1 ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO EN LA MENOPAUSIA Jorge Fernández Parra, Rebeca Jiménez Alfaro, Aida González Paredes La menopausia es el cese de la menstruación que ocurre por la pérdida de la actividad ovárica. A medida que los ovarios envejecen los óvulos pierden su calidad y es cada vez más frecuente la fecundación de embriones inviables o con alteraciones cromosómicas. De forma que el cese de la actividad ovárica protege a la mujer y a su descendencia. En España la edad media de la menopausia ocurre a los 51 años. La mayoría de las mujeres tienen escasos cambios, pero otras sufren modificaciones físicas y psíquicas que afectan negativamente a su calidad de vida. En 1941 en Canadá y el año siguiente en EE.UU. se aprueba el Premarin (estrógenos conjugados) para el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en la menopausia. En los años 70 se observa un incremento de cáncer de endometrio en EE.UU. por la administración de estrógenos solos como THSi . A partir de ese momento se añaden los gestágenos para proteger al endometrio. Hasta la década de los 90, el THS fue prescrito a muchas mujeres promocionando la idea de “femenina para siempre” o “estrógenos para siempre”. Hasta que se publican los resultados de dos estudios: Women’s Health Initiative (WHI)ii,iii y el Million Women Study (WMS)iv. Las conclusiones de estos estudios y su difusión en los medios de comunicación se tradujo en una disminución drástica de la prescripción del THS. Actualmente hay acuerdo en que el THS debe utilizarse en mujeres sintomáticas que no tienen contraindicaciones y por un tiempo determinado. Los síntomas que pueden tratarse son los síntomas vasomotores y los síntomas vaginales fundamentalmente. Hay tres situaciones que nos encontramos en nuestras consultas en las que nuestras pacientes sintomáticas no realizan THS: 1.- Porque tienen miedo al THS. 2.- Porque está contraindicado el THS. 2 3.- Porque han terminado el tiempo recomendado para el THS. En estos casos nos planteamos como podemos ayudarlas. 1.- Miedo al THS. Desde la publicación del estudio WHI y del WMS, la prescripción de THS ha disminuido. Dos complicaciones se observaron en estos estudios que alarmaron a la población: el cáncer de mama y la trombosis. En el estudio WHIii se observó un pequeño incremento de cáncer de mama en el grupo de THS con estrógenos y progesterona (1 caso extra por 1000 mujeres y año). En el grupo tratado sólo con estrógenos hubo una disminución del riesgo de cáncer de mamaiii. No obstante hay recientes críticas a ambos estudios que plantean serias dudas sobre la asociación entre THS y cáncer de mama. Hay que relativizar el riesgo de cáncer de mama. Según la American Cancer Societyv, el riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres con THS combinada es de 1,1 a 2, igual riesgo que mujeres que consumen alcohol, que tuvieron su primer embarazo con más de treinta años, con el uso reciente de anticonceptivos o mujeres obesas. El THS oral aumenta el riesgo de enfermedad tromboembólica (ETE) de dos a cuatro veces con un mayor riesgo en el primer año de uso. Este riesgo está aumentado en mujeres con historia personal o familiar de ETE, edad avanzada, obesidad, y otros factores como la obesidad y la hospitalización. En mujeres con antecedentes familiares de trombosis se puede solicitar un estudio de trombofilia. En mujeres con alto riesgo que requieran THS los preparados transdérmicos son la mejor opciónvi. Otras complicaciones referidas al THS han sido los eventos cardiovasculares y los accidentes cerebro-vasculares (ACV). Hay que decir que la mayoría de las mujeres del estudio WHI eran mayores de 60 años. Hay evidencias de que el THS en los siguientes años de la menopausia reduce el riesgo cardiovascularvii. El estudio observacional Nurses’ Heath Study demuestra que las mujeres que inician el THS cerca de la menopausia tienen una reducción del riesgo enfermedad coronaria (RR de 0.66 - 95% CI 0.54-0.80) para estrógenos solos y estrógenos y gestágenos (RR 0.72 – 95% 0.56-0.92)viii. En cuanto al ACV, no es frecuente prescribir hoy en día la THS a mujeres mayores de 60 años. 3 2.