COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO Principio activo solicitado: formoterol/budesonida (Symbicort Turbuhaler®, Rilast Turbuhaler®) Forma farmacéutica solicitada: aerosol turbuhaler (4,5/160 microgramos, 9/320 microgramos) Indicación para la que se solicita: Asma y EPOC Posibles alternativas GFT: salmeterol/fluticasona accuhaler (50/100 microgramos, 50/250 microgramos, 50/500 microgramos) Servicio Solicitante (facultativo):Servicio de Neumología INS (Dr Alvarez, Dr Cabezudo) Fecha de elaboración del informe: 20/05/05 2. INDICACIONES AUTORIZADAS Formoterol/budesonida Asma: tratamiento habitual del asma, cuando se considere adecuado combinar un corticoide inhalado y un beta agonista de acción larga: - pacientes que no estén no controlados adecuadamente con corticoides inhalados y con beta2 agonistas inhalados de acción corta "a demanda". - pacientes que estén adecuadamente controlados con corticoides inhalados y con beta2 agonistas de acción larga. Nota: No está recomendado en el tratamiento inicial del asma. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): tratamiento sintomático de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (FEV(1) inferior al 50% de los valores normales), y un historial de exacerbaciones repetidas, que presenten síntomas significativos a pesar de encontrarse bajo tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores de acción larga. Salmeterol/fluticasona Las mismas indicaciones que Budesonida /formoterol 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Grupo farmacoterapéutico: R03AK Asociación con propiedades antiinflamatorias y broncodilatadoras. 1 Salmeterol, formoterol: agonistas selectivos de los receptores beta2-adrenérgicos de larga duración de acción, relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resistencia de las vías aéreas al estimular de forma selectiva los receptores beta2adrenérgicos. También inhiben la liberación de mediadores espasmógenos e inflamatorios de los mastocitos pulmonares, tales como histamina, leucotrienos y prostaglandina D2. Disminuyen la secreción de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas preganglionares, así como la secreción de moco e incrementan el aclaramiento mucociliar. Los agonistas beta2-adrenérgicos no inhiben la actividad de los macrófagos y eosinófilos pulmonares, por lo que no modifican la respuesta inflamatoria tardía ni la hiperreactividad bronquial. Fluticasona, budesonida: glucocorticoides con propiedades antiinflamatorias y antialérgicas. Ambas acciones están ligadas a la capacidad de los glucocorticoides de inhibir la fosfolipasa A2, enzima que interviene en la síntesis y liberación de mediadores de la inflamación y de la alergia, tales como prostaglandinas, leucotrienos y el factor activador plaquetario (PAF). Los glucocorticoides bloquean la respuesta inflamatoria tardía, revierten la inflamación y disminuyen la hiperreactividad bronquial. Inhiben la infiltración pulmonar por células inflamatorias (eosinófilos, macrófagos) durante la fase tardía del asma. Además previenen el desarrollo de tolerancia a los agonistas beta-adrenérgicos tras el tratamiento prolongado con dosis elevadas. 4. POSOLOGIA Formoterol/budesonida Asma: 1-2 inhalaciones, dos veces al día. Cuando se ha conseguido controlar los síntomas con dos inhalaciones al día, se podría intentar reducir la dosis hasta la mínima eficaz administrando una sola dosis al día o probar con un corticoide inhalado solo. Niños: dos inhalaciones de la concentración 80/4,5 dos veces al día EPOC: 2 inhalaciones, dos veces al día. Salmeterol/fluticasona Asma: Una inhalación (50 mcg de salmeterol y 100 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día, o bien una inhalación (50 mcg de salmeterol y 250 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día, o bien una inhalación (50 mcg de salmeterol y 500 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día. Niños: una inhalación de la concentración 50/100 dos veces al día. EPOC: Una inhalación (50 mcg de salmeterol y 500 mcg de fluticasona) dos veces al día. Mantenimiento: la dosis administrada será la más baja con la que se mantenga un control de los síntomas. Cuando se consiga el control con la dosis más baja administrada dos veces al día, el siguiente paso puede consistir en probar el tratamiento exclusivamente con un corticoide por vía respiratoria. Como alternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista beta-2 de acción prolongada podrían recibir el medicamento una vez al día si, éste fuera el tratamiento adecuado para mantener el control de la enfermedad. 2 5. EFICACIA CLÍNICA Existen numerosos ensayos clínicos que comparan la asociación frente a pacebo y frente a los dos componentes por separado, estos estudios junto a la información obtenida de la experiencia de uso avalan su eficacia. Por otra parte, solo existe un ensayo clínico publicado comparativo frente a salmeterol/fluticasona y en el que se estudia el inicio de acción; se observaron diferencias significativas en el Volumen Expiratorio forzado en un segundo (VEF1) de los tratamientos frente a placebo, siendo el comienzo de acción más rápido con la asociación budesónida/formoterol (160/12 microgramos, una o dos dosis) que con la combinación salmeterol/fluticasona (25/250 microgramos, una dosis). Teniendo en cuenta el pequeño tamaño del ensayo (únicamente 30 pacientes), la realidad de esta diferencia no está suficientemente demostrada. Además la diferencia en este parámetro no se considera relevante en el tratamiento de fondo del asma. Se dispone del “abstract” de un estudio (no se ha llegado a publicar) realizado en 428 pacientes donde se comparó frente a salmeterol/fluticasona (50/250 microgramos, dos veces al día) mostrando una eficacia similar en cuanto al aumento del flujo expiratorio máximo (FEM) diurno que la combinación formoterol/budesonida (800/12 microgramos, dos veces al día; si bien, se utilizaron dosis muy superiores a las utilizadas en otros ensayos y que no estan disponibles en el mercado. 