Vol. 22, núm. 4. 2011. ISSN 0213-7801 ISSN 1579-9441 (Internet) QUÉ APORTA EL DORIPENEM AL GRUPO DE LOS CARBAPENEMS? Jan Thomas De Pourcq, Farmacéutico residente del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Edurne Fernández de Gamarra Martínez, Farmacéutica adjunta del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Anna Feliu Ribera, Farmacéutica adjunta del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Resumen Los carbapenems, antibióticos de uso hospitalario, son los β-lactámicos con el espectro de acción más amplio. Disponen de un mecanismo de acción bactericida contra muchos patógenos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. El parámetro más importante en el momento de predecir la eficacia bacteriológica y clínica de los antibióticos carbapenémicos es el tiempo durante el cual la concentración plasmática del fármaco libre excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) del patógeno que causa la infección.1 La infusión prolongada de los carbapenems, y otros antibióticos, permite optimizar el tiempo durante el cual se consigue que la concentración del fármaco supere la CMI. Entre los antibióticos carbapenémicos, el doripenem es el único aprobado para la administración en infusión prolongada (4 horas). Esto es posible gracias al hecho que, una vez disuelto, es más estable y que, a medida que se alarga el tiempo de infusión, se potencia su eficacia clínica frente a microorganismos con CMI superior a 4 μg/ml.2 Palabras clave: Doripenem, imipenem, ertapenem, meropenem. Introducción Los carbapenems son los β-lactámicos con el espectro de acción más amplio. Derivan de los β-lactámicos, en los cuales un átomo de carbono sustituye al átomo de azufre en la posición 1. Estos antibióticos presentan un efecto bactericida contra muchos patógenos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Los carbapenems, como el resto de β-lactámicos, actúan mediante la unión a las proteínas que se unen a la penicilina (PBP, del inglés penicillin-binding proteins). Esta unión impide que el microorganismo continúe con el proceso de transpeptidación de las cadenas de peptidoglicano e impide, por tanto, la formación de la pared bacteriana. La diferencia entre los diversos carbapenems radica en la diferente afinidad por las PBP. A diferencia de otros β-lactámicos, los carbapenems son estables frente a la mayoría de beta lactamasas. El primer carbapenémico fue la tienamicina, aislada de Streptomyces cattleya. El imipenem, derivado de la tienamicina, fue el primer carbapenémico de uso clínico (1987) y no fue hasta el año 1997 que se comercializó el meropenem. Finalmente, el ertapenem y el doripenem no llegaron al mercado hasta el 2002 y el 2008, respectivamente. Espectro de acción Los carbapenems se consideran antibióticos de amplio espectro y, aunque hay algunas diferencias, el espectro de acción de todos ellos coincide bastante. Es necesario destacar la diferencia entre el ertapenem y el resto de carbapenems. La actividad del ertapenem contra los bacilos gramnegativos no fermentadores es limitada, mientras que el resto sí que son activos contra estos patógenos. La tabla 1 muestra los microorganismos que generalmente son susceptibles al imipenem, al meropenem y al doripenem. 19 Tabla 1. Microorganismos susceptibles al imipenem, el meropenem y el doripenem Grampositivos aerobios y facultativos Gramnegativos aerobios, microaerofilos y facultativos Anaerobios Staphylococcus aureus SM, estafilococos coagulasa negativos SM, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Rhodococcus equi, Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus sp., Nocardia asteroides, Tsukamurella paurometabola, Actinomadura madurae, Streptomyces griseus, Gardnerella vaginalis Pseudomonas spp., Achromobacter spp., Roseomonas sp., Pasteurella multocida, Aeromonas sp., Vibrio cholerae, Brucella spp., Neisseria spp., Haemophilus influenzae, Moraxella spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli BLEA, Serratia sp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Providencia spp., Morganella