- Contraindicación del THS. - Mujeres con cáncer de mama. - Mujeres con alto riesgo de enfermedad tromboembólica. - Antecedentes de accidente cerebro-vascular. - Infarto agudo de miocardio. - Hepatopatía aguda o crónica. Las mujeres con mutación de BRCA1 y BRCA2 que han sido intervenidas mediante salpingo-ooforectomía bilateral, pueden ser candidatas a THS si no han tenido un cáncer previo. Hay dos estudios observacionales de THS en mujeres con salpingo-ooforectomía profiláctica portadoras de BRCA que no han demostrado un incremento de riesgo de cáncer de mamaix,x. Sin embargo, no son estudios aleatorizados y hay pocos datos que apoyen este tratamiento en portadoras de BRCA2. Finch y cols.xi proponen estas opciones de tratamiento en mujeres con salpingo-ooforectomía profiláctica: - Mujeres con mutación BRCA1, con mamas intactas y sin cáncer de mama previo: puede ofrecerse el THS hasta la edad de la menopausia (50-52 años). - Mujeres con mutación BRCA2, con mamas intactas y sin cáncer de mama previo: puede considerarse el THS, si bien no hay datos que apoyen la seguridad de este tratamiento. - Mujeres con BRCA positivo y cáncer de mama: contraindicado. - Mujeres con BRCA positivo y mastectomía profiláctica sin cáncer de mama previo: THS debe ofrecerse hasta la edad de la menopausia. Una reflexión interesante es que el estudio WHI se observó un menor riesgo cuando el THS fue con estrógenos solosiii. 3.- Finalización del THS. Los síntomas vasomotores pueden durar más de 5 años, y algunas mujeres pueden tenerlos hasta los 70 años. Se recomienda la duración del THS durante 5 años. Se han planteado opciones como el cese brusco o progresivo, con menos síntomas menopáusicos en aquellas mujeres que lo dejaron escalonadamente, aunque todas tienen una alta tasa de reinicioxii. 4 La North American Menopause Society xiii recomienda que se puede continuar el THS siempre y cuando: - La mujer considere que los beneficios superan los riesgos. - Las mujeres con pérdida de masa ósea en la que otros tratamientos no son apropiados o causan efectos indeseables. No obstante, no es lo mismo el tratamiento con estrógenos y gestágenos, que el tratamiento con estrógenos, por lo que en el primer caso se recomienda una duración entre 3 y 5 años, y en el segundo puede continuarse hasta los 7 añosxiii. En mujeres con menopausia precoz la edad de finalización sería la edad media de la menopausia (51 años). La International Menopause Societyxiv afirma que “no hay razones para imponer limitaciones obligatorias a la duración de la THS. La decisión de continuar o no la terapia debe ser a discreción de la mujer bien informada y de su profesional de salud”. A.- SÍNTOMAS VASOMOTORES Los sofocos son una sensación de calor extremo en la parte superior del cuerpo, especialmente en la cara, cuello y tórax. Estos episodios pueden durar entre 1 y 5 minutos, y pueden acompañarse de ansiedad, palpitaciones… Varían en frecuencia y duración pero pueden tener hasta 10 sofocos diarios. Esta sensación ocurre cuando los estrógenos disminuyen y aumenta la FSH. Los mecanismos termorreguladores se modifican y son más sensibles a pequeños aumentos de temperatura, que desencadenan vasodilatación, sudoración y disminución de la resistencia de la piel . ALTERNATIVAS AL THS PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES El tratamiento más eficaz para los síntomas vasomotores menopáusicos es el tratamiento hormonal con estrógenos solos o en combinación con gestágenos (nivel xv A de evidencia) . En mujeres que rechazan el THS, que está contraindicado o que han finalizado el tratamiento, tienen otras opciones que vamos a referirnos. 5 1.- Progesterona. Hay alguna evidencia de que la progesterona puede mejorar los síntomas vasomotores. Un estudio aleatorizado frente a venlafaxine, refiere una mejoría de los síntomas vasomotores en un 79% de las mujeresxvi. Sin embargo, no hay estudios sobre la seguridad de este tratamiento. Sabemos que el riesgo de cáncer de mama en el estudio WHI estaba aumentado en el grupo de estrógenos y progesterona frente al grupo de estrógenos solos. 