FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010 INTENSIDAD DEL EFECTO CURVA CONCENTRACIÓN (DOSIS) - EFECTO EFECTO MÁXIMO VARIABILIDAD POTENCIA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS CUANTITATIVOS • Peso corporal • Edad • Sexo • Variables fisiológicas • Estado patológico • Vía de administración • Momento de la administración • Cambios en la inactivación y excreción del fármaco • Desarrollo de tolerancia • Factores ambientales • Factores genéticos • Interacciones medicamentosas CUALITATIVOS • Alergias FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS Edad Composición corporal Género Fisopatología Tolerancia Efecto placebo Genética Variabilidad Farmacocinética (biodisponibilidad) Cumplimiento FARMACOGENÉTICA Estudio de los factores genéticos que subyacen a la variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicológica Variaciones genéticas en la farmacocinética Variaciones genéticas en la farmacodinamia FARMACOGENÓMICA Aplicación de la genómica a la farmacogenética Enfoque genómico a la medición de efectos farmacológicos Genómica en el descubrimiento de fármacos Métodos genómicos para identificar la susceptibilidad en genes que guíe la selección del mejor tratamiento farmacológico COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA) Gasto total $425 mil millones de dolares 75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crónicas POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO Rasgo monogénico causado por la presencia en la misma población de mas de un alelo en el mismo locus y más de un fenotipo con respecto a la interacción de un fármaco con el organismo Genoma humano: 3 billones de nucleótidos 1 variación en la secuencia por cada 300 nucleótidos 80% de polimorfismos en nucléotidos simples (PNS; ~10 millones) ~ 100 000 PNS afectan una función orgánica POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO EN LA HIDROXILACIÓN DE DEBRISOQUINA FUNCIONAL NORMAL ENZIMA FUNCIONAL “LENTA” POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO Desde 1953 se ha observado un incremento en polimorfismos genéticos en las enzimas que metabolizan a los fármacos, entre los que se encuentran la n-acetil transferasa, s-metil transferasa y recientemente la familia de enzimas del citocromo p450 METABOLISMO CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES QUE SUFRE UN FÁRMACO METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O INACTIVOS ALGUNOS SE ELIMINAN MÁS RÁPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL FÁRMACO DEL QUE PROVIENEN FARMACOS CON METABOLITOS ACTIVOS CODEINA: MORFINA IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA FENACETINA: PARACETAMOL DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM PRIMIDONA: FENOBARBITAL OXICARBAMAZEPINA: ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN F. Activo F.Inactivo (pro-fármaco) F. Activo F. Activo Metabolito Inactivo Metabolito Activo Metabolito Activo (terapéutico) Metabolito Activo (tóxico) REACCIONES DE FASE I: OXIDACIÓN, REDUCCIÓN, HIDRÓLISIS EJEMPLOS: Carbamazepina: Fenitoína: Etosuximida: Imipramina: Amitriptilina: Epóxido de Carbamazepina Parahidroxifenitoina Hidroxietilsuximida Desimipramina Nortriptilina REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIÓN (GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN, SULFATACIÓN)…CONJUGADOS HIDROSOLUBLES ¿Inactivos?.... Generalmente 6-Glucurónido de Morfina…mas potente que el fármaco original) SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O Monooxigenasas y oxidasas de acción mixta Fracción microsómica del hígado (retículo endoplásmico) Complejo con NADPH-Cit p-450 – Reductasa Regulación de la expresión del Cit p-450 a nivel transcripcional Constitutiva. Nivel basal Según el género. Según el tejido Influencia de inductores SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P45O Principal catalizador de las reacciones de transformación de fármacos Desde su origen, hace mas de 3500 millones de años, la familia del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un numero creciente de fármacos, toxinas en alimentos y sustancias ambientales En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo p450 Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O P-450 CYP1A1 CYP1A2 TEJIDO INDUCIBILI DAD Varios Si Hígado Posible CYP2A6 Hígado Posible CYP2B6 Hígado Posible CYP2C8 Hígado No CYP2C9 Hígado Intestino No CYP2C19 CYP2D6 Hígado Hígado Riñón No No SUSTRATOS Benzopireno HIDROCARBUROS AFLATOXINA B1 CAFEINA Arilaminas heterocíclicas FENACETINA/ACETAMINOFEN Cumarina Dietilnitrosamina Ciclofosfamida Tolbutamida R-Mefenitoína R-Mefenitoína Tolbutamida Warfarina Diclofenac Diazepam Omeprazol Propranolol Debrisoquina ESPARTEÍNA MORFINA P-450 TEJIDO INDUCIBIL IDAD CYP2E1 Hígado Intestino Si Hígado Intestino Si