Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas

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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Protocolo diagnóstico de las anemias
hemolíticas
M.J. García Rodrígueza, E. Rodrigo Álvareza, M. Morado Ariasa y F. Hernández Navarroa,b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.
Concepto
TABLA 1
La hemólisis es consecuencia de una alteración intrínseca o
extrínseca al hematíe, que implica la disminución de la vida
media eritrocitaria. La consecuencia de la hemólisis será el
aumento de la eritropoyesis (hasta 6-8 veces) con el objetivo
de compensar la anemia (hemólisis compensada). El acortamiento de la vida media eritrocitaria puede evaluarse de forma directa mediante el marcaje de los hematíes con isótopos
radiactivos, si bien en la práctica clínica, junto a determinadas manifestaciones clínicas (tabla 1), se evalúa de forma indirecta a través de una serie de alteraciones biológicas que
permiten poner de manifiesto la existencia de hemólisis (síndrome hemolítico)1.
Por tanto, en el proceso diagnóstico de las anemias hemolíticas
debemos responder a tres cuestiones fundamentales, respecto a:
Hemólisis intensa
Manifestaciones clínicas del síndrome hemolítico crónico
Complicaciones por hipoxia crónica
Retraso desarrollo óseo
Retraso desarrollo gonadal
Úlceras maleolares
Complicaciones por aumento de eritropoyesis
Deformaciones óseas (craneofaciales)
Expansiones óseas
Hiperconsumo de ácido fólico
Hemocromatosis (aumento de absorción de hierro)
Hemólisis moderada, discreta
Complicaciones por hipercatabolismo de hemoglobina
Litiasis biliar
Complicaciones por hiperesplenismo
Leucopenia, trombopenia
Crisis hemolítica
Complicaciones infecciosas (parvovirus B19)
La anemia, ¿es una anemia hemolítica?
Es necesario demostrar el aumento de la destrucción eritrocitaria junto con el aumento de la eritropoyesis como mecanismo
de compensación. Los signos indirectos del aumento de la destrucción eritrocitaria son el aumento de bilirrubina, a expensas
de la bilirrubina indirecta o no conjugada (ictericia acolúrica),
el aumento de lactatodeshidrogenasa (LDH), la disminución
de haptoglobina y hemopexina y, dependiendo de la intensidad
de la hemólisis, la hemoglobinemia y hemoglobinuria con hemosiderinuria. La anemia suele ser normocítica y normocrómica, con aumento de los reticulocitos en sangre periférica y la
presencia de eritroblastos policromatófilos (normoblastos). En
la médula ósea se confirmará la hiperplasia eritroide.
La hemólisis, ¿es extravascular o intravascular?
La hemólisis extravascular es la exacerbación del mecanismo
normal de eliminación de los hematíes, por lo que suelen
aparecer manifestaciones clínicas de hemólisis crónica (tabla
1) y esplenomegalia, junto con aumento de urobilinógeno en
orina (orina de color pardo). Por el contrario, en la hemólisis intravascular la destrucción se produce dentro de los vasos, por lo que de forma característica aparece hemoglobinuria (orina de color rojo) y hemosiderinuria, junto con
Aplasia, eritroblastopenia
datos clínicos de hemólisis aguda (fiebre, malestar general,
dolor abdominal, etc.).
La anemia hemolítica, ¿cuál es su causa?
Como primer paso diagnóstico se deben diferenciar las anemias hemolíticas de origen inmunológico de aquellas anemias
hemolíticas no inmunológicas.
Anemias hemolíticas de origen
inmunológico
Prueba de antiglobulina o de Coombs
La prueba de antiglobulina o test de Coombs (directo o indirecto) es
la primera prueba diagnóstica a realizar para establecer la etiología de la hemólisis. Permite clasificar las anemias hemolíticas
en inmunológicas y no inmunológicas1.