2.- Testosterona. La testosterona puede mejorar la sexualidad de las mujeres menopáusicas, pero no mejora los síntomas vasomotores e incluso tiene efectos secundarios como la clitoromegalia, la alteración del patrón lipídico, hirsutismo y acnéxvii. 3. Tibolona. La tibolona es metabolizada en intestino e hígado en tres metabolitos activos: dos de ellos tienen una acción estrogénica en varios tejidos (hueso y vagina) y un tercer metabolito se une a receptores de progesterona y andrógenos. No está aprobado por la FDA en EE.UU. y ha demostrado un efecto beneficioso sobre el hueso y mejora los síntomas vasomotores y vaginales. Aunque la Tibolona mejora los síntomas vasomotores, lo hace con menos eficacia que los estrógenos y gestágenos. En este mismo estudio aleatorizado ha demostrado mejoría de la función sexualxviii. Realmente no es una alternativa al THS de estrógenos porque ha demostrado un incremento de riesgo de cáncer de mama y de ETE, aunque este riesgo es menor que la THS con estrógenosxix. En mujeres con cáncer de mama incrementa el riesgo de recurrencia, aunque mejora los síntomas vasomotores y previene la pérdida de huesoxx. 4.- Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) e Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y noradrenalina (IRSN). Hay evidencia que estos antidepresivos son eficaces para el tratamiento de los sofocos en mujeres sanas sin depresión. Hay estudios aleatorizados que refieren una mejoría frente a placebo, pero es de interés un meta-análisis en el que se 6 demuestra una reducción significativa frente a placeboxxi, si bien las pacientes tienen efectos adversos: nausea, mareo, sequedad bucal, estreñimiento, nerviosismo, somnolencia, sudoración y disfunción sexual. Parece que los ISRS y IRSN son menos eficaces que el THS, si bien hay pocos datos al respecto. La FDA sólo tiene aprobada la paroxetina para el tratamiento de los síntomas vasomotores. Los tratamientos propuestos son: - Venlafaxine (37,5-150 mg/día). Se recomienda iniciar con 37,5 mg/día en la primera semana y posteriormente subir a 75 mg/día. - Paroxetina (7,5 mg/día). 5.- Clonidina. Es un antihipertensivo que ha sido utilizado para los sofocos. Hay pocos datos, pero un meta-análisis demostró un pequeño beneficio frente a placebo, pero poco eficaz frente al THSxxi. Los efectos adversos son sequedad bucal e insomnio. En estas pacientes no se afectó la tensión arterial. 6.- Gabapentina. Es un análogo de la gamma-aminobutyric acid (GABA) usado en enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Ha demostrado reducir la frecuencia de los sofocos, aunque con menor eficacia que los estrógenosxxii. Los efectos adversos son mareo, somnolencia y edema periférico. Aunque la gabapentina tiene la misma eficacia que los ISRS e IRSN, las pacientes prefieren venlafaxinexxiii. La dosis recomendada es de 600-900 mg/día. 7.- Fitoestrógenos. Son derivados de plantas con actividad biológica estrogénica, como las isoflavonas, la genisteina y la daidzeina, que se encuentran en la soja y sus productos, y en el trébol rojo. Su utilización comenzó al observar que las mujeres asiáticas tienen escasos síntomas menopáusicos y su dieta es rica en soja. Un meta-análisis Cochrane de 43 estudios aleatorizados que recogieron 4.364 participantes, concluyó que no hay evidencia de que los suplementos con fitoestrógenos reduzcan la serveridad de los sofocos y sudoraciones nocturnas en pacientes peri o postmenopáusicas xxiv. 7 8.- Cimífuga racemosa. La actaea racemosa fue utilizada por los americanos nativos para trastornos menstruales y menopausia. Un meta-análisis Cochrane identificó 16 estudios aleatorizados controlados con 20.127 mujeres, concluyendo que no hay pruebas suficientes para apoyar la administración de actaea racemosa para los síntomas menopáusicos, aunque sería conveniente realizar estudios adicionalesxxv. 9.