CYP3A3 /3A4 /3A5 SUSTRATOS Halotano Etanol Aflatoxina B1 NIFEDIPINA TESTOSTERONA Ciclosporina OXIDACIÓN VIA CITOCROMO P450 INDUCTORES ENZIMÁTICOS Hidrocarburos aromáticos policíclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia CYP1A Glucocorticoides y antiepilépticos: CYP 3A4 Isoniazida, acetona, consumo crónico de etanol: CYP2E1 Algunos inductores también inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II como las glucuroniltransferasas y las transferasas de glutation OXIDACION VIA CITOCROMO P45O INHIBIDORES ENZIMÁTICOS: Quinidina: inhibidor del CYP2D6 Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con el hierro del hem del citocromo p450 Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa) Niveles plasmáticos aumentan N-ACETIL TRANSFERASA HEPÁTICA DIFERENCIAS EN POBLACIONES: ACETILADORES RÁPIDOS ACETILADORES LENTOS NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA ENZIMA DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA MISMA IMPORTANCIA CLINICA DE LA NACETILACIÓN Acetiladores lentos son más propensos a neuropatía periférica así como a síndrome de lupus eritematoso Acetiladores rápidos: daño hepático Fármacos: hidralazina, procainamida, isoniazida, sulfas FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA EN DIFERENTES GRUPOS POBLACION AC. RAPIDOS AC. RAPIDOS Heterozigotos Homocigotos % % NUMERO % AC. LENTOS Indios sur (madras) 1477 59 35.6 5.4 Caucasicos 1958 58.6 35.9 5.5 Negros 531 54.6 38.6 6.8 Esquimales 485 10.5 43.8 45.7 Japoneses 2141 12 45.3 42.7 Chinos 682 22 49.8 28.2 FARMACOGENÉTICA POLIMORFISMO METABÓLICO CONDICIÓN PATOLÓGICA CAUSA POBLACIÓN CARACTERÍSTICA Acetilación Metabolismo lento: toxicidad Diferencias en cantidad de n-acetil transferasa 50 % caucásicos 10- 20% asiáticos 0 % indoamericanos Hidroxilación de debrisoquina Baja hidroxilación: toxicidad Deficiencia en 1 (o mas) citocromos (cyp2d6) Hidrólisis de succinilcolina Menos colinesterasa en plasma: Apnea prolongada Genes anormales. FÁRMACOS Isoniazida Procainamida Dapsona Sulfas 6 – 10% caucásicos Nortriptilina 1 % asiáticos Metoprolol Mefenitoina Dextrometorfan 1 / 250 en todas las poblaciones Suxametonio TRANSTORNOS FARMACODINÁMICOS GENÉTICAMENTE CONDICIONADOS SIGNO CLÍNICO MECANISMO Dolor Abdominal Porfiria: Inducibilidad de ácido aminolevulínicosintetasa Anemia hemolítica Deficiencia de glu-6fosfatodeshidrogenasa Resistencia a warfarina Hipersensibilidad a la vitamina K Hipertermia maligna y rigidez muscular Mecanismo desconocido FÁRMACO INVOLUCRADO Barbitúricos (inductores) Nitrofurantoina Primaquina Warfarina Halotano Suxametonio Clomipramina Clozapina Caféína Antipirina Inhibidores: Fluvoxamina Furafilina Perfenacina Imipramina CYP 1A2 Inductores: Fumar Omeprazol PAH Teofilina Tacrina Propranolol Sustratos endógenos: estradiol Uroporfirinógeno III Moclobemida Amitriptilina Citaprolam Omeprazol Diazepam CYP 2C19 Proguanilo Imipramina % metabolizadores pobres 2 blancos 4 negros 10 finlandeses del este 20 orientales Fármacos prueba: Mefenitoína (Omeprazol) (Proguanilo) Inhibidores: Fluoxetina Fluovoxamina Ketoconazol Moclobemida Ciclosporina A Eritromicina Carbamazepina Quinidina Bloqueadores de los canales de Calcio Inhibidores: Ketoconazol Eritromicina Jug de uva Terfenadina CYP 3A4 Inductores: Carbamazepina Dexametasona Rifampicina Tamoxifenos Algunas Benzodiazepinas Expresión: Intestino delgado e hígado Fármacos prueba: Cortisol Dapsona Eritromicina -bloqueadores: Propranolol Metoprolol Antiarrítmicos: Amiodarona Flecainida Codeína Neurolépticos: Perfenazina Tioridazina CYP 2 D6 % Metabolizadores pobres: 1 negros 1 orientales 7 blancos Antidepresivos: Fluoxetina Levomepromazina Paroxetina Perfenazina Quinidina Tioridazina Fármacos prueba Debrisoquina Dextrometorfán Esparteína CYP 2D6 Relación debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5 extenso y 19.3-22.9 pobre 7% caucásicos son metabolizadores pobres debido a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado. Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por lo tanto el 1% metabolizadores pobres. Asiáticos tienen una menor actividad del CYP2D6 que los caucásicos debido a una mutación presente en CYP2D6*10 (50% población). CYP 2D6 Dosis de antidepresivos y neurolépticos menores en asiáticos (riesgo de neuropatía). 51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones “Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endógenas importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central. CYP 3 A4 Metabolismo intestinal Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los niveles de algunos fármacos se incrementan al ser administrados conjuntamente: Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil ¡¡ Gracias por su atención !! jpurizar@uaslp.mx ¡¡ Gracias por su atención !! jpurizar@uaslp.mx