eje córtico-límbico hipotálamo-hipófiso-tiroideo

EJE CÓRTICO-LÍMBICO
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-TIROIDEO (C-L-H-H-T)
La importancia de la función tiroidea en la actividad psíquica se destaca desde hace décadas tanto en la
bibliografía endocrinológica como en la psiquiátrica, a tal punto que suele decirse que un funcionamiento
tiroideo correcto es necesario para mantener la salud mental. Como dice Boullosa, el conocimiento de la
implicancia psiquiátrica del eje tiroideo nos ayudará a comprender mejor los componentes biológicos de
distintas entidades clínicas, el por qué de la asociación de hormonas tiroideas como coadyuvantes de
algunos tratamientos psicofarmacológicos y a su vez los efectos colaterales de ciertos fármacos sobre su
función.
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Este eje se encuentra íntimamente ligado a la actividad noradrenérgica. La noradrenalina ejerce una
función de estimulación sobre el mismo, favoreciendo la liberación hipotalámica de la hormona
liberadora de tirotrofina (TRH).
Como es habitual comenzaremos la descripción por los productos finales para ir luego a la categorización
de los centrales y su regulación.
HORMONAS TIROIDEAS
La T3 es considerada como la verdadera hormona, comportándose la T4 como una prohormona, que
podrá metabolizarse a T3 de acuerdo a las necesidades del organismo. La glándula tiroides segrega
principalmente T4 y secundariamente T3 y T3 reversa (T3r), en casos especiales donde debe evitar la
catabólisis. Ambas ejercen un mecanismo de retroalimentación negativa sobre el eje
La T4 es la principal iodotironina de la circulación, que mantiene concentraciones séricas muy estables a
pesar de las importantes variaciones tanto diarias como estacionales en la demanda de iodotironinas, para
responder a las vicisitudes de la vida diaria como ingesta de carbohidratos, ejercicio, deprivación de
sueño, exposición al frío y cambios lumínicos. La marcada estabilidad se debe a la sensibilidad y
eficiencia de los mecanismos de feedback.
En condiciones fisiológicas la proteína thyroxin-binding globulin (TGB) está unida al 70% de la T4
circulante, niveles que se mantienen estables durante toda la vida. El hígado genera la forma más activa,
que es la T3, a través de un proceso de monodeionización (5’D) de la T4. La T3 es liberada a la
circulación para actuar en los diversos tejidos.
Los receptores nucleares para T3 fueron detectados en casi todos los tejidos, incluyendo corazón, cerebro,
hígado, riñones y gónadas. Son receptores múltiples, codificados por distintos genes, y que varían según
la región o el órgano en que se encuentren. Así mismo, se han descrito al menos tres sitios de unión de la
T3 a la membrana plasmática
Resumiendo: la hormona tiroidea es sintetizada ( a partir de 150 microgramos diarios de yodo inorgánico
proveniente de la comida, incluida la sal de mesa que ha sido enriquecida con este mineral por la escasez
en algunos suelos del país y la bebida) en las células epiteliales como tiroglobulina o T4, que como ya
vimos es una prohormona. La tiroides tiene una enorme capacidad de almacenarla y una relativamente
lenta capacidad para liberarla con una reserva suficiente para casi tres meses.
No es habitual que describamos el metabolismo químico de las hormonas de cada eje, pero lo
realizaremos aquí para comprender las diferencias entre los distintos tipos de hormonas tiroideas y el paso
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de una a otra forma. El yodo inorgánico es oxidado a iodine o hipoiodito, dependiendo de una peroxidasa.
El iodine es incorporado en residuos tirosínicos en la molécula de tiroglobulina. La iodinación de la
tiroglobulina requiere de cuatro componentes: tiroglobulina, iodine, peroxidasa y peróxido de hidrógeno.
De este proceso resultan la monoiodotirosina (MIT) y la diiodotirosina (DIT), a partir de las cuales se
forman la T3 y la T4. Dijimos ya que el hígado genera la forma más activa de T3 ( a través de un proceso
de monodeionización (5’D)) que es liberada a la circulación para actuar en los diversos tejidos. Sin
embargo, muchos tejidos tienen cantidades propias de enzimas deiodinizantes de T4. La enzima
formadora de T3 en los tejidos extrahepáticos es similar a la enzima 5’D hepática. La enzima hepática se
conoce como “tipo I” y la extrahepática como “tipo II”. Una dieta deficiente en selenio (oligoelemento
imprescindible para esta síntesis) provoca una disminución importante de la síntesis de T3.