sp., Citrobacter spp., Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Helicobacter pylori, enterobacteris Cocos grampositivos, Clostridium spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Actinomyces spp., Lactobacillus spp., Propionibacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Bacteroides fragilis, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium nucleatum, Veillonella spp. Tabla 2. Diferencias de actividad entre los carbapenems. Microorganismos Imipenem Meropenem ErtapenemDoripenem Gram positivos aerobios Enterecoccus faecalis S S/R R S/R Enterococcus faecium RRR R Listeria monocytogenesS S S/R NI Gram negativos aerobios Acinetobacter sp.S/R S/R R S/R Burkholderia cepacia RSR S/R Flavobacterium sp R R NS NS Pseudomonas aeruginosa S S R S Stenotrophomonas maltophilia RRR R Escherichia coli KPC+S/R S/R R R Yersinia enterocolitica S NI NI NI Pasteurella multocida SNIS NI Legionella spRRR R S = generalmente eficaz o> 60% susceptible; R = no eficaz clínicamente o <30% susceptible; S / R = no hay ensayos clínicos o 30% -60% susceptible; NI = sin información En la tabla 2 se muestran las diferencias de la actividad entre los carbapenems.4 Selección de resistencias En términos generales, los mecanismos principales de resistencia a antibióticos en bacterias gramnegativas son 1) la modificación y la desactivación del antibiótico por hidrólisis enzimática (p. ej. beta-lactamasas); 2) la disminución de la permeabilidad de la membrana externa al antibiótico por causa de la disminución en la expresión de porinas; 3) el aumento de la expulsión del antibiótico por la activación de las bombas de flujo; y 4) la modificación o mutación de la diana del antibiótico.5 La resistencia a los carbapenems en bacterias gramnegativas se debe, generalmente, a la combinación de dos o más mecanismos de resistencia y pocas veces se debe a la acción de un mecanismo único. La combinación más frecuente es la producción de una beta lactamasa y la disminución de la permeabilidad de la membrana externa por la pérdida de porinas. Las beta-lactamasas implicadas en la resistencia han estado principalmente las de tipo A y las carbapenemasas. La resistencia a los antibióticos carbapenémicos es poco frecuente en la familia de las enterobacterias. En cambio, Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii son, con más frecuencia, resistentes a los carbapenems. Una de las ventajas que presenta el doripenem res- pecto a otros fármacos del mismo grupo es el bajo potencial de selección de resistencias in vitro. Por ejemplo, algunos trabajos han demostrado que el tratamiento de infecciones causadas por Pseudomona aeruginosa con doripenem y un aminoglucósido, con CMI altas para los carbapenémicos, puede estar asociado a un riesgo más bajo de selección de resistencias. No se ha estudiado el potencial de desarrollo de resistencias in vivo.6 También se ha postulado que las infusiones prolongadas de antimicrobianos podrían influir en la aparición de resistencias. Para estudiar este efecto hay que tener en cuenta cuatro factores: el fármaco, su mecanismo de acción, la dosis y el tiempo de infusión.7 Los efectos de las infusiones prolongadas de doripenem también se han estudiado in vivo en el tratamiento de infecciones producidas por cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasas.8 El aumento en la frecuencia de aparición de resistencias frente estas cepas es preocupante, y esto incrementa el interés por encontrar alternativas de tratamiento. En el trabajo de Bulik et al. se evalúa la eficacia del doripenem, en dosis de 1 y 2g, y en infusión prolongada, en modelos murinos inmunocompetentes y con neutropenia. En los primeros se observó reducciones estadísticamente significativas en el número de unidades formadoras de colonias, y en los inmunosuprimidos las dosis de 1 y 2g consiguieron un efecto bacteriostático en las cepas con CMI ≥ 8 μg/ml. En general, las estrategias actuales para controlar la resistencia a carbapenems y antibióticos en los hospi20 tales se siguen basando en la aplicación estricta