inhibidores de la secreción ácida

INHIBIDORES DE LA
SECRECIÓN ÁCIDA
Prof. Agda. Marta Vázquez
Departamento de Ciencias Farmacéuticas
Facultad de Química
Curso de Posgrado de Gastroenterología
2012
SON SEGUROS LOS
MEDICAMENTOS?
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA
Célula parietal: mecanismos regulatorios
centrales: neuronales (acetilcolina)
periféricos : endócrinos (gastrina)
parácrinos (histamina)
Dos vías: dependiente de AMPcíclico (histamina)
dependiente de calcio (acetilcolina y gastrina)
DEFENSA GÁSTRICA
PROSTAGLANDINAS E2 e I2
-Inhiben la secreción ácida mediante efecto directo sobre las células
parietales mediado por el receptor EP3
-Incrementan el flujo sanguíneo de la mucosa y estimulan la
secreción de moco y bicarbonato
SECRECIÓN ACIDA
HCI
HCl
H+
Protein kinasa
K+
Bomba
ácida
Ca2+
Liberación de
Ca2+
Cl-
Cl-
Protein
kinasa
Ca2+
Ca2+
K+
Protein
kinasa
Liberación de
Ca2+
cAMP
ACh (M3)
Gastrina
Histamina
Acetilcolina
ESTIMULACIÓN DE ÁCIDO
*HISTAMINA: se libera desde las células ECL que se encuentran próximas a la
célula parietal
*ACETILCOLINA: * M3
* estimula la liberación de histamina desde las ECL
y la liberación de gastrina desde las células G
*GASTRINA: causa la liberación de histamina a partir de las células ECL
INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA
-Omeprazol
- INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
-ANTAGONISTAS H2
-Esomeprazol
-Lansoprazol
-Pantoprazol
-Rabeprazol
-Cimetidina
-Ranitidina
-Famotidina
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

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

Ingresa a célula parietal
Se acumula en canal secretor
Se activa en el medio ácido
Se une al segmento alfa
Inhibe intercambio iónico
(bomba)
FARMACOLOGÍA