La enzima 5’D de tipo II tiene diferentes propiedades que la de tipo I. Se localiza en hipófisis, en cerebro
(solo en hipotiroideos) y en tejidos que reciben fuerte inervación adrenérgica, como la grasa parda, la
pineal y la médula adrenal. Siendo mucho menos abundante que la de tipo I, es muy activa en el
hipotiroidismo y es inhibida por la T4 y por la T3r. Por lo tanto, en los tejidos que convierten la T4 en T3,
la cantidad de T4 que ingresa en esos tejidos y la forma de enzima 5’D que es activada determinarán la
habilidad del tejido para obtener la cantidad de T3 requerida para sus necesidades propias.
Sin embargo, la cantidad de T4 disponible para cada tejido está también determinada por la actividad de
otra enzima deiodinizante, denominada 5D o de “tipo III”, formadora de T3 reversa. La T3r, que podría
ser inhibidora de la enzima 5’D, contribuye a la homeostasis, ya que puede determinar cuanta T4 pasará a
T3. Por lo tanto existe la posibilidad de que la T3r sea el antagonista natural de la T3. Pero muchos
investigadores dudan de la inactividad de la T3r, ya que es la hormona tiroidea predominante en el feto,
donde la actividad tiroidea es fundamental para la maduración cerebral. Si se administra en animales de
experimentación T3r, ésta es rápidamente destruida en varios tejidos.
La T3 es un sustrato pobre para las enzimas que intervienen en su formación (5’D, tipo I y tipo II), pero
es un excelente sustrato para la enzima formadora de T3r (5D, tipo III). La T3r, en cambio, es un
excelente sustrato para la 5’D, especialmente la de tipo I. En cerebros de individuos hipotiroideos, donde
la 5D está disminuida y la 5’D está estimulada, la limitada disponibilidad de T4 es máximamente
utilizada para aumentar la formación de T3 y limitar su deionización. Estas moléculas de T3 son entonces
útiles como ligandos para receptores de T3 nucleares o putativos o como sustrato para la activación de
más T3. Así, si se protege a la T3 de la deionización, y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético
(triac), a partir de la T3. El triac tiene alta afinidad por el receptor nuclear de T3. Cuando se administra
triac, éste se comporta como un débil agonista T3. Tiene vida media corta de manera que la oportunidad
de unirse al núcleo es poca y la acción biológica es débil. Parece haber diferencias entre el triac endógeno
y el exógeno. El endógeno podría sintetizarse cerca del núcleo. Triac es sólo uno de los posibles
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productos con la cadena lateral de T3 alterada. Se comercializa como coadyuvante de tratamientos para
perder peso, ya que su acción periférica es más importante que la central.
Los receptores para T3 son nucleares y fueron detectados en casi todos los tejidos, incluyendo corazón,
cerebro, hígado, riñones y gónadas. Son receptores múltiples, codificados por distintos genes, y que
varían según la región o el órgano en que se encuentren. Son el producto del proto-oncogen c-erb A, el
homólogo celular del oncogen viral conocido como v-erb A. Se reconocieron entonces, al menos dos
clases de genes c-erb A, que producen los llamados receptores alfa y beta.. Existen a su vez las subclases
alfa 1 y alfa 2 y beta 1 y beta 2, que tienen diferente distribución tisular, como así también diferentes
características estructurales y de unión. Los alfa 1, beta 1 y beta 2 permiten la unión de la T3 pero el alfa
2 no lo hace. Este último tiene un sitio de unión trunco y no existe un ligando descubierto aún para el
mismo. El beta 2 se encuentra principalmente en la hipófisis y es fuertemente regulado a la baja por la T3.
Cuando la T3 llega al receptor nuclear, afecta la transcripción de ADN. Esto resulta en un aumento en la
producción total de ARNm. Las hormonas tiroideas actúan entonces directamente en el código genético
para modular la función de numerosos sistemas fisiológicos.
Se han descripto al menos tres sitios de unión de la T3 a la membrana plasmática. Uno de ellos, tiene
gran afinidad por la T3 y se asocia con cambios inmediatos en la glucosa celular, el calcio y las funciones
de transporte de aminoácidos. Estas respuestas se modifican en presencia de noradrenalina. La
transducción de la información se realiza a través del calcio. Otra categoría de receptores median la
endocitosis de T3 en los fibroblastos a través de mecanismos reminiscentes de aquellos descriptos para la
lipoproteína de baja densidad (LDL). El tercer tipo de receptores de membrana está unido a la familia
calcio ATPasa de proteínas transmembrana y es estimulado por la unión de T4 y de sus análogos.