de las barreras de contacto y el lavado de manos, junto con una política antibiótica adecuada. Características farmacológicas Los carbapenems presentan resistencia a la degradación por las beta-lactamasas bacterianas más habituales y son activos frente a un alto porcentaje de microorganismos resistentes a otros antibióticos β-lactámicos. El imipenem se administra conjuntamente con la cilastatina sódica, un inhibidor enzimático de la dehidropeptidasa I humana que bloquea el metabolismo del imipenem en el tracto urinario y aumenta su concentración. La relación ponderal del imipenem y la cilastatina sódica es de 1:1. En la tabla 3 se pueden ver algunos parámetros farmacocinéticos. Eficacia clínica • el levofloxacino (250 mg diarios) en el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo en ella la pielonefritis. En las guías de práctica clínica se recomienda el uso del imipenem o el meropenem como primera opción en el tratamiento de las infecciones complicadas del tracto urinario, y las fluoroquinolonas se dejan como alternativas. En este caso, el doripenem no aportaría ningún beneficio respecto a los otros carbapenems. • la piperacilina/tazobactam y el imipenem en el tratamiento de la neumonía nosocomial, incluyendo en ellos la neumonía asociada a ventilación mecánica. La ventaja principal del doripenem es que es más activo contra Pseudomonas aeruginosa y la infusión en 4 horas permite aumentar el T>CMI. En esta situación, el doripenem podría ser más eficaz que el resto de carbapenems. En la tabla 4 se pueden ver las diferencias de las indicaciones aprobadas por los carbapenems. Seguridad El parámetro principal para predecir la eficacia clínica es el tiempo que la concentración del antibiótico es superior a la concentración mínima inhibitoria (T> CMI). Para obtener el efecto bactericida, el T>CMI debe ser como mínimo de un 40%. En los ensayos clínicos, el doripenem ha demostrado que no es menos eficaz que: • el meropenem en el tratamiento de infecciones abdominales complicadas. En este caso, el doripenem no aportaría ningún beneficio; Los carbapenems producen principalmente dolor en el lugar de inyección, diarrea, exantema, náuseas (sobre todo en el caso del imipenem y también del ertapenem), vómitos y prurito. El conjunto de efectos adversos es bastante similar para todos estos fármacos, excepto los efectos en el sistema nervioso central. El riesgo de convulsiones es más alto en el caso del imipenem, mientras que los otros carbapenems tienen una incidencia de convulsiones escasa. Tabla 3. Características farmacológicas Imipenem % UPP 20% 2% Metabolismo Hidrólisis del anillo β lactámico por la dehidropeptidasa I Vd (l/kg) 0,23-0,31 T1/2 1h Eliminación Renal Meropenem Ertapenem Doripenem 92%-95%8,1% Hidrólisis del anillo β lactámico Hidrólisis del anillo β lactámico Hidrólisis del anillo β lactámico por la dehidropeptidasa I por la dehidropeptidasa I por la dehidropeptidasa I 0,25 0,11 0,24 1 h 4h 0,93h Renal Renal Renal Tabla 4. Indicaciones aprobadas por la EMA y AEMPS IndicaciónImipenem9 Meropenem10 Ertapenem11 Doripenem12 Neumonía nosocomial X X13,14 Infecciones intraabdominales complicadas X X X15 Infecciones urinarias complicadas X X X16 Infecciones ginecológicas X X X17 Infecciones de la piel i partes blandas X X Infecciones óseas X MeningitisX Septicemia X Tratamiento empírico de la neutropenia febril X Infecciones de las vías respiratorias inferiores X X Endocarditis X Infecciones intraabdominales X18 Neumonía adquirida en la comunidad X19,20 Profilaxis de infección en herida quirúrgica después de cirugía colorrectal programada X Infecciones del pie en personas diabéticas, que afectan a la piel y partes blandas X21 Para más información se recomienda consultar los protocolos de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica22 (SEIMC) y de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas23 (IDSA). 