Un caso de acidosis láctica en urgencias. Tomás González Losada. Residente Endocrinología y Nutrición. Hospital Severo Ochoa - Leganés. CASO CLÍNICO: • MC: Mujer de 53 años con vómitos, diarrea, y confusión. • AF: Un hermano con DM tipo 2 y otros dos con glucemia • alterada en ayunas. Abuelo materno con DM tipo 1. Padre intervenido por Ca laríngeo. Antecedentes personales: - No RAMC. - Fumadora de 15 cigarrillos/día desde los 14 años. No consumidora habitual de alcohol. - HTA diagnosticada en el 2003, y en tratamiento desde entonces con atenolol, que fue sustituido por enalapril en Abril del 2005. - DM tipo 2 diagnosticada en 1990 por clínica cardinal, tratada inicialmente con glibenclamida, añadiéndose en 1995 metformina, con buena tolerancia. Seguimiento por MAP. Última HbA1c: 8,0 %. – Último fondo de ojo, hace 6 meses, en consulta privada, con retinopatia diabética no proliferativa en ojo izdo que no ha requerido laserterapia. Hasta la fecha del ingreso, no evidencia de otras complicaciones micro o macrovasculares de su DM. Función renal normal. - Parálisis facial izquierda desde el año 1981, coincidiendo con el parto de su 2º hijo. • Hernia de hiato diagnosticada por endoscopia en • • • • 1988. ITUS de repetición (último episodio en el 2004). No episodios de cólicos renoureterales ni hematuria. Menarquia a los 13 años. G3A0V3. Baches amenorreicos desde hace 1 año (con reglas cada 2-3 meses cuantiosas. Última regla hace 6 meses). No antecedentes quirúrgicos. Tratamiento actual: Metformina 850 0-1-1; Glibenclamida 5 mg 1,5-0-0; Enalapril 20 mg: 1-0-0. • La familia refiere desde hace 5 días cuadro de 5 • vómitos al día en principio alimentarios y posteriormente biliosos, con 3 – 4 deposiciones/día blandas, con dolor abdominal tipo retortijón, que se alivia con la deposición. Escasa tolerancia oral. Por iniciativa propia añade aspirina 500 mg/día. Niegan consumo de tóxicos. Ante el empeoramiento progresivo, con desorientación temporo – espacial acude a urgencias. Oligoanuria. No refiere aparición de fiebre, ni otra sintomatología. Exploración física: • Mal estado general. Sequedad cutáneo-mucosa. • • • • • Sudorosa. Taquipneica a 38 rpm; TA 159/75; FC 72 lpm; Tª 36,3ºC. BMtest: 45mg/dl. Cetonemia normal. Sat O2: 95 % basal. Cy C: sin alteraciones. ACP: normal. ABDOMEN: blando, depresible, doloroso a la palpación superficial y profunda de forma generalizada. Ruidos hidroaéreos aumentados. No signos de irritación peritoneal. EEII: sin alteraciones. EXPL. NEUROLÓGICA: Consciente. Agitación y desorientación temporoespacial. Pares craneales normales, salvo paresia facial izquierda. Fuerza, sensibilidad y tonos normales. No rigidez de nuca. Pruebas complementarias: • BQ: Glu 41 mg/dL. Urea 202 mg/dL. Creatinina 9,06 • • mg/dL (0,50-1,10). Na 140 meq/L. K 6,8 meq/L (3,5-5). Cloro 93 meq/l (95-106). Osmolaridad: 336 mOsm/kg. Amilasa, AST, ALT, CK y PCR dentro de la normalidad. GVB: pH 6,96. pCO2 24,5 mmHg. HCO3 5,3 mmol/l. EB -25,9 mmol/l. Anion GAP calculado: 41,7. Urianálisis: – Sistemático: Leucocitos: neg. Nitritos: neg. Glucosa 50 mg/dL. CC: 50 mg/dL. – Sedimento: hematíes: 3-4 campo. Leucocitos: 1-4/ campo. Na micción 125 mmol/L. EFNa 43,62 UNIDADES. • Hemograma, hemostasia, EKG, Rx tórax y abdomen: sin • alteraciones. Acido láctico: 15,40 mmol/L (0,5-2,2). • Insuficiencia renal aguda secundaria