HORMONA LIBERADORA HIPOFISARIA O TSH
Aunque la TRH y los niveles circulantes de T4 son los principales coordinadores de la síntesis y
liberación de TSH, existen numerosos mecanismos que regulan de forma inhibitoria la secreción de TSH.
Entre ellos debemos mencionar al cortisol, la serotonina, la testosterona, la somatostatina o "paninhibina"
y la dopamina.
Los efectos de la TSH están influenciados por la transducción del mensaje noradrenérgico vía receptores
beta y alfa de las paredes de los vasos sanguíneos y las membranas plasmáticas de las células foliculares
tiroideas.
La TSH presenta una secreción pulsátil cuyo pico nocturno se produce entre las 0 y las 3 AM, aunque
algunos autores niegan la mencionada pulsatilidad. El pico nocturno de liberación de TSH en individuos
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sanos es independiente del cambio de hormonas circulantes o de sustancias centrales activas conocidas y
requiere un ciclo de sueño-vigilia normal. Si el estado de vigilia se mantiene por 24 horas, el pico de TSH
se modifica.
La resultante final de la acción de la TSH sobre la glándula tiroidea es la secreción de T3 (tri-yodotironina) y de T4.
HORMONA LIBERADORA HIPOTALÁMICA O TRH
La TRH es un tripéptido que en animales inferiores ejerce funciones noradrenérgicas y que tiene un rol
importante en el despertar de animales que hibernan. Se encuentra distribuido en todo el SNC habiéndose
descripto una amplia distribución de receptores. Es liberada desde el terminal sináptico en la eminencia
media en forma pulsátil, pasa a la circulación portal hipotálamo-hipofisaria y alcanza las células
hipofisarias tirotropas. Los receptores hipofisarios para TRH transmiten el constante cambio de TRH
hacia el aparato sintetizador de TSH, vía un segundo mensajero calcio-fosfoinositol, lo que resulta en un
apropiado aumento o disminución de liberación de tirotrofina (TSH) hipofisaria. Además de esta acción
liberadora de TSH, la TRH presenta un efímero efecto antidepresivo per se; también se comporta como
factor liberador de prolactina (PRF) y tiene una acción directa, estimulando la liberación de la
prohormona tiroidea levotiroxina o T4.
En ciertas circunstancias también estimula la liberación (y posiblemente la síntesis) de otras hormonas
hipofisarias, como la hormona de crecimiento (GH). El efecto sobre la prolactina es totalmente
independiente del efecto sobre la TSH. La hiperprolactinemia del hipotiroidismo primario probablemente
se deba al TRH elevado.
La TRH tiene efectos directos sobre la función cerebral, independientes de su acción sobre el eje tiroideo.
Estos incluyen el revertir de la acción de drogas sedativas o anestésicas, la estimulación de la actividad
locomotora y efectos sobre las funciones cardiorrespiratoria, gastrointestinal y neurológica. Tiene también
un efecto antidepresivo transitorio.
EJE INMUNO-TIROIDEO
La TRH regula en forma positiva a la prolactina y estimula la síntesis linfocitaria tanto de TSH como de
su receptor. Es decir, que tiene capacidades inmuno-protectoras. A su vez, las IL-1 e IL-6) y el factor de
necrosis tumoral (FNT) producen inhibición de la secreción de TSH por aumentar la síntesis de
somatostatina. La IL-1alfa y la IL-1beta inhiben la incorporación y liberación de iodo. Concentraciones
altas de FNT correlacionan con bajas de T3. El interferón gamma (IFN) también inhibe la función
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tiroidea, situación que es concentración-dependiente. Todas las citoquinas antes mencionadas actúan
sinérgicamente para inhibir la función tiroidea.
Consignemos que los ejes CLHHT y prolactínico son inmunoestimulantes, en contraposición al eje
CLHHA que es inmunosupresor. En la entrega N° 11, al detallar el sistema inmune comprenderemos
mejor esta interrelación.
ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE C-L-H-H-T
El dosaje de hormonas básales y de TSH es clásico en endocrinología.
Con estas determinaciones se diagnostican diferentes tipos de hipo e hipertiroidismo, cuyas características
clínicas describiremos más adelante.
El hipotiroidismo primario puede dividirse en tres grados.
El de grado I presenta niveles de T4 libre basal disminuidos, TSH basal aumentada, test de TRH/TSH con
hiperrespuesta y numerosos signos y síntomas clínicos clásicos..
En el de grado II, la T4 libre basal es normal, la TSH basal se encuentra aumentada, el test de TRH/TSH
presenta hiperrespuesta y existe por lo menos un síntoma o signo de hipotiroidismo.