21 Está contraindicado el uso de antibióticos carbapenémicos en caso de alergia probada a cefalosporinas y penicilinas, debido a la alergia cruzada. sibles. Hay que considerar la pauta de infusión de 4 horas en infecciones graves. Los fármacos carbapenémicos, como otros β-lactámicos, pueden alterar varias pruebas de laboratorio y causar incrementos transitorios en marcadores hepáticos (ALT, LDH y FA) o alteraciones hematológicas (leucopenia, eosinofília o trombocitosis). Estudios Posología Para el imipenem y el meropenem, la posología depende de factores como la localización de la infección, la gravedad, el patógeno, la actividad renal y el peso del paciente. Para el ertapenem y el doripenem, la posología es fija, independientemente de estos factores. La dosis de imipenem para un adulto con actividad renal normal y un peso superior a 70 kg es de 500 mg cada 6 horas o 1 g cada 6 u 8 horas. La dosis usual del meropenem es de 500 mg o 1 g cada 8 horas y en algunos casos, como las infecciones bronco-pulmonares en la fibrosis quística y la meningitis bacteriana aguda, se recomiendan dosis de 2 g cada 8 horas. La dosis de ertapenem para los adultos y adolescentes (de 13 a 17 años de edad) es de 1 g una vez al día. La dosis recomendada de doripenem es de 500 mg cada 8 horas. Los carbapenémicos no se metabolizan en el hígado, se eliminan por vía renal. Estos fármacos no necesitan ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, pero sí en caso de insuficiencia renal. Se recomienda consultar la ficha técnica y ajustar la dosis según la actividad renal. Administración Los carbapenems se administran en infusión intravenosa (ver tabla 5). En Estados Unidos está autorizada la administración intramuscular de imipenem y ertapenem. El imipenem, el meropenem y el doripenem son estables en suero fisiológico y en suero glucósado al 5%. El ertapenem sólo se estable en suero fisiológico. El hecho de que el doripenem sea estable a temperatura ambiente durante 12 horas en NaCl 0,9% y durante 4 horas en dextrosa 5%, una vez diluido y preparado para la infusión, permite plantear tiempo prolongado de infusión. 1 Una infusión de 4 horas puede ser mas adecuada en infecciones por patógenos menos sen- de infusión prolongada de doripenem Se estudió la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del doripenem en voluntarios sanos, con pautas de 500 mg en infusión de 1 hora, 500 mg y 1.000 mg en infusión de 4 horas. Se evidenció un comportamiento farmacocinético lineal y se observó bioequivalencia en las áreas bajo la curva (AUC) para las dosis de 500 mg administradas en 1 y 4 horas. También se comprobó que la AUC y la Cmax aumentaron proporcionalmente con las dosis de 500 mg y 1.000 mg (administradas ambas en 4 horas). Todas las pautas eran aceptablemente seguras y se toleraron bien.24 Para estudiar los parámetros PK/PD se utilizan datos farmacocinéticos obtenidos de estudios de fase I para optimizar los esquemas de dosificación en los estudios de fase II y III. Así, la eficacia y la seguridad de varias pautas de dosificación de doripenem han sido confirmadas en ensayos de fase III. A partir de los resultados obtenidos en los estudios de fase I se propuso un esquema posológico de doripenem con dosis de 500 mg cada 8 horas en infusión de 4 horas para optimizar los parámetros PK/PD en la neumonía asociada a ventilación. Hay que tener en cuenta que en estos casos la prevalencia de patógenos multirresistentes con una CMI alta es considerable.25 En un estudio de fase III en el que participaron 531 pacientes con neumonía asociada a ventilación, el tratamiento con doripenem 500 mg cada 8 horas, administrado en infusión de 4 horas, demostró su eficacia clínica y que no era menos eficaz que el tratamiento con imipenem y cilastatina (se comparó con dos esquemas posológicos: imipenem 500 mg / 6 h en infusión de 30 minutos y imipenem 1.000 mg / 8 h en infusión de 60 minutos). Las tasas de curación de los enfermos infectados por Pseudomona aeruginosa fueron más altas con el doripenem que con el tratamiento con imipenem y cilastatina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.13 Interacciones Los carbapenems no se metabolizan por el citocromo P450 y presentan un grado de interacciones bajo. Los