El test de Coombs directo permite identificar la presencia de anticuerpos en la superficie de los hematíes del paMedicine. 2008;10(20):1371-4
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Anemia con datos de hemólisis:
Test de Coombs
↑ B, LDH, reticulocitos,
↓ haptoglobina
Negativo
Positivo
Anemias hemolíticas
de origen no inmunológico
Anemias hemolíticas
de origen inmunológico
Aloanticuerpos
EHRN
Reacción
postransfusional
Autoanticuerpos
Calientes
- Infección
- Autoinmune
- SLPc
Fríos
- Infección
- SLPc
Inmunomedicamentosa
A frigore
(anticuerpo bifásico
de Donath-Landsteiner)
Infección
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 1.
Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas de origen inmunológico.
B: bilirrubina; EHRN: enfermedad hemolítica del recién nacido; LDH: enzima lactatodeshidrogenasa; SLPc: síndrome linfoproliferativo crónico.
ciente. Para ello, se enfrentan hematíes lavados del paciente
con gammaglobulina humana poliespecífica y monoespecífica. Una prueba de antiglobulina directa positiva puede ser
consecuencia de la presencia de anticuerpos frente a antígenos propios (autoanticuerpos) en la anemia hemolítica
autoinmune, puede ser mediada por fármacos como la penicilina, fenacetina o alfa-metildopa o puede ser consecuencia
de aloanticuerpos frente a antígenos “extraños” (ausentes en
el paciente) en las reacciones hemolíticas transfusionales o la
enfermedad hemolítica perinatal (fig. 1)2.
El test de Coombs indirecto permite identificar la presencia de anticuerpos antieritrocitarios en el suero del paciente; para ello se enfrentará a hematíes con perfil antigénico conocido. Esta prueba es útil para identificar los
aloanticuerpos implicados en las reacciones hemolíticas
transfusionales y en la enfermedad hemolítica perinatal. El
resultado será negativo en caso de anemia hemolítica autoinmune2.
Anemias hemolíticas de origen no
inmunológico
Extensión de sangre periférica
La observación al microscopio del frotis manual de sangre
periférica aporta información importante de manera inmediata acerca de la etiología del proceso. Su estudio es obligado ante cualquier síndrome anémico, pero es en el caso de las
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anemias hemolíticas de origen no inmunológico donde esta
prueba puede ofrecer mayor información, ya que determinadas alteraciones de la morfología eritrocitaria sugieren de
forma más o menos específica ciertas patologías. Además,
nos aporta información importante sobre el resto de las líneas
hematopoyéticas1.
Morfología eritrocitaria normal
Las principales causas de hemólisis con morfología eritrocitaria normal son las hepatopatías agudas, el hiperesplenismo
y la hemoglobinuria paroxística nocturna (fig. 2).
Morfología anormal
Anemias hemolíticas congénitas. En los casos de frotis patológico e historia familiar compatible, la causa más probable será una anemia hemolítica de tipo congénito. Dependiendo de cuál sea el defecto genético se clasifican en
membranopatías, hemoglobinopatías y enzimopatías. Darán
lugar a una anemia hemolítica de intensidad variable que en
ocasiones puede agravarse o desencadenarse ante determinados factores predisponentes. En todos los casos, el diagnóstico definitivo de las anemias hemolíticas congénitas se establece con la demostración de la alteración genética mediante
técnicas de biología molecular, pero determinadas alteraciones en el frotis de sangre periférica nos pueden ayudar en su
diagnóstico (fig. 2).
Las membranopatías se caracterizan por la deficiencia
congénita de una de las proteínas de membrana, que condiciona la alteración de la forma del hematíe, que puede ser
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Anemia con datos de hemólisis:
Test de Coombs
↑ B, LDH, reticulocitos,
↓ haptoglobina
Negativo
Anemias hemolíticas
de origen no inmunológico
Frotis manual
Hepatopatía
Hiperesplenismo
Normal
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Patológico
Historia familiar
No
Tóxicos
(plomo, arsénico)
Venenos
serpientes
Metabolopatía
(enf. de Wilson,
hepatopatía,
síndrome de Zieve,
insuficiencia renal
Sí
Infección
(Plasmodium,
Babesia,
Clostridium)
Anemia hemolítica
congénita
Esquistocitos
Hemoglobinopatías
Enzimopatías
Membranopatías
Electroforesis,
cuantificación Hb
Pruebas de
solubilidad,
falciformación
Afinidad por el
oxígeno y
estabilidad
térmica
Cuerpos de Heinz
Punteado basófilo
Cuantificación
enzimática
Pruebas
de fragilidad
osmótica
Vaso grande: valvulopatía
Hemólisis
mecánica
Vaso pequeño: microangiopatía trombótica
(PTT, SHU, HELLP, CID, ciclosporina A, mitomicina C)
Estructurales
Talasemias
DG6PDH
Déficit
P5N
Hemoglobinopatías
talasémicas
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 2.