- Tratamientos alternativos. La acupuntura no mejora los sofocos frente a placeboxxvi. También se ha utilizado la hipnosis o bloqueo ganglionar sin datos suficientes para avalar su utilización. 10.- Hábitos de vida. Aún cuando en la menopausia se recomiendan hábitos saludables, como el ejercicio, la dieta, evitar el sobrepeso…, el ejercicio no ha demostrado que sea eficaz en el tratamiento de los síntomas vasomotoresxxvii. Las terapias de meditación, relajación, respiración controlada son prometedoras pero no hay evidencia de sus beneficios. B.- DISFUNCIÓN SEXUAL Algunas mujeres menopáusicas sufren durante la menopausia dos problemas que condicionan su vida sexual: la dispareunia y el deseo sexual hipoactivo o disminución de líbido. Ambas están relacionadas con el declinar de las hormonas sexuales: estrógenos y los andrógenos. Aunque la sexualidad tiene muchos condicionantes, debemos preocuparnos de los síntomas en las mujeres menopausicas. 1.- Testosterona. La mujer en la década de los 20 tiene los niveles más altos de andrógenos, disminuyendo posteriormente. En la década de los 40 tiene la mitad de los andrógenos. Aunque estos niveles de andrógenos puede jugar un papel en la disminución de la líbido, el deseo sexual hipoactivo es una situación compleja y multifactorial. En varios estudios randomizados se ha demostrado que la 8 testosterona sola o asociada a estrógenos mejora los efectos sexuales satisfactorios y el deseo en mujeres postmenopáusicasxxviii. Los estudios de seguridad de la testosterona son limitados, y por eso la FDA rechazó su inclusión en 2004. Entre los efectos adversos están el hirsutismo, el acné, efectos sobre el sistema cardio-vascular, las mamas, el endometrio, el hígado… 2.- Tibolona. La tibolona ha demostrado mejorar la sexualidad de la mujer menopáusicaxviii. Esta mejora se observa enxxix: - Aumento del flujo sanguíneo y de la lubricación vaginal. - Aumento de las fantasías sexuales, del deseo sexual y de la excitación. - No existen diferencias en la frecuencia de las relaciones sexuales, en la actividad sexual sin penetración, ni en el inicio o el rechazo de la actividad sexual. - Aumento plasmático de la testosterona y disminución de la SHBG. C.- ATROFIA VULVO-VAGINAL La deficiencia estrogénica durante la menopausia condiciona determinados síntomas urogenitales entre los que se pueden incluir la atrofia y sequedad de la mucosa vaginal, sangrado, prurito y dispareunia, urgencia e incontinencia urinaria así como facilidad para contraer infecciones urinarias. El bajo nivel de estrógenos determina una disminución del flujo sanguíneo al tracto genitourinario. Disminuye la secreción glandular y se favorece la sequedad vaginal, que es generalmente el primer síntoma que hace aparición en el tracto genital, acompañándose de dispareunia cuando se trata de una mujer sexualmente activa. Durante la exploración clínica se evidencia un epitelio adelgazado, pálido y seco. La vagina se estrecha y acorta. Los labios mayores y menores se adelgazan y encogen y el clítoris se expone más de lo habitual disminuyendo su sensibilidad. La vagina atrófica pierde su rugosidad normal y el epitelio del introito a menudo disminuye. El ph vaginal se eleva, disminuyendo la protección contra las infecciones vaginales y urinarias. 9 Éste amplio espectro de síntomas hacen que sea esencial un tratamiento a largo plazo en muchas mujeres. La sociedad americana de menopausia estima que alrededor del 10-40% de las mujeres experimentarán uno o más síntomas de atrofia vaginalxv. La indicación primordial para tratar la atrofia vaginal es que la paciente presente síntomas. Valoraremos incialmente a la paciente descartando patología orgánica así como infecciones del tracto urinario. Las terapias hormonales requieren precaución en el caso de mujeres que tengan riesgo alto o padezcan tumores hormonodependientes. La primera línea de tratamiento de los síntomas de la atrofia vulvovaginal son los preparados no hormonales de aplicación local. Si éstos no consiguen mejorar los síntomas pasaremos al siguiente escalón terapeútico, que consiste en la aplicación de preparados estrogénicos locales, en mujeres que no tengan contraindicación para ello. La actividad sexual e incluso el uso de dilatadores vaginales pueden ayudar a mantener unas condiciones óptimas del epitelio vaginal. 