El de grado III presenta hormonas tiroideas y TSH básales normales, no tiene síntomas ni signos claros y
sólo la hiperrespuesta en el test de TRH/TSH permite hacer el diagnóstico (la describiremos en breve)
Finalmente, algunos autores refieren otro subtipo de hipotiroidismo subclínico, sin síntomas ni signos
clínicos, con hormonas basales normales y prueba TRH/TSH también normal pero con la presencia de
anticuerpos antitiroideos. Esto podría involucrar una vulnerabilidad inmunológica.
La funcionalidad del eje se estudia mediante la prueba de estimulación TRH/TSH. Consiste en la
medición basal de TSH por radioinmunoensayo, la aplicación de 200 a 500 microgramos de TRH vía
endovenosa y la posterior medición de TRH a los 25 y a los 90 minutos. En condiciones normales el valor
basal de TSH no debe ser superior a 6.5 microUI/ml. A los 25 minutos de aplicada la TRH debe, por lo
menos, duplicar el valor basal y no superar el valor de 25 microUI/ml (estandarizado para población
argentina) para volver, a los 90 minutos, a valores cercanos a los básales.
Se considera hiperrespuesta cuando el valor a los 25 minutos es superior a 25 microUI/ml, observándose
en pacientes con hipofunción tiroidea clínica o subclínica. Para determinar si una curva es plana se
calcula el delta TSH. Se trata del valor resultante de restar el valor basal de TSH al valor máximo de la
misma. Normalmente, el resultado debe ser superior a 5 o a 7, según los distintos autores. Si los valores
son inferiores, se considera que la curva es plana o “blunted”, probablemente debido a un hipotono
noradrenérgico o disbalance 5-HT/NA, a un aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (que
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inhibe a la hipófisis), a un aumento de somatostatina (que también inhibe a la hipófisis), o a una "downregulation" de receptores hipofisarios para TRH secundario al aumento de TRH.
Muchos factores alteran la interpretación del TRH/TSH: la edad avanzada y el sexo masculino pueden
disminuir la respuesta; también el ayuno, fallas renales y hepáticas y el síndrome de Klinefelter. La
dopamina, los glucocorticoides, la neurotensina y la somatostatina pueden aplanar la curva. También
pueden alterar el resultado del test la administración de litio y de algunos antipsicóticos y
antirrecurrenciales.
Si el valor del delta TSH es inferior a 1, existe un alto riesgo de conducta suicida.
Algunos autores rescatan también el concepto de “delta-delta TSH”, que es la diferencia entre el delta
TSH en el momento de la recuperación menos el valor de delta TSH en el momento de inicio de la
enfermedad depresiva. Cuando este valor es inferior a 2 predice la posibilidad de recaída depresiva
temprana. Para otro grupo de autores, el delta-delta TSH corresponde a la diferencia entre el delta TSH de
las 11 PM y el delta TSH de las 8 AM.
Con respecto a la aplicación endovenosa de TRH, debemos tener en cuenta que se trata de una sustancia
que posee una vida media de aproximadamente 6 minutos y que puede producir, coincidiendo con el pico
plasmático, náuseas, urgencia miccional, rush facial, molestias abdominales, embotamiento e hipertensión
arterial. La prueba está contraindicada en hipertensión arterial, cardiopatías, daño cerebral, hemiplejía y
epilepsia. Esto último se debe a la posibilidad de la TRH de desencadenar convulsiones.
APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE CLHHT
La hiperactividad del eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal en los desórdenes afectivos ha sido bien
documentada en la literatura y esbozada en las entregas anteriores. Con respecto al eje tiroideo, es bien
sabido que los glucocorticoides inhiben a la TRH y a la TSH y disminuyen la producción de T3, por lo
cual se dedujo, en principio y se probó luego la alteración de este eje en patología psiquiátrica.
La respuesta de alteración tiroidea más reproducida es la presencia de curvas de respuesta plana de TSH
tras la estimulación con TRH en depresión.
Durante muchos años se describió que entre el 25 y el 30% de los pacientes depresivos unipolares
presentaban la mencionada alteración comportándose como marcador de rasgo y expresando claramente
una vulnerabilidad hacia la depresión.
Los sujetos con conducta violenta o suicida tienden a presentar los niveles más altos de TRH dentro del
grupo de los depresivos.
Una disminución en la variación circadiana de TSH se asocia generalmente con depresión primaria.
También, cuanto más severo es el cuadro depresivo, se ve mayor disminución de TSH nocturna.
