CARBEPENEMES ¿HAY DIFERENCIAS ENTRE ELLOS? PRO Dr José Garnacho Montero Unidad Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias. Unidad de Cuidados Intensivos Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. EVOLUCION DEL CONSUMO DE CARBAPENEMES EN UCI. UCI 2000-2010 2000 2010 8 6 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 MEROPENEM 2005 2006 IMIPENEM 2007 2008 2009 2010 ENVIN-UCI. AÑO 2010.CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS ¿Son todos los carbepenemes iguales? Carbapenemes p disponibles p CARBAPENEM GRAM - ANAEROBIOS Doripenem GRAM + Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Ertapenem Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Imipenemcilastatin Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Meropenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella Prevotella, Clostridium, Fusobacterium DORIPENEM •Destaca D t su elevada l d actividad ti id d in i vitro it frente a BGN especialmente p Pseudomonas aeruginosa más favorable que Imipenem y Meropenem Meropenem. •Indicación en ficha técnica para perfusión extendida (no la tienen otros carbapenemes): Optimización de perfil farmacocinético •Excelente Excelente perfil de seguridad Actividad de carbapenemes frente a BGN en 16 países (Europa (Europa, Oriente Medio y África) Estudio COMPACT ACTIVIDAD ACUMULADA DE LOS TRES CARBAPENEMES J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1070–1078 Resistencia de P aeruginosa a carbapenemes: b D Datos t ENVIN 50 45 40 35 30 IMI MER 25 20 15 10 5 0 2007 2008 2009 Actividad de carbapenemes p frente a BGN en España. Estudio COMPACT • Considerando todos los aislamientos, doripenem presentó la mayor p y actividad intrínseca: CMI50 de 0,12 mg/L. p de meropenem p e • Los valores correspondientes imipenem fueron dos (0,25 mg/L) y ocho (1 mg/L) veces superiores a los de doripenem. • Cuando se analizaron todas las enterobacterias juntas, los valores de CMI50 y CMI90 de d i doripenem y meropenem ffueron similares i il (0 (0,03 03 y 0,12 mg/L, respectivamente) distanciándose claramente de los del imipenem (0 (0,25 25 y 1 mg/L) mg/L). Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152 Actividad frente a Pseudomonas spp. pp en España. Estudio COMPACT Las CMI50 y CMI90 ffueron más L á b bajas j para doripenem (0,5 y 16 mg/L) que para meropenem (1 y ≥64 mg/L) o imipenem (2 y ≥64 mg/L). Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152 No diferencias de actividad frente a Acinetobacter spp. spp en España España. Estudio COMPACT Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152 Actividad frente a Acinetobacter spp Mayor ayo actividad act dad de doripenem do pe e en e cepas que e expresan p esa carbapenemas OXA-58 International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 181–182 Actividad frente a Gram Grampositivos • Doripenem presenta una buena actividad frente a bacterias grampositivas, g p , siendo ligeramente g menos activo o comparable a imipenem pero más activo que imipenem, meropenem (con valores CMI 2-4 veces más bajos) y ertapenem ertapenem. Actividad in vitro frente a los Gram-positivos de los cuatro carbapenemes b Clin Ther. 2009;31:42-63 Ensayos clínicos con Doripenem • Infección abdominal complicada (2) – Comparador: Meropenem • Infección del tracto urinario (1) – Comparador: Levofloxacino • Neumonía nosocomial (2) – Co Comparadores: pa ado es Imipenem/ pe e / Piperacilinape ac a tazobacam Eficacia de doripenem en infecciones intraabdominales complicadas. Resultados de 2 estudios fase III, aleatorizados doble ciego 100 85,9 85 3 85,3 83 3 83,3 83 80 60 Doripenem Meropenem 40 N=237 N=239 N=249 N=237 20 0 Lucasti et al Malafaia et al Características clínicas de los pacientes incluidos en EC de infección intra-abdominal Lucasti C. Clin Therap 2008 • Estudio aleatorizado abierto – Doripenen 500 mg iv/8 h en pc durante 4 horas – Imipenen 500 mg iv/6h o 1g/8 h en 30-60 min • 531 p pacientes con NAVM • Similar curación clínica: D: 68,3% e I: 64 2% 64,2% • Similar curación microbiológica: D: 59% e I: 57 57,8% 8% Crit Care Med 2008; 36: 1089-1096 Crit Care Med 2008; 36: 1089-1096 NAVM p por Pseudomonas aeruginosa g Solo 18% de P aeruginosa tenía CMI >8 μg/mL al inicio o durante el tratamiento con doripenem comparado con 64% en el grupo de imipenem (p < .001). 80 80 65 70 60 50 p=NS NS 42,9 40 37 5 p=NS 37,5 30 20 10 0 Cura Clin Doripenem Cura Micro Imipenem Doripenem vs Imipenem en NAVM Impacto en la utilización de recursos 531 pacientes i t con NAVM DOR IMIP p Estancia sta c a hospitalaria 22 d 27 d <0,01 0,0 Estancia UCI 12 d 13 d Duración de VM 7d 10 d 0,034 ns Clin Ther. 2008 Apr;30(4):717-33. Beta lactámicos Beta-lactámicos • L La eficacia fi i clínica lí i se correlaciona l i con ell titiempo en que la concentración plasmática del fármaco es superior i a lla CMI d dell micro-organismo i i que causa la infección. %T > CMI Bacteriostático Bactericida Penicilinas 30 50 Cefalosporinas 35-40 60-70 Carbapenemes 20 40 Estabilidad de doripenem y meropenem J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1073-1073 Concentración C t ió sérica éi d de d doripenem i ttras infusión de 500 mg en 1 o 4 horas 25 500 mg IV administered over 1 h 500 mg IV administered over 4 h 20 15 Concentration, µg/mL 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time h Time, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944-3947 Puntos de cortes según las agencias Concentración C t ió sérica éi d de d doripenem i ttras infusión de 500 mg en 1 o 4 horas 25 500 mg IV administered over 1 h 500 mg IV administered over 4 h 20 15 Concentration, µg/mL 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time h Time, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944-3947 Modelo animal de neumonía por Pseudomonas aeruginosa Comparación de los tres carbapenemes. I Importancia t i de d la l d dosis i d de d doripenem i MICs for P. aeruginosa -Imipenem: Imipenem: 2 mg/L -Meropenem: 1 mg/L -Doripenem: 1 mg/L J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2423–2427 Modelo de neumonía por P aeruginosa en ratón neutropénico Importancia de la dosis de doripenem: 1 g (columna negra) o 2 g ((columna l bl blanca)) Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4352–4356 Estudio farmacocinético Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 63 (2009) 409–414 Actividad epileptiforme de los carbapenemes. Modelo canino Doripenem D i es ell carbapenem b que titiene menos afinidad fi id d por el receptor ácido γ-butírico I Inyección ió iintracerebroventricular t b ti l Toxicology 222 (2006) 114–124 Incidencia de convulsiones en los ensayos clínicos • No se ha reportado ningún caso de convulsiones en los dos ensayos y clínicos q que lo evaluaron en infección abdominal complicada o en el que se realizó en infecciones urinarias • NAVM Doripenem vs Imipenem Convulsiones DOR IMIP* IMIP 3/262 1 1% 1,1% 10/263 3 8% 3,8% De los 10 pacientes con convulsiones convulsiones, 8 habían recibido 1g/ 8h Conclusiones • D Doripenem i presenta mejor j actividad i id d in i vitro que imipenem y meropenem frente a BGN incluidos P aeruginosa y algunas cepas de A baumannii. • La posibilidad de empleo en perfusión extendida t did d dada d su elevada l d estabilidad t bilid d permite optimizar su farmacocinética y posibilita el tratamiento de BGN (especialmente (espec a e e P ae aeruginosa) ug osa) que no o sería posible con otros carbapenemes Sin embargo… • P Para ello, ll parece que d deben b utilizarse ili dosis más elevadas de las actualmente admitidas • Son necesarios EC bien diseñados que evalúen esta posibilidad teórica • El elevado perfil de seguridad hace presagiar p g q que estas dosis más elevadas serán bien toleradas.