INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA Prof. Agda. Agda. Marta Vá Vázquez Departamento de Ciencias Farmacé Farmacéuticas Facultad de Quí Química FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN ÁCIDA Célula parietal: mecanismos regulatorios centrales: neuronales (acetilcolina) periféricos : endócrinos (gastrina) parácrinos (histamina) Dos vías: dependiente de AMPcíclico (histamina) dependiente de calcio (acetilcolina y gastrina) DEFENSA GÁSTRICA PROSTAGLANDINAS E2 e I2 -Inhiben la secreción ácida mediante efecto directo sobre las células parietales mediado por el receptor EP3 -Incrementan el flujo sanguíneo de la mucosa y estimulan la secreción de moco y bicarbonato SECRECIÓN ACIDA HCI HCl H Protein Protein kinasa kinasa Cl K Bomba ácida 2+ Ca Ca2+ Liberación Liberación de de 2+ 2+ Ca Ca K Protein Protein kinasa kinasa cAMP cAMP Gastrina Histamina Cl Protein Protein kinasa kinasa 2+ Ca Ca2+ Ca2+ Liberación Liberación de de 2+ Ca Ca2+ ACh (M3) Acetilcolina ESTIMULACIÓN DE ÁCIDO *HISTAMINA: se libera desde las células ECL que se encuentran próximas a la célula parietal *ACETILCOLINA: * M3 * estimula la liberación de histamina desde las ECL y la liberación de gastrina desde las células G *GASTRINA: causa la liberación de histamina a partir de las células ECL INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA - INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES -ANTAGONISTAS H2 -Omeprazol -Esomeprazol -Lansoprazol -Pantoprazol -Rabeprazol -Cimetidina -Ranitidina -Famotidina INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Ingresa a célula parietal Se acumula en canal secretor Se activa en el medio ácido Se une al segmento alfa Inhibe intercambio iónico (bomba) FARMACOLOGÍA Rápido inicio de acción Efecto más sostenido y predecible Dependiente de dosis Reversible: después dosis única retorna a la normalidad en 2-3 días únicamente las BP activadas son abordadas por los IBP, ingerir 30 minutos antes del desayuno OMEPRAZOL -Mezcla racémica de isómeros R y S debido al azufre quiral -Se degradan a pH ácido –gránulos con recubrimiento entérico que liberan sustancia a pH superiores a 6 -T1/2= 60 min pero forma enlace covalente con la enzima y el efecto terapéutico se mantiene más de 24 horas -UPP= 95% (álbumina y ácido alfa-1-glicoproteina) -Eliminación hepática: omeprazol sulfona, hidroximeprazol -El omeprazol sulfona sería responsable de la inhibición enzimática de CYP2C19 -El S omeprazol (esomeprazol) se elimina más lentamente que el R y la CYP3A4 es más importante -Coadyuva en el proceso metabólico la actividad transportadora de la P-gp P-GLICOPROTEINA •Primeramente identificada en células cancerígenas •12 dominios transmembrana y 2 dominios ATP •Responsable del transporte de un amplio rango de sustratos •Miembro de la familia de transportadores ABC •Se expresa en tejidos normales con función de barrera o secretora (hígado, intestino, BHE, linfocitos) -Biodisponibilidad oral: DU menor que DM, genotipo de los pacientes respecto a la enzima CYP2C19. -En individuos con genotipo de alta expresión de CYP2C19 (metabolizadores rápidos) pH 3-4, en sujetos de expresión intermedia el pH sube a 4y 5 , en metabolizadores lentos el pH puede llegar a 6. La cubierta entérica presenta diferente resistencia a medios ácidos y a pH más altos la biodisponibilidad puede ser menor debido a la degradación intraluminal durante permanencia en el estómago. -interacción positiva: claritromicina inhibe CYP3A4 y en menor proporción CYP2C19. Esto aumenta la concentración del IBP METABOLISMO DE OMEPRAZOL INTERACCIONES -Cambios en el pH gástrico (antiácidos y Ketoconazol ) -Es sustrato e inhibidor de CYP2C19 ( 98%) y de CYP3A4/5 (2%) -Inductor de la CYP1A2 Inhibe -Diacepam (CYP2C19). Tanto el metabolito sulfona como el omeprazol. La sulfona inhibe también la de nordiazepam -Warfarina (CYP2C19) -Clopidogrel (CYP2C19) -Fenitoína (CYP2C19) -Carbamacepina (CYP3A4) -Ciclosporina y Tacrolimus (CYP3A4) Induce -Olanzapina (CYP1A2) METABOLISMO DE CLOPIDOGREL EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD - Diarrea, náuseas, cólicos, somnolencia, dolor de cabeza, aumento de gastrina, miopatías riesgos de fractura PANTOPRAZOL -Comprimidos de recubrimiento entérico -UPP= 99% (albúmina) -Eliminación hepática (CYP2C19 en forma mayoritaria) y CYP3A4 (minoritaria) -No presenta las interacciones farmacocinéticas de otros IBP METABOLISMO DE PANTOPRAZOL INTERACCIONES -No presenta afinidad por las enzimas como otros IBP -Puede reducir la absorción de fármacos cuya biodisponibilidad depende de la acidez gástrica EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD -Cefaleas, dolor abdominal, insomnio, hiperglicemia, reacciones dermatológicas, hipergastrinemia LANSOPRAZOL -Gránulos de recubrimiento entérico -UPP: 95% -Eliminación hepática: CYP2C19 (inhibe) y CYP3A4 (en forma menor). Los tres metabolitos son: sulfona, 5-hidroxi y sulfuro. -Induce CYP1A2 -T1/2: 1-2 horas METABOLISMO DE LANZOPRAZOL METABOLISMO DE RABEPRAZOL ANTAGONISTAS RH2 Antagonismo específico Antagonismo competitivo Supresión relacionada a dosis Acción reversible HISTAMINA RECEPTOR H2 ESTRUCTURAS QUÍMICAS DE ANTAGONISTAS H2 Farmacología -T1/2 :2-4 horas -Eliminación hepática y excreción renal (filtración glomerular y secreción tubular activa) -UPP:10-15% -Interacciones: cimetidina (inhibidor enzimático), ranitidina (menos inhibición enzimática) -Efectos adversos: diarrea (1%), nauseas y vómitos (0.8%), confusión mental, mareas. Ginecomastía e impotencia con la cimetidina en relación a su efecto antiandrogénico y a su inhibición del metabolismo del estradiol -Tolerancia y “efecto rebote”: regulación ascendente de los receptores H2 y/o aumento de la gastrina ADMINISTRACIÓN NOCTURNA MUCHAS GRACIAS