precisa añadir un gestágeno. La tibolona parece relacionarse con un pequeño
aumento en el riesgo de enfermedad vascular cerebral cuando se utiliza en
mujeres de más de 60 años de edad. Se ha asociado con un incremento de
riesgo de tromboembolismo venoso inferior a la terapia hormonal convencional.
No se recomienda en mujeres con historia de cáncer de mama, por el mayor
riesgo de presentar recidivas12.
INDICACIONES ACTUALES DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA
La disminución en los niveles de las hormonas femeninas hasta su
desaparición total, provoca que aparezcan una serie de signos y síntomas
relacionados, así como un aumento del riesgo de que se presenten algunos
trastornos y patologías. La aparición de cada uno de ellos, así como su
gravedad e importancia con respecto al empeoramiento de la calidad de vida,
depende de cada mujer. Estos síntomas y/o trastornos asociados a la
menopausia son:
-
Ciclos menstruales irregulares
-
Sofocos e insomnio
-
Cambios en la figura corporal y obesidad
-
Osteoporosis
-
Alteraciones del ánimo
-
Sequedad vaginal
-
Cambios en la vida sexual
-
Riesgo cardiovascular
Para determinar si se debe recomendar algún tratamiento para alguno/ s
de los síntomas de la menopausia en una mujer, se debe establecer en qué
etapa se encuentra la mujer y cuál es la sintomatología específica que está
padeciendo. Además, es fundamental tener en cuenta la percepción de la
calidad de vida de la propia mujer, así como sus preferencias.
En cuanto a los síntomas vasomotores, el nuevo consenso elaborado
por el panel de expertos de la North American Menopause Society (NAMS)
concluye que la THS sigue siendo la primera y más efectiva opción para aliviar
la sintomatología de moderada a severa (sofocos y sudoraciones nocturnas).13
No existe una indicación en cuanto a su uso como prevención primaria en: la
osteoporosis postmenopáusica y/o de la enfermedad cardiovascular.
La International Menopause Society (IMS) publicó en el año 2011 unas
nuevas recomendaciones14:
• La THS debería formar parte de una estrategia general que incluya
recomendaciones en el estilo de vida
• Los riesgos y beneficios difieren en las mujeres que están cerca de la
menopausia respecto de las más mayores
• No todos los productos y las vías de administración tienen el mismo
perfil de riesgo/beneficio
• Las mujeres que experimentan la menopausia antes de los 45 años, y
sobre todo antes de los 40, deberían recibir THS por lo menos hasta la edad de
la menopausia natural
• La THS no debería ser recomendada sin una clara indicación
Según la IMS, los beneficios claros de la THS son:
• Generales (s. vasomotor, s. urogenital, calidad de vida)
• Osteoporosis postmenopáusica
• Enfermedad cardiovascular: hay evidencia de que la THS puede ser
cardioprotectora si se inicia pronto después de la menopausia (ventana
de oportunidad)
• Otros: tejido conectivo, piel, articulaciones, cáncer de colon,
enfermedad de Alzheimer (cuando se inicie en el momento oportuno)
Los grandes grupos de contraindicaciones para el uso de la THS son:
• Tromboembolismo actual o reciente (no sería contraindicación total o
absoluta haber tenido un tromboembolismo anterior, o si se hubiera
producido por haber estado encamado mucho tiempo o haber tenido un
traumatismo en un accidente etc.)
• Presencia de sangrado vaginal anormal de origen desconocido
•
•
Enfermedad hepática activa.
Cualquier tipo de tumor hormono-dependiente15.
BALANCE DEL RIESGO/ BENEFICIO
Durante los últimos 40 años, los estrógenos, solos o en combinación con
progestágenos, han sido el tratamiento de elección para la mejoría de los
síntomas climatéricos. Los resultados de dos importantes estudios con THS, el
estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)16 y el
Women´s Health Iniciative (WHI), modificaron la percepción del binomio
beneficio/riesgo de la THS.
Los investigadores del estudio WHI encontraron que la terapia con
estrógenos más gestágenos (E+P) aumentó la incidencia de cáncer de mama
invasivo en un grado mayor que el placebo [385 casos (0,42% por año) frente a
293 casos (0,34% por año), respectivamente]; Hazard Ratio (HR), 1.25, 95%
intervalo de confianza [IC]: 1.07-1.46,p = 0,004). Aunque el incremento del
riesgo de cáncer de mama declinó poco después de la interrupción de las
hormonas, el seguimiento de una media total de 11 años todavía encuentra un
aumento en la incidencia de cáncer de mama para las mujeres que habían sido
asignadas a TH combinada. Pero hay que tener muy presente que la edad
media de las pacientes participantes en estudio era de 63 años y el tipo de
preparado estrógeno-gestágeno empleado.