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En la depresión psicótica, la disminución de T3 es más frecuente acompañada a menudo con aumento de
T4, como mecanismo compensatorio en el marco de un hipertiroidismo relativo. Según algunos autores,
el aumento de T4 que se observa en la depresión podría ser un mecanismo compensatorio del eje para
mantener la homeostasis afectiva y puede predecir la respuesta a los antidepresivos. Pero existe una
explicación alternativa: la depresión es un estado de relativo hipertiroidismo, asociándose con aumentos
relativos de los niveles circulantes de T4. Se requieren sustanciales pero limitadas disminuciones de T4
para obtener la respuesta antidepresiva. En otras palabras, los aumentos relativos de T4 en la depresión se
interpretan como compensatorios en la primer teoría expuesta, y como patológicos en la segunda. La T3r
sérica está disminuida en la depresión y normaliza con la recuperación clínica.
Los pacientes depresivos pueden presentar, además de la curva TRH/TSH plana, un aumento de la
producción de T4. Los niveles de T4 después del tratamiento antidepresivo disminuyen, pero dentro del
rango normal. La buena respuesta a antidepresivos o antirrecurrenciales correlacionan con disminución de
la T4 dentro del rango normal, produciéndose un cambio significativo en la relación T4-T3 después de la
recuperación clínica. Este cambio no implica un efecto consistente sobre la T3 o sobre la TSH.
La mayor parte de los trabajos de la literatura reportan curvas planas en depresión mayor con hormonas
basales tiroideas normales que no normalizan con tratamiento antidepresivo solamente .
En los estados depresivos con excesiva anorexia, los niveles de T4 suelen encontrarse dentro de límites
normales pero con niveles subnormales de T3, secundario a una disminución de la conversión periférica
de T4 a T3.
Tanto los fármacos antidepresivos como la terapia electroconvulsivante (TEC) producen modificaciones
en el eje tiroideo. El TEC produce disminución tanto de T4 como de T3. El litio también afecta la
producción de hormonas tiroideas, comportándose como un potente inhibidor de la conversión de T4 a T3
además de presentar efectos inhibitorios sobre los niveles de TRH y de TSH. La carbamacepina puede
disminuir tanto los niveles de T3 como los de T4 sin modificar los básales de TSH. La T3 acelera la
respuesta a los antidepresivos, sobre todo en mujeres, pudiendo convertir en respondedores a pacientes no
respondedores; es mucho más efectiva que la T4. La T4 sería de elección en el tratamiento de pacientes
bipolares. Se sugiere que altas dosis de T4, suficientes para inducir un estado de hipertiroidismo químico,
pueden disminuir la frecuencia y la severidad de los ciclos, particularmente en los cicladores rápidos.
Las hormonas tiroideas potencian a las catecolaminas porque aumentan la sensibilidad de los receptores
beta adrenérgicos; los beta bloqueantes tienden a su vez a suprimir la función tiroidea. La T3 puede
aumentar la cardiotoxicidad de los antidepresivos tricíclicos.
Repitamos que la respuesta plana a la prueba de TRH-TSH es el marcador biológico más fidedigno del
compromiso de este eje en desordenes afectivos o en depresiones comórbidas a otras patologías. Esta
reacción refleja anormalidades en la función cerebral, anormalidades endócrinas no sólo del eje tiroideo
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sino también del eje adrenal y se debe, al menos en parte, a la hipersecreción crónica de TRH. Existe
correlación entre la curva plana y la cronicidad, la ansiedad y la conducta suicida violenta.
En el lado opuesto, la presencia de una curva hiperrespondiente, en presencia de hormonas y TSH basales
normales, pone de manifiesto la existencia de un hipotiroidismo subclínico frecuentemente asociado a la
presencia de anticuerpos antitiroideos. La causa más común de hipotiroidismo subclínico es la tiroiditis
autoinmune. El hipotiroidismo subclínico, en presencia de anticuerpos antitiroideos, progresa hacia el
hipotiroidismo clínico en razón del 5 al 8% por año. Se reportó alta prevalencia de hipotiroidismo clínico
en mujeres bipolares de rápida ciclación. Durante muchos años se describió que aproximadamente el 15%
de los pacientes depresivos bipolares cicladores rápidos presentaban la mencionada alteración de la
curva, comportándose como marcador de estado que aporta información sobre el diagnóstico, pronóstico,
evolución y tratamiento del cuadro de base. Hace muchos años publicamos un estudio preliminar sobre 34
pacientes mostrando 305 de curvas de hiperrespuesta en pacientes depresivos con evolución a la
bipolaridad y presencia elevada de anticuerpos antiperoxidasa en los mismos. Años después, en 1000
pacientes, Flores Amargos obtiene la misma respuesta al tratamiento antidepresivo en unipolares y
bipolares, objetivando a las hiperrespuestas TRH-TSH como predictores de switching. Ambos conceptos
están hoy controvertidos.