a • • • deshidratación por GEA. (IECAS y AAS). Hiperpotasemia secundaria a FRA. Acidosis láctica secundaria a FRA, en paciente en tratamiento con metformina. Se inicia tratamiento con: – Reposición hidroelectrolítica. – Bicarbonato sódico iv (déficit calculado de 420 mEq). • Ingresa en UCI. De 14:30 y 19:30. • No mejoría clínica. • BQ: Glu 187 mg/dL. Urea 198 mg/dL. Creatinina 9,70 mg/dL. Na 139 meq/L. K 5,9 meq/L. • GVB: pH 6,79. pCO2 29,5 mmHg. HCO3 4,2 mmol/l. EB -29,7 mmol/l. • AST: 13 U/L. ALT 13 U/L. LDH: 230 U/L. GGT 8 U/L. FA: 68 U/L. Ca 9,1 mg/dL. P 16,2 mg/dL (2,7-4,5). Magnesio 2,80 mg/dL. Creati Na nina 14:30 9,06 140 K pH 6,8 6,96 HCO3 Lactat o 5,3 17:30 9,70 (pred) 139 5,9 6,79 4,2 22:30 4,56 (post) 144 3,5 7,19 11,8 07:30 4,40 142 4,6 7,31 17,2 9,00 16:00 3,73 (+1 d) 140 4,0 7,48 27,4 3,80 15,40 Postdiálisis: • Diuresis expontánea. • Glu 151 mg/dL. Urea 109 mg/dL. Creatinina 4,65 mg/dL. Na 144 meq/L. K 3,5 meq/L. • GVB: pH 7,196. pCO2 31,7 mmHg. HCO3 11,8 mmol/l. EB -14,8 mmol/l. • Precisó agentes ionotrópicos por hipotensión. Al día siguiente: 16:15 horas. • Consciente y orientada. • Mantiene diuresis. • Glu 156 mg/dL. Urea 77 mg/dL. Creatinina 3,73 • mg/dL. Na 140 meq/L. K 4,0 meq/L. Cl 94 meq/L. Osmolaridad: 312 mOsm/kg. Acido láctico: 3,80 mmol/L. Magnesio: 2,20 mg/dL. GVB: pH 7,48. pCO2 37 mmHg. HCO3 27,4 mmol/l. EB 4,2 mmol/l. Otras pruebas complementarias: • Coprocultivo: Negativo. • Hemocultivo: estéril a los 5 días. • Ecografía renal: sin alteraciones. • Patrón electroforético: sin hallazgos. En planta: • Fase poliúrica con 4 litros de diuresis/día. • Al alta: – Creat 1,75 mg/dL. Aclaramiento creatinina: 32 ml/min. – 0,65 U/kg/día de insulina. – Amlodipino 5 mg/12 horas. – Doxazosina 4 mg/día. A los 3 meses: • Creatinina 1,48 mg/dL. Aclaramiento de creatinina 31 ml/min. • Insulina y repaglinida. DIAGNÓSTICOS: • Fracaso renal agudo: – Deshidratación severa por GEA. – Fármacos: IECAs, AAS?. • Acidosis láctica: – Fracaso renal agudo. – Metformina. FISIOLOGÍA DEL LACTATO: • Producción diaria 15 – 20 mmol/Kgxdía. • Acido láctico: 0,5-1,5 mEq/L. • Acidosis láctica: Acido láctico > 4 - 5 mEq/L. • Aumento de los niveles de lactato: – Aumento de la producción de lactato en el músculo esquelético. – Reducción de la eliminación de lactato (320 mEq/hora). • A nivel hepático (50%) y renal (20 %), músculo estriado, corazón y encéfalo. – Alteración del metabolismo celular, el piruvato es transformado preferentemente a lactato. – Proceso combinado. GLUCOLISIS AEROBIA: Glucosa G6P F6P FOSFOFRUCTOQUINASA F1-6 BP Gliceraldehido 3 P 1-3 BPGlicerato 1-3 Bifosfoglicerato 3 Fosfoglicerato 2 Fosfoglicerato Fosfoenol pirivato Piruvato Acetil CoA Ciclo de Krebs ATP GLUCOLISIS ANAEROBIA: HCO3CO2 + H20 Hígado, riñón Piruvato desh (80%) Glucosa Acido pirúvico Acido Láctico Piruvato Carbox (20%) Lactato desh NADH + H Lactato HCO3- HIPERLACTATEMIA Disminución de aclaramiento Aumento producción de lactato - Función hepática alterada. - Flujo hepático disminuido. Situación anaeróbica - Hipoxia tisular Situación aeróbica - Inhibición del metabolismo aerobio. - Hipoperfusión de tejidos no demostrable. - Mediación inflamatoria: Aceleración de la glucolisis. Inhibición de la piruvato deshidrogenasa. Acidosis láctica: • Lactato > 5 mEq/L y pH< 7,35. Anión GAP elevado. • Signos y síntomas no específicos: náuseas, vómitos, diarrea, somnolencia, epigastralgia, anorexia y taquipnea. • Tipo A: suministro reducido de O2. • Tipo B: no hay pruebas clínicas que demuestren la reducción del suministro de O2 a los tejidos. ACIDOSIS LÁCTICA TIPO A: • Más frecuente que la tipo B. • Suministro de O2 es inadecuado. – Hipoxemia hística y glucolisis anaerobia. • Causas: – Shock sistémico: hipovolemia, insuficiencia cardiaca, ó sepsis. – Hipoperfusión regional – Hipoxemia. – Anemia grave. – Intoxicación por CO. – Ejercicio físico. – Convulsiones. – Asma grave. ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B1: • Asociado a enfermedad subyacente por estimulación de • la producción metabólica de lactato. Diabetes mellitus. – Metabolismo del lactato anómalo. – Acidosis láctica rara. – Causa subyacente. • Enfermedad hepática. – – – – Disminuida la eliminación hepática. Niveles basales normales. Aclaramiento del lactato disminuido el 20%. Descompensación si aumenta la producción de lactato. • Insuficiencia renal. ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B1: • Neoplasia maligna. – Leucemia, linfoma, tumores sólidos. – Sobreproducción por glucolisis de las células tumorales, y aclaramiento reducido. • Sepsis: – Tipo A y tipo B. • Sida: – – – Suele ser leve. Inhibidores de la transcriptasa inversa. Toxicidad mitocondrial. • Feocromocitoma, déficit de tiamina, hipoglucemia. ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B2: • Asociada a fármacos ó toxinas. • Biguanidas. • Etanol/Metanol. • Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa • • • • • • inversa. Etileno/Propilenglicol. Acetaminofeno. Salicilatos. Cianuro. Nitroprusiato. Epinefrina, norepinefrina. ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B3: • Defectos congénitos de la glucogénesis ó de la oxidación del piruvato. • Deficiencia de: – Glucosa 6 fosfatasa. – Piruvato carboxilasa. – Fructosa 1,6 difosfatasa. – Piruvato deshidrogenasa. – Fosforilación oxidativa. ACIDOSIS D-LÁCTICA: • Pacientes sometidos a resección de intestino • • delgado ó derivación yeyunoileal. Sobrecrecimiento de bacterias en el intestino restante, metaboliza carbohidrato en ácido Dláctico. Clínica: – – – – – Estado mental alterado. Acidosis metabólica con anion gap elevado. Valor normal de lactato. Mejoría tras interrumpir la ingesta oral de alimentos. Niveles elevados de D-lactato en orina ó suero. • Tratamiento: Antibióticos orales, dieta pobre en carbohidratos, bicarbonato sódico. ACIDOSIS LÁCTICA Y BIGUANIDAS: • Fenformina: – Primer caso de acidosis láctica comunicado en 1962. – 306 casos de acidosis láctica en los 70. – 40 – 64 casos/100.000 pacientes-año de AL. – Retirada en 1977. • Metformina: – Introducida en EEUU en 1995. Empleada en Europa desde principios de los 60. – Contrarresta la resistencia a la insulina: • Supresión de la producción hepática de glucosa. • Aumento de la absorción muscular de la glucosa mediada por insulina. Reducción de la oxidación de los ácidos grasos. Aumento de la utilización intestinal de la glucosa. – – – • • No causa hipoglucemia en monoterapia. Modesta pérdida de peso. Contrarresta el estado de procoagulación de la DM tipo 2. Disminución de eventos cardiovasculares en pacientes obesos ó con sobrepeso, y de la mortalidad total en comparación con otros tratamientos (UKPDS). – No se metaboliza de forma cuantificable. – 90 % del fármaco se elimina en orina en 24 horas, mediante filtración glomerular y secrección tubular. – Unión menospreciable a proteínas plasmáticas. – Durante el primer año de uso: • 47 casos de acidosis láctica. Incidencia 5/100000 pacientes• año. 43% de mortalidad. 