antibióticos carbapenémicos, especialmente el meropenem, pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico. El mecanismo de la interacción no ha sido bien caracterizado. No se recomienda la administración conjunta. Tabla 5. Formas de administración de los carbapenems. Fármaco Preparación Tiempo de administración Imipenem MeropenemErtapenemDoripenem 100 ml SF-SG5% 50-100 ml SF-SG5% 50 ml SF 100 ml SF-SG5% 500 mg en 20-30 min 15-30 min 30 min 1-4 h 1g en 40-60 min 22 El probenecid compite con el doripenem por la secreción tubular renal y reduce el aclaramiento renal. Contraindicaciones Aparte de la hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes, a cualquier carbapenem o hipersensibilidad grave (p. ej. reacción anafiláctica o reacción cutánea grave) a cualquier otro β-lactámico (p. ej. penicilinas o cefalosporinas), los carbapenémicos no presentan ninguna contraindicación. Conflicto de interés: Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés que pueda influir en las valoraciones objetivas y científicas del contenido de esta publicación. Bibliografía 1. Paterson DL, Depestel DD. Doripenem. Clin Infect Dis. 2009;49(2): 291-8. 2. Mazzei T. The pharmacokinetics and pharmacodinamics of the carbapanemes: focus on doripenem. J Chemother. 2010;22(4):219-25. 3. Martínez MJ, García MI, Sánchez EG, Sánchez JE. Los carbapenems disponibles: propiedades i diferencias. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28 supl. 2:53-64. 4. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS. Guía Sanford: Guía de terapéutica antimicrobiana. Madrid: Editorial Médica AWWE, 2010. Coste El coste por día de tratamiento con el doripenem es inferior al del meropenem y superior al del ertapenem e imipenem (ver tabla 6). Conclusiones El doripenem ha demostrado que es un fármaco eficaz y seguro en el tratamiento de infecciones de la neumonía asociada a ventilación, infecciones intraabdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas. Presenta como principal ventaja que no se dosifica ni en función del peso ni de la localización de la infección y que su estabilidad en solución permite administrarlo en infusiones prolongadas. La administración en infusión prolongada permite que el tiempo por encima de la CMI sea mayor, potenciando su eficacia clínica ante microorganismos con CMI superior a 4 μg/ml. Este hecho puede representar una ventaja respecto a otros carbapenémicos en el tratamiento de infecciones complicadas por Pseudomona aeruginosa. Como limitación, el imipenem y el meropenem han demostrado que son eficaces en un abanico de infecciones más amplio. Los resultados de eficacia y seguridad obtenidos en los diferentes estudios, junto con las características de estabilidad del fármaco, apoyan la propuesta de utilización de doripenem en infusión prolongada en pacientes con infecciones complicadas por Pseudomona aeruginosa. En cuanto a la seguridad, el doripenem presenta los efectos adversos típicos de los carbapenems con una incidencia similar a la de los otros carbapenems. El coste del doripenem es superior al del imipenem y el ertapenem, y su relación coste-eficacia probablemente conducirá a un uso restringido de este fármaco. 5. Suárez CJ, Kattán JN, Guzmán AM, Villegas MV. Mecanismos de resistencia a carbapenems en P. aeruginosa, Acinetobacter y Enterobacteriaceae y estrategias para su prevención y control. Infectio. 2006;10(2):85-93. 6. Giamarellou H, Poulakou G. Multidrug-resistant Gram-negative infections: what are the treatment options? Drugs. 2009;69(14):1879-901. 7. Louie A, Bied A, Fregeau C, Van Scoi B, Brown D, Liu W et al. Impact of different carbapenems and regimens of administration on resistance emergence for three isogenic Pseudomonas aeruginosa strains with differing mechanisms of resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(6):2638-45. 8. Bulik CC, Nicolau DP. In vivo efficacy of simulated human dosing regimens of prolongedinfusion doripenem against carbapenemase- producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(10):4112-5. 