Tal vez, donde cobre mayor interés la toma de la respuesta a la estimulación TRH-TSH es en los
"debuts" depresivos de población infanto-juvenil donde la probabilidad de intuir un cuadro
bipolar es crucial para la administración temprana de antirrecurrenciales. En un trabajo con 15
adolescentes obtuvimos curvas de hiperrespuestas en 3 pacientes coincidiendo con antecedentes
genéticos de bipolaridad y su normalización con tratamiento con carbamacepina, 5 con respuesta
plana y 7 con respuesta normal.
Siempre, la no normalización de la curva de TSH por estimulación con TRH predice una recaída temprana
e indica la necesidad de tratamiento de mantenimiento.
Pueden tener también curvas TRH/TSH planas los trastornos de personalidad borderline y los
síndromes de dolor crónico
Con respecto a los trastornos de ansiedad, la disfunción tiroidea puede estar directamente relacionada
con síntomas de esta vertiente. Pero pacientes con ataques de pánico suelen tener función tiroidea
normal y aquéllos que presentan curva plana son los que se acompañan de sintomatología depresiva
concomitante. El agregado de T3 no produce mejoría de los síntomas de ansiedad.
En los trastornos de la alimentación este eje presenta respuestas particulares. Numerosos autores han
reportado una disminución o falta de cambios de la TSH basal o incluso curvas planas o normales durante
la starvation. Por otra parte, la sobrenutrición resulta en un aumento de la concentración y producción de
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T3 y no la esperada respuesta plana a la TRH. La sensibilidad intrahipofisaria a la T3 está normal en el
ayuno, lo que implica que el mecanismo de feed-back de T3 se conserva intacto. La aparente falta de
respuesta de la TSH a niveles periféricos bajos de T3 durante el ayuno puede explicarse por un aumento
de la conversión intrahipofisaria de T4 a T3. La disminución de la glucemia que se encuentra en la
desnutrición provoca un aumento en la secreción de hormona de crecimiento (GH), que a su vez permite
el aumento de somatostatina. El aumento de somatostatina provoca, a su vez, disminución de la secreción
de TSH. También el efecto alfa adrenérgico, la serotonina y la insulina están implicados en la regulación
de la TSH. Si bien ninguno de ellos es suficiente para explicar los cambios en el estado de nutrición
alterado, el mismo probablemente se trate de una combinación de varios factores neuroendócrinos.
Es decir que debemos conceptualizar que con respecto a los trastornos de la alimentación, la restricción
calórica a la que se someten los pacientes con anorexia nerviosa resulta en una disminución de los niveles
de T4 (pero dentro del rango normal) y de T3 circulantes y en un aumento de los niveles de T3r. Estos
cambios transitorios forman parte del denominado patrón de “enfermedad eutiroidea” y pueden
normalizarse luego de un corto período. Los patrones tiroideos referidos se deberían simplemente a
mecanismos fisiológicos de adaptación a la starvation, relacionado siempre con condiciones en las cuales
existe una rápida disminución de peso. Se produce entonces un paso preferencial de T4 a T3r como
mecanismo para conservar energía, mientras los niveles de TSH se encuentran en rango normal bajo. La
concentración de T3 y de T4 puede relacionarse con el nivel circulante de sustancias tales como
carotenos, asociándose la hipercarotinemia con niveles descendidos de T3 y de T4.
Los cuadros de bulimia nerviosa pueden cursar con alteraciones que no necesariamente dependen de la
starvation ni del aumento de peso. Así, es frecuente detectar niveles plasmáticos elevados de ácido beta
hidroxibutírico y de ácidos grasos libres, como así también bajos de T3 y de glucosa y disminución de la
respuesta de la noradrenalina a un cambio ortostático. Las bulímicas presentan un estado nutricional más
estable que las anorécticas, con menor necesidad de disminuir la conversión periférica de T4 a T3.
Pueden encontrase también bajos niveles séricos de TSH. Las bulímicas en estado de remisión pueden
presentar un estado químico de hipotiroidismo debido a una anormalidad hipotalámica en la neurona TRH
y a que durante las conductas de atracones y de purgas puede haber activación del eje tiroideo, causando
una aparente normalización de los índices tiroideos. Una respuesta anormal a la TRH es más frecuente en
el grupo de pacientes restrictivas en bajo peso que en el de peso normal. Las anormalidades tiroideas se
relacionan más comúnmente con el estado de semi-starvation de la paciente bulímica. Recordemos que
una ingesta baja en carbohidratos puede estar seguida por una curva plana en los pacientes con bulimia
nerviosa. La disminución de la respuesta de la prolactina a la TRH se debe también al bajo consumo de
hidratos de carbono. El abuso de hormonas tiroideas exógenas como forma de aumentar el metabolismo
para bajar de peso también deben tenerse en cuenta en toda paciente con desórdenes de la alimentación.