6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES Los efectos adversos más frecuentemente asociados a la combinación no difieren sustancialmente de los descritos cuando se utilizan ambos medicamentos por separado, tampoco se ha observado una mayor incidencia. Las reacciones adversas que se han detectado durante el tratamiento con budesonida y formoterol son las siguientes: - Habituales (>1/100): cefalea, palpitaciones, temblor, candidiasis orofaríngea, irritación leve de garganta, tos, ronquera. - No habituales (>1/100 <1/1000): taquicardia, calambres musculares, agitación, inquietud, nerviosismo, náuseas, mareo, alteraciones del sueño. - Raras (<1/1000): exantema, urticaria, prurito, broncoespasmo. - Muy raras (<1/10000): depresión, alteración del comportamiento, hipofunción de la glándula adrenal, dermatitis, angioedema, broncoespasmo, hematomas, angor, hipoglucemia, alteraciones del gusto, variaciones de tensión. Precauciones especiales de uso -Cuando se quiera interrumpir el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis. - No se dispone de datos sobre el uso de esta asociación en el tratamiento del ataque agudo de asma, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible su medicación de rescate. - No se debe iniciar tratamiento con esta asociación durante un episodio de exacerbación del asma. -Debe administrarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no tratada, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión arterial grave, aneurisma u otras alteraciones cardiovasculares graves, tales como cardiopatía isquémica, taquiarritmias o insuficiencia cardiaca grave. 3 - Se debe tener precaución con los pacientes con intervalo QTC prolongado, ya que formoterol puede también prolongar este intervalo. -El tratamiento con dosis altas de beta2-agonistas puede producir hipopotasemia potencialmente grave. Poblaciones especiales - Niños menores de 12 años: no se recomienda su uso, al no haberse estudiado su eficacia y seguridad en niños. - No es necesario ajustar la dosis en ancianos. - No se dispone de datos sobre el empleo de esta asociación en pacientes con insuficiencia hepática, renal, ni en mujeres embarazadas. Sólo se debería utilizar la combinación cuando los beneficios superen los riesgos potenciales. Interacciones - Debe evitarse el tratamiento concomitante con ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4, ya que es probable que aumenten los niveles plasmáticos de budesonida. - Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden reducir o inhibir el efecto del formoterol. No debe administrarse estos fármacos (incluido colirios), salvo que su uso esté justificado. - La administración simultánea de quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazidas, antihistamínicos, IMAOs y antidepresivos tricíclicos puede prolongar el intervalo QTC y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. - L-dopa, L-tiroxina, oxitocina y alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca a los fármacos beta2-simpaticomiméticos. 7. COSTE Coste tratamiento/mes (euros) Budesonida Turbuhaler (200 mcg 2/12 h): 13,65 Formoterol Turbuhaler (9 mcg 1/12 h): 31,66 Total: 45,21 Formoterol/budesonida (4,5/160 mcg 2/12 h):48,33 Salmeterol/fluticasona (50/250 mcg 1/12 h): 63,47 8. VALORACIÓN El uso combinado de beta-agonistas mas corticosteroides administrados por inhalación, tiene como objetivo el control del asma sin aumentar los efectos adversos de los corticosteroides inhalados. En adultos con asma crónica no controlados con corticoesteroides inhalados, que no sufran exacerbaciones graves, la administración simultánea de ambos componentes puede ser una alternativa frente al aumento de la dosis de corticoesteroides. Actualmente en el hospital se dispone de un inhalador que incluye este tipo de asociación y además, los diferentes principios activos por separado, por lo que la inclusión en guía de una nueva asociación puede no ser necesario, ya que no hay diferencias significativas entre ambas asociaciones en cuanto eficacia y seguridad. La mayor rapidez en el inicio de acción que presenta budesonida /formoterol no parece relevante en el tratamiento del asma crónico. 4 9. BIBLIOGRAFÍA (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) Ficha técnica Symbicort Ficha técnica Seretide Micromedex Helthcare Series.Monograph of formoterol/budesonida Nuevo medicamento a examen. Comité de evaluación de nuevos medicamentos a examen. www.euskadi.net/sanidad Szanfranski W et al. Efficacy and safety of formoterol/budesonida in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74-81 Calverley PM et al. Maintenance theraphy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912-9 Goldsmith DR et al. Formoterol/budesonida: a review of its use in asthma. Drugs.2004;64:1597-618 Palmquist M et al. Onset of Bronchodilatation of budesonida /formoterol vs. salmeterol/fluticasona in single inhalers. Pulm Pharmacol Ther.2001;14:29-34 Buhl R et al. budesonide/formoterol for the treatment of asthma. Expert Opin Pharmacother.2003;4:1393-406. 5