1. Preparados no hormonales locales. Los cremas hidratantes y los lubricantes vaginales a base de agua o silicona pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas vaginales leves o moderados. La misión de los lubricantes es aliviar la dispareunia debida a la sequedad vaginal durante el coito y deben aplicarse a nivel del introito antes de la relación sexual. Las cremas hidratantes proporcionan alivio a largo plazo de la sequedad vaginal, restablecen el equilibrio del pH y la elasticidad vaginalxxx. 2.- Tratamiento local con estrógenos. La terapia estrogénica ha demostrado ser efectiva y se aconseja de manera local en el tratamiento de las pacientes que refieren únicamente síntomatología vaginal moderada a severa. Consigue restaurar el pH vaginal ácido y la microflora, aumenta el grosor epitelial, incrementa las secreciones vaginales y disminuye la sequedad vaginal. Además se ha asociado a mejoría de los síntomas de tracto urinarioxxxi,xxxii. Existen distintos preparados vaginales, en forma de cremas, cápsulas o anillos liberadores de hormonas. Actualmente en Europa sólo está comercializada la crema vaginal con estriol. 10 La dosis y duración del tratamiento será individualizado en función de la severidad de los síntomas. El uso de dosis bajas a nivel local puede ser usado indefinidamente (50mcg/0,5 g). Las fórmulas vaginales se administran diariamente durante 1 a 2 semanas como terapia de inducción y posteriormente pueden ser usadas de manera indefinida como terapia de mantenimiento, aplicadas 1 o 2 veces a la semana. La absorción sistémica de los estrógenos vaginales ha sido documentada con el uso diario de preparados de baja dosisxxxiii. Depende fundamentalmente de la dosis empleada. Un metaanálisis de la Cochrane con 19 ensayos y 4162 mujeres demostró que los estrógenos locales no aumentan el riesgo de hiperplasia endometrial y por lo tanto no es necesaria la asociacion a un progestágenoxxxii. En mujeres con historia de cáncer de mama hormonodependiente no hay datos suficientes para determinar el riesgo a largo plazo en estas pacientes, debido a la variabilidad en la tasa de absorción del estradiol con las terapias locales. Los métodos no hormonales deben ser considerados el tratamiento de primera linea en mujeres con historia de cáncer hormonodependientexxxiv. 3.- Ospemifeno. En Febrero de 2013 la FDA aprobó el uso de un nuevo fármaco, el Ospemifeno , un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, efectivo para mejorar la atrofia vaginal y dispareunia moderada-severa, sin ejercer estímulo estrogénico a nivel endometrial ni en mama. Un ensayo randomizado con 826 mujeres postmenopausicas demostró que las pacientes mejoraron las sintomatologia con una dosis diaria de 60 mg /dia de ospemifenoxxxv. Entre los síntomas secundarios descritos en los ensayos aparecen sofocos, secreción genital, espasmos musculares y sudoración excesiva. Las principales desventajas del ospemifeno comparado con los agentes locales es la necesidad de tomar un comprimido diario y los efectos secundarios descritos ( sofocos y riesgo tromboembólico). La seguridad de este fármaco no se ha demostrado en mujeres con historia o riesgo aumentado de cáncer de mama o en mujeres con alto riesgo tromboembólicoxxxvi. No hay datos suficientes en la actualidad para apoyar el uso de remedios a base de hierbas o productos de soja para el tratamiento de los síntomas vaginales. 11 BIBLIOGRAFÍA i Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293:1167-70. ii Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, Lacroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Writing Group for the Women’s Heatlh Initiative Steering Committee. JAMA 2004; 291:1701-12. iii Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701-12. iv BeralV. Million Women Study Collaborators. 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