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En el alcoholismo, los datos reportados en la literatura son escasos y frecuentemente influenciados por el
estado nutricional o afectivo concomitante. De todas formas es importante consignar que el etanol no
afecta en forma aguda al eje tiroideo. Los niveles de T4 están disminuidos en el alcoholista, si se trata de
pacientes que recayeron, sugiriendo que el etanol produce supresión de T4. Durante la fase aguda de
abstinencia alcohólica, existe una activación tiroidea puesta de manifiesto a través de una curva
TRH/TSH plana, aumento de TSH y de T4 básales, acompañados también de disminución de hormona de
crecimiento y de prolactina debidos al aumento de la actividad dopaminérgica central. Los niveles de T3
están disminuidos en pacientes alcoholistas que presentan daño hepático, debido a una disminución de la
conversión de T4 a T3. En estos casos, el aumento de T3 se asocia con mejoría clínica, mientras que su
disminución se relaciona con riesgo de muerte. Se ha reportado también la disminución del volumen de la
glándula tiroidea, acompañado de un aumento de la fibrosis de la misma. La TRH produce disminución
del efecto depresivo causado por el etanol y probablemente aumenta sus acciones ansiolíticas.
En las esquizofrenias, los estudios publicados son muy limitados e incluso contradictorios. Algunos
autores reportan una elevación transitoria de T4 en pacientes psicóticos agudos recientemente internados.
También, antiguos trabajos no replicados mostraban aumento de LATS (long acting thyroid stimulator) en
esquizofrénicos aunque carezcan de los signos clínicos de exoftalmos que conlleva la presencia
patológica de esta sustancia.
En otros subtipos de esquizofrénicos se ha observado un aplanamiento de la curva tiroidea. Un número
importante de pacientes presenta disminución de su función tiroidea. Se cree que la curva plana en el
paciente esquizofrénico predice una mejor respuesta a los antipsicóticos y se asocia con una más rápida
respuesta. Es necesario dejar consignado que el hipertiroidismo aumenta y el hipotiroidismo disminuye la
sensibilidad a los antagonistas dopaminérgicos
En cuanto a las enfermedades endocrinológicas (a las cuales no nos dedicamos en otras entregas sobre
otros ejes PNIE, pero sí aquí, por ser productoras "per se" de sintomatología psiquiátrica), consignemos
brevemente las características clínicas de la hipofunción y la hiperfunción glandular.
El Hipertiroidismo puede deberse a un tumor hipofisario hipersecretor de TSH, a una falta de regulación
hormonal, debida a la producción de anticuerpos antitiroideoas, que provoca un aumento de T3 y T4
(enfermedad de Graves), a la existencia de tejidos tiroideos ectópicos o a un origen medicamentoso (T3
y/o T4 exógenas). El hipertiroidismo primario es aquél que, debido a una hipersecreción de hormona
tiroidea, cursa con niveles disminuidos de TSH debido al freno que ejerce el mecanismo de
retroalimentación negativa. El cerebro, en colaboración con el hígado, también hace ajustes
homeostáticos en el hipertiroidismo ya que la captación y el turn-over de T3 y de T4 en distintos tejidos
están marcadamente aumentados.
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La clínica del hipertiroidismo incluye, además de un cuadro de agitación motora, sintomatología
cognitiva similar a la de la depresión (dificultad para concentrarse, fallas de memoria y
despersonalización).
Es decir, psiquiátricamente se corresponden a cuadros de depresión ansiosa sintomática y no de mania. El
diagnóstico diferencial con manía obliga a detectar, en el caso del hipertiroidismo, la disminución de
energía, el insomnio pero con necesidad de dormir, la ansiedad y/o agitación, la labilidad, la pérdida de
peso y la disforia e irritabilidad similares a lo que se encuentra en algunos pacientes depresivos agitados,
que en caso de ancianos pueden ser apáticos y que poco tienen que ver con auténticos episodios maníacos.
Es de capital importancia destacar que, a la inversa del cuadro maníaco, el hipertiroidismo es un cuadro
básicamente displacentero.
Muchos signos periféricos de tirotoxicosis son consistentes con hiperfunción noradrenérgica y mejoran
con antagonistas beta adrenérgicos. La tirotoxicosis se asocia con aumento del binding del receptor beta
adrenérgico, aumento del binding del receptor alfa-2 adrenérgico y disminución del turn-over de
noradrenalina. Las hormonas tiroideas inhiben la captación de GABA, facilitando la transmisión
gabaérgica.