Protocolo diagnóstico de las anemias hemolíticas no inmunológicas.
B: bilirrubina; CID: coagulación intravascular diseminada; DG6PDH: déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa; Hb: hemoglobina; LDH: enzima lactatodeshidrogenasa; P5N: pirimidina 5-nucleotidasa; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; SHU: síndrome hemolítico urémico.
más o menos específica de esta patología: esferocitos en la esferocitosis congénita y eliptocitos en la eliptocitosis congénita. Las pruebas de fragilidad osmótica ponen de manifiesto la
hemólisis, como consecuencia de la disminución de la resistencia al paso de agua a su interior. También resultan útiles
para su diagnóstico la electroforesis de proteínas de membrana y la citometría de flujo3.
Las hemoglobinopatías se producen por la alteración de
la síntesis de hemoglobina, ya sea en su estructura (hemoglobinopatías estructurales) o en su cantidad (talasemias) o
ambas (hemoglobinopatías talasémicas). Pueden cursar con
una alteración de su movilidad electroforética, su afinidad
por el oxígeno, su estabilidad química o su capacidad para
mantener el hierro en estado reducido. La anemia falciforme
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
o hemoglobinopatía S cursa con una alteración específica de
la morfología eritrocitaria (drepanocitos). En la hemoglobinopatía C podemos encontrar codocitos con cristales intraeritrocitarios y las talasemias cursan con alteraciones inespecíficas de la morfología eritrocitaria, aunque suele ser común
en ellas una historia familiar de microcitosis, generalmente
tratada como una ferropenia sin respuesta3. Para su diagnóstico son útiles el estudio electroforético, la cuantificación de
hemoglobinas y las pruebas de solubilidad y falciformación,
estabilidad molecular, afinidad por el oxígeno y estabilidad
térmica.
Las enzimopatías se producen como consecuencia de la
alteración congénita de cualquiera de las enzimas que intervienen en el metabolismo energético del hematíe. En ocasiones podrán observarse alteraciones en el frotis manual,
como la presencia de cuerpos de Heinz en la deficiencia de
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, aunque el diagnóstico se
basa en la medición de la actividad enzimática3.
Anemias hemolíticas secundarias a la exposición a tóxicos y venenos de serpientes y las metabolopatías crónicas. En algunos procesos infecciosos, como candidiasis, paludismo, babesiosis e infección por Clostridium, puede
observarse en el frotis el microorganismo implicado.
Anemia hemolítica microangiopática. Es un proceso caracterizado por la formación de agregados plaquetarios intravasculares que provocan la disminución del flujo sanguíneo, con la aparición de complicaciones isquémicas a nivel
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renal y neurológico, trombocitopenia de consumo y anemia
hemolítica debido a la destrucción de los hematíes a su paso.
En el frotis manual podremos observar esquistocitos, debido
a la fragmentación eritrocitaria. Las principales causas de
microangiopatía trombótica son la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome hemolítico urémico y el síndrome de HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets). Otras causas menos frecuentes serán las asociadas a
fármacos como la mitomicina C o ciclosporina y la relacionada con el trasplante de progenitores hematopoyéticos1.
Existe otra forma de hemólisis mecánica llamada de vaso
grande que se produce como consecuencia del paso de los
hematíes a través de válvulas cardíacas y otros dispositivos
artificiales.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
1. •• Vivens Corrons JL. Anemias hemolíticas: aspectos generales.
✔
En: Sans-Sabrafen J, Besses Raebbel C, Vives Corrons JL, editores.
Hematología clínica. 5ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 187.
2. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anaemia. Am J Hema✔
tol. 2002;69:258-71.
3. • Mahmood S, Rees D. Diagnosis and management of congenital
✔
haemolytic anaemia. Clin Med. 2007;7:625-9.