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

Rápido inicio de acción
Efecto más sostenido y predecible
Dependiente de dosis
Reversible: después dosis única retorna a la
normalidad en 2-3 días
únicamente las BP activadas
son abordadas por los IBP,
ingerir 30 minutos antes del
desayuno
OMEPRAZOL
-Mezcla racémica de isómeros R y S debido al azufre quiral
-Se degradan a pH ácido –gránulos con recubrimiento entérico que liberan
sustancia a pH superiores a 6
-T1/2= 60 min pero forma enlace covalente con la enzima y el efecto terapéutico
se mantiene más de 24 horas
-UPP= 95% (albúmina y ácido alfa-1-glicoproteina)
-Eliminación hepática: omeprazol sulfona, hidroximeprazol
-El omeprazol sulfona sería responsable de la inhibición enzimática de CYP2C19
-El S omeprazol (esomeprazol) se elimina más lentamente que el R y la CYP3A4
es más importante
-Coadyuva en el proceso metabólico la actividad transportadora de la P-gp
P-GLICOPROTEINA
•Primeramente identificada en células
cancerígenas
•12 dominios transmembrana y 2
dominios ATP
•Responsable del transporte de un amplio
rango de sustratos
•Miembro de la familia de
transportadores ABC
•Se expresa en tejidos normales con
función de barrera o secretora (hígado,
intestino, BHE, linfocitos)
-Biodisponibilidad oral: DU menor que DM, genotipo de los
pacientes respecto a la enzima CYP2C19.
-En individuos con genotipo de alta expresión de CYP2C19
(metabolizadores rápidos) pH 3-4, en sujetos de expresión
intermedia el pH sube a 4y 5 , en metabolizadores lentos el
pH puede llegar a 6. La cubierta entérica presenta diferente
resistencia a medios ácidos y a pH más altos la
biodisponibilidad puede ser menor debido a la degradación
intraluminal durante permanencia en el estómago.
-interacción positiva: claritromicina inhibe CYP3A4 y en
menor proporción CYP2C19. Esto aumenta la
concentración del IBP
Perfiles de disolución in vitro de 10 marcas
comerciales uruguayas de omeprazol
20 mg cápsulas
Perfiles de disolución in vitro de 10 marcas comerciales uruguayas de
omeprazol 20 mg cápsulas, usando el método de los cestos giratorios
(100 rpm, 37ºC) en medio fosfato 0,05 M, pH 6,8, luego de haber
permanecido 1 hora en medio ácido pH 1,2. Cada curva de porcentaje
disuelto de dosis declarada corresponde al valor medio obtenido
de 6 unidades posológicas.
Conclusiones del estudio
-Las formulaciones mostraron distintas velocidades de disolución en
medios pH 6,8, lo que podría correlacionarse con las velocidades de
absorción in vitro.
-Los recubrimientos de las formulaciones presentaron distintas
resistencias luego de 1 hora de estar sometidos a pH 4,5. Pérdida de
cantidad disuelta debido a degradación del fármaco. Repercusión in
vivo: menor biodisponibilidad cuando se administren de manera
crónica las formulaciones de recubrimiento entérico menos
resistentes, como consecuencia de la degradación de la droga durante
su permanencia en el estómago a pH menos ácido que genere el
propio tratamiento.
METABOLISMO DE
OMEPRAZOL
INTERACCIONES
-Cambios en el pH gástrico (antiácidos y Ketoconazol )
-Es sustrato e inhibidor de CYP2C19 ( 98%) y de CYP3A4/5 (2%)
-Inductor de la CYP1A2
Inhibe
-Diacepam (CYP2C19). Tanto el metabolito sulfona como el omeprazol. La
sulfona inhibe también la de nordiazepam
-Warfarina (CYP2C19)
-Clopidogrel (CYP2C19)
-Fenitoína (CYP2C19)
-Carbamacepina (CYP3A4)
-Ciclosporina y Tacrolimus (CYP3A4)
Induce
-Olanzapina (CYP1A2)
METABOLISMO DE CLOPIDOGREL
EFECTOS SECUNDARIOS
Y TOXICIDAD
- Diarrea,
náuseas, cólicos,
somnolencia, dolor de cabeza,
aumento de gastrina, miopatías
riesgos de fractura
-
hipomagnesemia
-riesgo de osteoporosis
-riesgo de diarrea asociada a
Clostridium difficile
MECANISMOS PROPUESTOS PARA OSTEOPOROSIS POR IBPS
ESOMEPRAZOL:OFRECE VENTAJAS
FRENTE AL OMEPRAZOL?
S omeprazol y R-omeprazol tienen la
misma actividad farmacológica, la mayor
diferencia en su farmacocinética: se
alcanzan concentraciones más altas con Someprazol
No se han demostrado diferencias en
eficacia clínica entre esomeprazol y otros
IBPs a DOSIS EQUIVALENTES
PANTOPRAZOL
-Comprimidos de recubrimiento entérico
-UPP= 99% (albúmina)
-Eliminación hepática (CYP2C19 en forma mayoritaria)
y CYP3A4 (minoritaria)
-No presenta las interacciones farmacocinéticas de otros
IBP
METABOLISMO DE
PANTOPRAZOL
INTERACCIONES
-No presenta afinidad por las enzimas como otros IBP
-Puede reducir la absorción de fármacos cuya
biodisponibilidad depende de la acidez gástrica
EFECTOS SECUNDARIOS Y
TOXICIDAD
-Cefaleas, dolor abdominal, insomnio,
hiperglicemia, reacciones dermatológicas,
hipergastrinemia
LANSOPRAZOL
-Gránulos de recubrimiento entérico
-UPP: 95%
-Eliminación hepática: CYP2C19 (inhibe) y CYP3A4 (en
forma menor). Los tres metabolitos son: sulfona, 5-hidroxi
y sulfuro.
-Induce CYP1A2
-T1/2: 1-2 horas
METABOLISMO DE
LANZOPRAZOL
METABOLISMO DE
RABEPRAZOL
ANTAGONISTAS RH2
Antagonismo específico
Antagonismo competitivo
Supresión relacionada a dosis
Acción reversible
HISTAMINA
RECEPTOR H2
ESTRUCTURAS QUÍMICAS DE
ANTAGONISTAS H2
Farmacología
-T1/2 :2-4 horas
-Eliminación hepática y excreción renal (filtración
glomerular y secreción tubular activa)
-UPP:10-15%
-Interacciones: cimetidina (inhibidor enzimático),
ranitidina (menos inhibición enzimática)
-Efectos adversos: diarrea (1%), nauseas y vómitos
(0.8%), confusión mental, mareas. Ginecomastía e
impotencia con la cimetidina en relación a su efecto
antiandrogénico y a su inhibición del metabolismo del
estradiol
-Tolerancia y “efecto rebote”: regulación ascendente de
los receptores H2 y/o aumento de la gastrina
ADMINISTRACIÓN NOCTURNA
“Cuando creía tener todas las respuestas, de
pronto, cambiaron todas las preguntas”
Mario Benedetti