91% de esos casos, en pacientes con alto riesgo de acidosis láctica, principalmente insuficiencia renal. – Aumenta la producción intestinal de lactato. – Las biguanidas se unen a las membranas mitocondriales e inhiben el metabolismo aeróbico, produciendo un aumento del lactato. – No hay evidencia clara de que la metformina contribuya a la acidosis láctica por sí sola. La asociación de acidosis láctica y uso de metformina podría ser más coincidencia que la causa. – Acidosis láctica: 3-9/100.000 pacientes-año. ¿La metformina, por sí sola, teniendo en cuenta las contraindicaciones en su uso, provoca acidosis láctica? • 176 estudios prospectivos comparativos y • • • • observacionales de cohortes. No casos de acidosis láctica mortal ó no mortal, en 35.619 pacientes-año tratados con metformina, ni en los 30.002 del grupo no tratado con metformina. Incidencia real de AL en el grupo de pacientes con metformina: 8,4 casos/100.000 pacientes año. Incidencia de AL en el grupo de pacientes sin metformina: 9 casos/100.000 pacientes año. Tampoco se encontró diferencia en los niveles de lactato entre los grupos de pacientes con placebo, metformina, otros antidiabéticos orales. S. Salpenter The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 • Conclusión: No hay evidencia de que la • • metformina aumente el riesgo de acidosis láctica, ó aumente los niveles de lactato, en comparación con otros tratamientos hipoglucemiantes, respetando las contraindicaciones para su uso. Hoy en día la única evidencia que indica que el uso de metformina se asocia con AL, es la declaración de 330 casos de AL en pacientes en tratamiento con metformina. La mayoría de los casos eran pacientes con otras patologías severas asociadas, que por sí mismas podrían producir AL. Son necesarios estudios prospectivos, comparativos, en diabéticos tipo 2 para definir las contraindicaciones de su uso. S. Salpenter The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 Contraindicaciones metformina: • CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS: – IRC: creatinina > 1,5 mg/dL en varones, > 1,4 en mujeres. – ICC que requiera tratamiento farmacológico. – Acidosis metabólica aguda/crónica. – Antes y 48 horas después de procedimientos con contraste yodado iv. – Gestación. – Antecedentes de acidosis láctica. • CONTRAINDICACIONES RELATIVAS: – Edad > 80 años hasta que se demuestre Clcreatinina normal. – Enfermedad hepática. – Drogas catiónicas. – Situación de hipoxemia grave (EPOC, IAM) deshidratación ó sepsis. – Alcoholismo. – Tras cirugía, hasta asegurar tolerancia oral y función renal. Metformina e insuficiencia cardiaca: • 10% de diabéticos con insuficiencia cardiaca son • • • • • • tratados con metformina en EEUU. Estudio observacional. 12272 diabéticos tipo 2 en tratamiento con ADOs. 1833 con insuficiencia cardiaca, con edad media de 72 años. Seguimiento de dos años y medio. 773 sulfonilurea en monoterapia. 208 metformina en monoterapia. 