9. Ficha técnica del imipenem. Disponible en https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codi go=57329&formato=pdf&formulario=FIC HAS. [Consultada el 1 de julio de 2011] 10. Ficha técnica del meropenem. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/ especialidad.do?metodo=verFichaHtml&codigo= 60640&fichaCompleta=S. [Consultada el 1 de julio de 2011] 11. Ficha técnica del ertapenem. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ document_librari/EPAR_-_Product_Information/human/000389/WC500033921.pdf. [Consultada el 1 de julio de 2011] 12. Ficha técnica del doripenem. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ document_librari/EPAR_-_Product_Information/human/000891/WC500037148.pdf. [Consultada el 1 de julio de 2011] 13. Réa-Neto A, Niederman M, Lobo SM, Schroeder E, Lee M, Kaniga K et al. Efficacy and safety of Doripenem versus Piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomised, open-label, multicenter study. Curr Med Res Opin. 2008;24(7):2113-26. 14. Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee M, Kaniga K, Friedland I.. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit Care Med. 2008;36(4):1089-96. 15. Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and tolerability of IV Doripenem versus Meropenem in adults with complicated intraabdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. Clin Ther. 2008;30(5):868-83. 16. Naber KG, Llorens L, Kaniga K, Kotei P, Hedrich D, Redman R. Intravenous doripenem at 500 milligrams versus levofloxacin at 250 milligrams, with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infection and pielonephritis. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(9):3782-92. 17. Roi S, Higareda I, Angel-Muller E, Ismail M, Hague C, Adeii B et al. Ertapenem once a day versus piperacillintazobactam every 6 hours for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Infect Dis Obstet Ginecol. 2003;11:27-37. 18. Solomkin JS, Iellin AE, Rotstein OD, Christou NV, Dellinger EP, Tellado JM et al. Ertapenem versus Piperacillin-Tazobactam in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections. Results of a Double-Blind, Randomized Comparative Phase III Trial. Ann Surg. 2003;237(2):235-45. 19. Ortiz-Ruiz G, Caballero-Lopez J, Friedland IR, Woods GL, Carides A; Protocol 018 Ertapenem Community-Acquired Pneumonia Study Group. A study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of communityacquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2002;34:1076-83. Tabla 6. Coste comparativo de los carbapenems Fármaco Pauta Coste del vial (PVP + IVA) Coste por dia Imipenem 500 mg/6h 17,50 € 70,00 € MeropenemErtapenem 1000 mg/8h 1000 mg/24h 36,98 € 65,96 € 110,94 € 65,96 € Doripenem 500 mg/8h 28,64 € 85,92 € 23 20. Vetter N, Cambronero-Hernandez E, Rohlf J, Simon S, Carides A, Oliveria T, Isaacs R; Protocol 020 Study Group. A prospective, randomized, double-blind, multicenter comparison of parenteral ertapenem vs ceftriaxone for treatment of hospitalized adults 21. Graham DR, Lucasti C, Malafaia O, Nichols RL, Holtom P, Porez NQ et al. Ertapenem Once Daily Versus Piperacillin-Tazobactam 4 Times por Day for Treatment of Complicated Skin and Skin-Structure Infections in Adults: Results of a Prospective, Randomized, Double-Blind Multicenter Study. Clin Infect Dis. 2002;34:1460-8. 22. Página web de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). http://www.seimc.org/. [Consultada el 1 de julio de 2011] 23. Página web de Infectious Diseases Society of America (IDSA). http://www.idsociety.org/. [Consultada el 1 de julio de 2011] 24. Cirillo I, Vaccaro N, Turner K, Solanki B, Natarajan J, Redman R. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of doripenem after 0.5-, 1-, and 4-hour infusions in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2009;49(7):798-806. 25. Van Wart SA, Andes DR, Ambrose PG, Bhavnani SM. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling to support doripenem dose regimen optimization for critically ill patients. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;63(4):409-14. Visitad la web: www.cedimcat.info eclosionen les larves. Se succeeixen dues fases nimfals consecutives, i les últimes nimfes, sexualment ja diferenciades, abandonen les galeries per tal d’iniciar el cicle. Les femelles joves fecundades són les responsables de la disseminació, habitualment conseqüència d’un contacte directe persona-persona. En adults, el contacte sexual és una important forma de transmissió.3 La sarna clàssica en individus immunocompetents es caracteritza per la forta resposta inflamatòria, que limita la presència dels àcars a un baix nombre (10-12). Es presenta en forma de túnels i pàpules eritematoses i picor generalitzada, inclús en àrees del cos no infestades, habitualment més intensa durant la nit. Les zones més afectades en adults són espais interdigitals de les mans, cares internes de les articulacions, plec submamari i genital. En nens, la infestació pot estendre’s també a la cara, les plantes dels peus i els palmells de les mans. Una forma atípica de sarna és l’anomenada sarna noruega o sarna crostosa, que actualment es pot trobar amb relativa freqüència en persones infectades pel VIH, en malalts sotmesos a teràpia immunosupressora, i en ancians, malgrat que en molts casos no hi ha un factor de risc identificable. Es caracteritza per la hiperqueratosi i manca de prurit. A diferència de la sarna clàssica, el nombre d’àcars és molt elevat, cosa que la fa molt infectiva.20-22 És la principal responsable dels brots institucionals en hospitals i residències d’ancians. Tractament El tractament de la sarna consisteix en l’administració d’un insecticida per via tòpica, acompanyat d’un antipruent també per via tòpica o oral. En el cas de la sarna noruega és convenient aixecar les crostes per facilitar la penetració de l’insecticida. Insecticides d’ús tòpic Piretroides. La permetrina i altres piretroides són les substàncies més utilitzades per al tractament de la sarna, per la seva baixa toxicitat, la baixa penetració transdèrmica i la poca capacitat al·lèrgica/al·lergògena. La permetrina s’utilitza habitualment en forma de crema a concentracions del 5% en una única dosi (8-12 hores de contacte), que s’aconsella repetir al cap de 7 dies. Pot utilitzar-se durant l’embaràs i la lactància i en nens de més de 2 mesos.15,21,23 Una revisió recent ha mostrat que la permetrina és més eficaç que el crotamitó i el lindane.24 La solució aquosa de malatió 0,5% es recomana en casos d’al·lèrgia als piretroides.23 Lindane. Malgrat que s’ha utilitzat molt, actual- 41 ment se’n desaconsella l’ús per la seva toxicitat, sobretot quan s’administra de manera repetida. Pot produir al·lèrgies, símptomes neurològics (insomni, irritabilitat, vertigen), vòmit i diarrea.21,22 Benzoat de benzil. S’utilitza a concentracions del 10-25% i es considera una bona alternativa a la permetrina per al tractament de la sarna crostosa, però presenta menys eficàcia que la ivermectina.21 Els principals inconvenients són, però, que s’ha d’aplicar 2 cops al dia durant 3 dies seguits i repetir al cap de 10 dies.23 Crotamitó. Antipruriginós i acaricida, s’administra a una concentració del 10% i es recomana fonamentalment per al tractament de la sarna comuna en nens de més de 2 mesos.21 Sofre. Antigament molt utilitzat, actualment la seva administració està restringida a algunes zones d’Àfrica i Sud-amèrica, a causa de la seva mala acceptació (olor, coloració de la pell, efectes irritants) i d’una absorció variable.21 Els únics preparats per al tractament de la sarna comercialitzats actualment a Espanya són cremes de permetrina 5% (Permecure® i Sarcop®).25 Teràpia oral Ivermectina. Medicament registrat als EUA com a antihelmíntic.15 És el tractament d’elecció en cas de sarna noruega,21 per la qual cosa se n’haurà de demanar un ús compassiu. S’administra una sola dosi de 0,2 g/kg, i s’aconsella repetir el tractament al cap de 2 setmanes. És més fàcil d’administrar i més ben tolerada pels pacients que els insecticides d’administració tòpica.22 Per aquest motiu, és especialment útil en casos de brots epidèmics o situacions d’endèmia en