La prescripción de THS en nuestro país no ha seguido los protocolos
americanos en cuanto al momento (aquí se emplea para la menopausia
temprana), en cuanto a los preparados (usamos THS más naturales y por otras
vías), ni en cuanto a la dosis (se suelen prescribir dosis inferiores a las del
estudio WHI). Pero la principal diferente es en su indicación: usamos la THS
para el alivio de los síntomas. Lo que sí se ha trasladado a nuestro medio es
que cualquier tipo de THS, a cualquier dosis y en cualquier mujer que lo
solicite, incrementa el riesgo de cáncer de mama y el de infarto
En estudios posteriores que analizaron lo ocurrido con las mujeres a las
que retiraron su THS después de suspenderse el estudio WHI, se puede
determinar que el uso de estrógenos sin oposición gestagénica se acompaña
de un menor riesgo de cánceres de mama a cualquier edad, y su protección se
mantiene años después de haberlos retirado. Si se administra a mujeres
menores de 60 años, los datos son mucho más favorables y se observa
también una reducción del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular17.
La incidencia de cáncer de mama varía en los diferentes países. Por
ello, los datos disponibles pueden no ser aplicables a todas partes. El grado de
asociación entre cáncer de mama y THS sigue siendo controvertido, así hay
estudios que no detectan una aumento del riesgo de cáncer de mama para
tratamientos inferiores a 5 años, y en estudios más recientes sí se detectan
cierto aumento dentro de ese mismo periodo18. Aún así, hay que tener presente
que el posible aumento del riesgo de cáncer de mama asociado a ciertas
pautas de combinación estrógeno-gestágeno (hay combinaciones que han
demostrado un riesgo todavía menor) es bajo, siendo de:
• Un riesgo relativo= 1,26,
• una incidencia < 1,0 cada 1000 mujeres por año de uso,
•
o lo que es lo mismo, se producirían 4 casos de cáncer de mama por
cada 1000 mujeres que recibieran THS durante 5 años19.
De cualquier manera, hay que tener presente que dicho riesgo es menor
que el riesgo aumentado asociado a factores habituales del estilo de vida,
como obesidad y consumo de alcohol. A pesar de todo, no hay información
suficiente para evaluar las diferencias posibles en la incidencia de cáncer de
mama utilizando diferentes tipos, dosis y vías de administración de estrógenos,
de progesterona natural, de progestágenos y de andrógenos.
Un reanálisis de los resultados del estudio WHI respecto al riesgo
cardiovascular, estratificó a las mujeres por:
•
grupos de edad de 50 a 60 años, de 60-70 años y >70 años
•
tiempo desde la menopausia <10 años, 10-20 y >20 años
Dicho estudio mostró entre sus que la mortalidad total del grupo de edad de
50-59 años es un 30% menor en las mujeres tratadas con THS que en las
mujeres del grupo placebo. Cuanto más joven son las mujeres, menor riesgo
de enfermedad coronaria y de mortalidad y este riesgo va aumentando a
medida que pasan los años20.
Los estudios han demostrado efectos diferenciales de los estrógenos sobre
el sistema vascular de individuos sanos en comparación con aquellos con
aterosclerosis existente. Mientras que la THS no ha mostrado efectos
protectores en la presencia de la enfermedad aterosclerótica establecida,
puede tener efectos beneficiosos o neutros sobre las arterias sanas o
aterosclerosis temprana.21
El balance riesgo beneficio de la THS, para mujeres sin una clara
contraindicación, se puede resumir según la edad de la menopausia en:
• Normalmente para mujeres con menopausia por debajo de los 50 años,
los beneficios superan claramente los riesgos y
por tanto, la THS
debería ser ofrecida
• En mujeres con edades entre los 50 – 60 años y con síntomas
menopáusicos, los beneficios de la THS superan los riesgos.
• En mujeres mayores de 60 años, los beneficios igualan a los riesgos y
el tratamiento debería individualizarse.
• En mujeres mayores de 70 años los riesgos superan claramente a los
beneficios.22
CONCLUSIONES
La THS postmenopáusica no se trata de un régimen único ofrecido a una
mujer estándar. Los beneficios y riesgos varían significativamente según las
circunstancias individuales, además la investigación en la última década nos ha
mostrado que los riesgos pueden ser minimizados y los beneficios
maximizados con la selección de un régimen óptimo en el momento óptimo.
La seguridad de la THS depende en gran parte de la edad. Las mujeres
sanas y menores de 60 años de edad no debieran preocuparse indebidamente
en cuanto al perfil de seguridad de la THS.
El conservadurismo excesivo gestado por la presentación a los medios
de comunicación de los primeros resultados del estudio WHI el año 2002, ha
desfavorecido durante una década a mujeres que pueden haber sufrido
importantes síntomas menopáusicos en forma innecesaria, y que pueden haber
perdido la potencial ventana terapéutica para reducir futuros riesgos
cardiovasculares, de fractura y de demencia.
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