852 terapia combinada. Dean T. Eurich. Diabetes care, Octubre 2005 • Diabéticos tipo 2 con insuficiencia cardiaca en tratamiento con metformina: – Menor mortalidad. • Mortalidad 52% sulfonilureas en monoterapia. • Mortalidad 33% metformina en monoterapia. • Mortalidad 31% combinación. – No aumento de hospitalizaciones. – Ningún caso de muerte asociada a acidosis láctica. • Hay escasa evidencia concluyente, que contraindique el uso de metformina en pacientes con DM tipo 2 con ICC. Se precisa de estudios comparativos, que delimiten sus contraindicaciones con mayor exactitud. Dean T. Eurich. Diabetes care, Octubre 2005 ¿Cuál es el tratamiento de la acidosis láctica? TRATAMIENTO GENERAL DE LA ACIDOSIS LACTICA: • Corregir la hipoperfusión. • Aumentar al máximo el suministro de O2 a los tejidos. • Tratamiento de la posible sepsis subyacente. • Valorar tratamiento con bicarbonato. • Diálisis si la AL es debida a un fármaco. • Mortalidad en torno al 50%. ¿Por qué es importante un tratamiento temprano? • ACIDOSIS: – Efectos adversos significativos sobre el sistema cardiovascular. – Reducción de la contractilidad cardíaca, el gasto cardíaco, la tensión arterial, y la frecuencia cardíaca. – Reducción del flujo sanguíneo hepático y renal. – Reducción de la capacidad de respuesta a catecolaminas endógenas y exógenas. – Aumento de la susceptibilidad a las arritmias ventriculares. Tratamiento con bicarbonato sódico: • Uso discutido. • Se precisan grandes cantidades. • Produce: – Hipernatremia, hiperosmolaridad y sobrecarga de volumen, especialmente si la perfusión renal es deficiente y se ha reducido la secrección renal de sodio y agua. – Aumento de la producción de CO2, difundiendo a las células del miocardio, disminuye el pH intracelular, empeorando la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco. Efecto del bicarbonato sobre la producción del lactato: • Al aumentar el pH parece estimular la actividad de la fosfofructoquinasa, estimulando la producción de lactato. • Posiblemente se anula cualquier efecto beneficioso. CARBICARB: • Mezcla de equimolar de carbonato sódico y bicarbonato sódico. • Amortigua de forma similar al bicarbonato. • Sin la generación neta de CO2. • Se han realizado estudios en animales, pero no se dispone de estudios en humanos. Dicloroacetato: • Fármaco experimental. • Estimula la piruvato deshidrogenasa. • No ha demostrado ventajas. • No está recomendado para el tratamiento de la AL. Hemodiálisis: • Tratamiento indicado para la acidosis láctica • • causada por alguno fármacos ó toxinas. “Para la acidosis láctica por metformina se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis, y eliminar tanto la metformina como el lactato acumulado. Este tratamiento suele conllevar la desaparición rápida de los síntomas”. La metformina debido a su escasa unión a proteínas se dializa con un aclaramiento de 170 mL/min en pacientes sin compromiso hemodinámico. (Recomendaciones para el tratamiento de la DM y sus complicaciones ADA 2004) Conclusiones: • La prescripción de metformina, respetando sus • • • contraindicaciones no ha demostrado aumento del riesgo de AL. Se precisan estudios que puedan delimitar estas contraindicaciones. Se debe suspender el uso de metformina cuando se prevea una situación de disfunción renal. La diálisis es un tratamiento efectivo en los casos de acidosis láctica asociada a tratamiento con fármacos y toxinas. “GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN”