ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753 www.elsevier.es/medicinaclinica Editorial Defectos de creatina cerebral: ¿cómo poder diagnosticar estas enfermedades y cambiar su evolución? Brain creatine defects: how can these uncommon diseases be diagnosed and their evolution changed? Marı́a Teresa Garcı́a Silva Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, Enfermedades Mitocondriales- Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Departamento de Pediatrı́a, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España La creatina del organismo proviene de los alimentos y de la sı́ntesis endógena en el hı́gado y el páncreas a partir de los aminoácidos arginina y glicina. Necesita un transporte activo a través de las membranas celulares para formar parte del pool celular de creatina/fosfocreatina, que, junto con la creatincinasa y relación adenosintrifosfato (ATP)/adenonosinbifosfato (ADP), constituyen el sistema fosfato de alta energı́a. La utilización de creatina es bien conocida en medicina del deporte por el papel energético que desempeña en las células musculares. Sin embargo, en la medicina tradicional, su utilización y las enfermedades que causa la deficiencia de creatina son mal conocidas. La creatina desempeña un rol importante en la homeostasis energética cerebral mediante grupos fosfato, y asegura su correcto desarrollo y función. Para mantener los niveles adecuados de creatina y fosfocreatina debe estar asegurada su biosı́ntesis en las células gliales y su correcto transporte a través de la barrera hematoencefálica1. Hasta el momento, se han descrito mutaciones en 3 genes causantes de defectos en el contenido de creatina cerebral (DCC); 2 de ellos afectan a la sı́ntesis de creatina: GAMT (OMIM 601240), que codifica la enzima guanidinoacetato metiltransferasa, y AGAT (OMIM 602360), que codifica la arginina: glicina amidinotransferasa. El tercer gen implicado es SLC6A8 o CRTR (OMIM 300036), que codifica el transportador de creatina en los tejidos. Sempere et al2, en este número de ‘‘Medicina Clı́nica’’, describen los primeros pacientes con déficit de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT) que se han diagnosticado en nuestro paı́s. Los autores de ese artı́culo, además de abrir un nuevo campo para la investigación de ‘‘enfermedades raras’’, aportan con su experiencia los datos clı́nicos, bioquı́micos y genéticos que orientan y confirman el diagnóstico, y comentan las posibilidades terapéuticas que existen en la actualidad. Véase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2009.06.065 Correo electrónico: mgarcias.hdoc@salud.madrid.org El déficit de GAMT es una enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente. Las primeras descripciones datan de 19943. Se han publicado pocos casos, a pesar de haberse desarrollado y disponer de excelentes métodos diagnósticos: bioquı́micos (determinaciones plasmáticas o urinarias de creatina y guanidinoacetato [GAA]), neurorradiológicos (resonancia magnética cerebral con espectroscopia [RMS] que demuestra una deficiencia de creatina con aumento de GAA), diagnóstico enzimático (actividad GAMT en el hı́gado, fibroblastos o linfoblastos transformados) y diagnóstico genético (estudios de biologı́a molecular)4,5. En ausencia de métodos de cribado neonatal expandido que implicarı́an la detección presintomática, el conocimiento de los sı́ntomas relacionados con los DCC es fundamental para poder diagnosticarlos lo antes posible. Esto es de suma importancia para el tratamiento de los pacientes. No obstante, la sintomatologı́a neurológica que presentan es poco especı́fica, superponible a otras enfermedades: desde el perı́odo posnatal pueden presentar un retraso en las adquisiciones psicomotoras, inicialmente con hipotonı́a, para continuar con alteraciones en el desarrollo del lenguaje y en el comportamiento en los primeros años de vida. Puede etiquetarse a estos niños como autistas, seudoautistas o como un ‘‘trastorno generalizado del desarrollo’’. Frecuentemente, los pacientes desarrollan crisis convulsivas y sintomatologı́a extrapiramidal. A pesar de que la creatina desempeña un papel importante en el metabolismo muscular y se han demostrado anomalı́as en los valores de creatina y fosfocreatina en RMS muscular, los pacientes no suelen referir sı́ntomas miopáticos6,7. La evolución de la enfermedad hacia un retraso mental con problemas del comportamiento o rasgos autistas conlleva a que los pacientes requieran institucionalización, tal como refieren Sempere et al2. En los 3 casos que presentan estos autores, la sintomatologı́a comenzó el primer año de vida, pero los casos se diagnosticaron después de años de evolución (2 en la segunda década y el tercero en la cuarta década, cuando se efectuó un cribado para esta enfermedad en 944 pacientes adultos institucionalizados)2. Con esto queda patente, tal como está descrito, lo 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2009.09.007 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. M.T. Garcı́a Silva / Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753 que ocurre con otras enfermedades raras: el retraso en el diagnóstico, en los tratamientos y la falta de consejo genético en los afectados y sus familias. La resonancia magnética cerebral convencional puede no mostrar anomalı́as morfológicas o presentar alteraciones de la señal en la sustancia blanca o en núcleos grises7–9. Sin embargo, la RMS cerebral demuestra claramente un pico de creatina descendido en todos los DCC10, junto con elevación del GAA en los déficits de GAMT. También se han detectado valores anormalmente bajos de creatina cerebral en otras enfermedades que ocurren secundariamente, lo que puede agravar el cuadro clı́nico11,12. La RMS puede en la actualidad obtener información prenatal acerca de estas enfermedades13,14. Es importante conocer y diagnosticar estas enfermedades porque implicarı́an modificaciones terapéuticas. Por otra parte, realizar una RMS no siempre es asequible, de ahı́ la importancia de los métodos bioquı́micos en fluidos corporales que de todas maneras se deben realizar en los casos con DCC y son indispensables para el diagnóstico diferencial. Hay varios métodos bioquı́micos que miden los valores de creatina, creatinina y GAA; uno de ellos es mediante cromatografı́a en tandem-masas, que se utiliza para el cribado neonatal expandido, rápido y eficiente15. El GAA está elevado en el déficit de GAMT, está bajo en AGAT y normal en el defecto de transporte (SLC6A8), en el que hay un aumento de la relación creatina/ creatinina, mientras que en los 2 primeros suele estar descendida. Sobre la base del defecto bioquı́mico implicado7, los pacientes del estudio de Sempere et al iniciaron tratamiento con monohidrato de creatina (para formar más fosfato de creatina y aumentar la cantidad de ATP), dieta restringida en arginina (para impedir el acúmulo de GAA) y suplementos de ornitina (para asegurar la función del ciclo de la urea y reducir los valores de GAA e inhibir AGAT). Todos presentaron mejorı́a del cuadro clı́nico, a pesar de que ya habrı́a secuelas neurológicas tras años de evolución de la enfermedad. Serı́a de suma importancia conocer la evolución a largo plazo con estos tratamientos y poder instaurarlos en perı́odo neonatal, pues solamente se ha descrito un paciente tratado precozmente cuya evolución fue muy favorable16. El tratamiento con monohidrato de creatina, aunque revierte parcialmente la sintomatologı́a en los defectos de sı́ntesis, no sirve para los defectos de transporte17. Para concluir, puede decirse que los DCC son enfermedades infradiagnosticadas. Se han detectado más casos pediátricos que adultos, aunque cursen con sı́ntomas similares: retraso mental, epilepsia, autismo, alteraciones extrapiramidales y convulsiones. Respecto a los adultos con enfermedades neurológicas, serı́a necesario la búsqueda sistemática de los DCC entre las series de pruebas diagnósticas que están emergiendo6,7,18. El pronóstico de estas enfermedades podrı́a cambiar radicalmente con el diagnóstico precoz, tal como concluyen Sempere et al2, sobre todo si se tiene en cuenta la gran plasticidad cerebral que existe en la infancia4,19,20. En un futuro no muy lejano surgirán nuevas estrategias para diagnosticar los DCC presintomáticamente, 753 incluyendo su detección en cribado neonatal expandido, conocer su prevalencia y tratar con las mejores opciones8. Bibliografı́a 1. Tachikawa M, Hosoya K, Ohtsuki S, Terasaki T. 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