En el Hipotiroidismo secundario o terciario (la disfunción primaria se encuentra a nivel de hipotálamo
o de hipófisis) el laboratorio muestra valores basales de TSH y de hormonas tiroideas disminuidos,
debido a una falta de estímulo. En cambio, si la disfunción primaria es a nivel tiroideo, la TSH basal se
encuentra aumentada debido a la falta de la retroalimentación negativa que debería ejercer la hormona
tiroidea sobre el eje. Simultáneamente, los niveles elevados de TRH son los responsables del aumento de
prolactina, típico del hipotiroidismo.
El hipotiroidismo subclínico está presente en el 5% de la población, sobre todo en mujeres mayores de
60 años. Se describe una relación inversa entre la búsqueda de sensaciones y elevados niveles de TSH.
Pueden presentar disminución de energía y lasitud y confundirse con depresiones refractaria. Si este
hipotiroidismo se prolonga crónicamente puede producir disfunción cognitiva irreversible. Es típico
encontrar enlentecimiento paroxismal en el EEG.
Es necesario dejar consignado aquí que, ante la hipofunción tiroidea la disponibilidad de hormona
prioriza al cerebro, debido a que la hipofunción es responsable de anormalidades regionales en el
crecimiento de células nerviosas y de alteraciones en la sinaptogénesis.
Se cree que los efectos de la hormona tiroidea en el cerebro son bien evidentes después del parto. El feto
hipotiroideo parece estar protegido por hormonas placentarias si la madre tiene función tiroidea normal y
no hay deficiencia de yodo. Luego del parto, el feto sólo recibe pequeñas cantidades de hormona,
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provenientes de la leche. De manera que las peores consecuencias de este hipotiroidismo pueden
prevenirse haciendo el diagnóstico inmediatamente después del parto. A partir de esto, las hormonas
tiroideas están consideradas como el mayor regulador de la maduración cerebral normal.
Así, el hipotiroidismo perinatal tiene severas consecuencias para la maduración del SNA. La respuesta
adrenocortical al stress y el desarrollo de los receptores hipocampales de glucocorticoides están
marcadamente influenciados por la concentración de hormona tiroidea durante la vida postnatal temprana.
La función tiroidea fetal puede ser afectada por factores no específicos como fumar durante el embarazo o
por la ingesta materna de alcohol, como así también por la dieta o por factores genéticos. Nuevamente
omitiremos la descripción de los síntomas y signos típicos del hipotiroidismo por estar fuera de los
objetivos del presente capítulo, pero es sabido que pueden originarse cuadros que comprenden desde
alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca.
Luego de una tiroidectomía, el hígado desiste de convertir la T4 en T3, permitiendo que lo que está
disponible sea usado por otros tejidos con capacidad 5´D. Esto parecería favorecer aún más el
hipotiroidismo. Sin embargo, la razón biológica de este hecho es favorecer al cerebro para la formación
de T3 a partir de T4. Estos mecanismos ubican al cerebro entre los tejidos más activos para formar y
utilizar T3 durante la hipofunción tiroidea. Por esta razón, en el hipotiroidismo los niveles de T3 y T4
cerebrales están sólo levemente disminuidos.
El hipotiroidismo es un factor de riesgo para el desarrollo del trastorno bipolar ciclador rápido. Un
relativo déficit central de hormona tiroidea predispone a la rápida ciclación, aun en presencia de T4 sérica
normal.
En las enfermedades autoinmunes, las células foliculares tiroideas son capaces de presentar antígenos
en la superficie celular, permitiéndole a la peroxidasa generar la producción de anticuerpos. Anticuerpos
antiperoxidasa, antimicrosomal, antitiroglobulina y anti-receptor TSH están implicados en tiroiditis
autoinmunes. La tiroiditis autoinmune de Hashimoto puede presentarse con hiper o hipotiroidismo. En
algunos casos cursa con síntomas psiquiátricos en ausencia de hipotiroidismo clínico o subclínico. Los
más comunes incluyen depresión, dificultades para concentrarse e irritabilidad. No todos los pacientes
presentan anticuerpos antitiroideos. Aun si los niveles de T4 son normales, resulta apropiado estudiar
anticuerpos antimicrosomales.
La enfermedad autoinmune tiroidea puede darse también como una
enfermedad de Graves, que suele ir precedida de un período de hipotiroidismo, indistinguible del de la
tiroiditis de Hashimoto.
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