hospitals, guarderies, presons, etc. Resposta al tractament La picor pot persistir durant un parell de setmanes després d’un tractament efectiu, a causa de la permanència de l’àcar i la seva femta en els túnels. Si passat aquest període la picor persisteix, s’aconsella determinar-ne la causa. Les fallades en el tractament poden ser degudes a una aplicació poc acurada de l’acaricida, per no haver ocupat totes les àrees del cos afectades o per poc temps de permanència del fàrmac, a la poca capacitat acaricida del producte administrat o a la resistència de l’àcar al producte.21 Les reinfestacions són molt freqüents si no s’actua sobre l’entorn, i s’ha de sotmetre a tractament totes les persones en contacte físic amb la persona afectada. La capacitat irritant de les formulacions utilitzades pot produir un increment de la xerosi i l’èczema, que es pot confondre amb una fallada del tractament o una reinfestació. @ Conclusions Bibliografia La resistència als insecticides que han generat molts ectoparàsits comporta que s’hagin de modificar les pautes de tractament. En el cas concret de la pediculosi, l’àmplia utilització dels piretroides, moltes vegades en dosis i formes d’administració inadequades, sens dubte ha influït en la gran extensió d’aquestes resistències. A Espanya, sense que hi hagi estudis de resistència a la permetrina, aquest insecticida continua sent considerat el de primera elecció per al tractament de la pediculosi,14 malgrat que hagi estat substituït pel malatió en països com els EUA i Anglaterra a causa de fenòmens de resistència.7,15 És evident la necessitat de realitzar estudis epidemiològics sobre la susceptibilitat als insecticides dels polls al nostre país, per tal d’evitar l’administració repetida de productes ineficaços. D’altra banda, la sortida al mercat de substàncies no neurotòxiques i que eliminen els polls per mecanismes físics, raó per la qual no es consideren susceptibles de generar resistències, pot ser una bona via per al control d’aquesta parasitosi. El tractament d’elecció de la sarna és l’administració tòpica de permetrina 5%, En els darrers anys, s’ha introduït l’administració oral d’ivermectina, especialment útil en casos de sarna crostosa, o noruega, i de brots institucionals, en els quals és difícil de controlar el tractament col·lectiu mitjançant una administració tòpica. 1. Badiaga S, Raoult D, Brouqui P. Preventing and controlling emerging and remerging transmissible diasease in the homeless. Emerg Infect Dis. 2008; 14: 1353-9. 2. Lebwhol M, Clark L, Lewitt J. Therapy for head lice based on life cycle, resistance, and safety. Considerations. Pediatrics 2007; 119: 965-74. 3. Gállego J. Manual de parasitologia. Morfologia i biologia dels paràsits d’interès sanitari. Edicions Universitat de Barcelona, 2001. 4. Roberts RJ. Head Lice. N. Engl J Med 2002; 346: 1645-1650. 5. Gairí JM, Molina V, Moraga FA, Viñallonga X, Baselga E. Pediculosis de la cabeza. www.aeped.es/protocolos/dermatología/uno/pediculosis. 6. Anònim. Recommendations for the treatment of pediculosis capitis (head lice) in children. Austin (TX): University of Texas at Austin, School of Nursing; 2002. 7. Anònim. Management of head lice in primary care. MeReC Bull 2008; 18(4): 2-7. 8. Rupes V, Moravec J, Chmela J, Dedvinka J, Zelenková J. A resistance of head lice (Pediculus capitis) to permethrin in Czech Republic. Centr Eur J Public Health 1995; 3: 30-2. 9. Downs AMR, Stafford KA, Coles GC. Head lice prevalence in schoolchildren and insecticide resistance. Parasitol Today 1999; 15: 1-4. 10. Downs AMR, Stafford KA, Hunt LP, Ravenscroft JC, Coles GC. Widespread insecticide resistance in head lice to the over-the-counter pediculocides in England, and the emergence of carbaryl resistance. Brit J Dermatol 2002; 146: 88-93. 11. Durand R, Millard B, Bouges-Michel C, Bruel C, Bouvresse S, Izri A. Detection of pyrethroid resistance gene in head lice in schoolchildren from Bobigny, France. J Med Entomol 2007; 44: 796-8. 12. Kristensen M. Identification of sodium channel mutations in human head louse (Anoplura: Pediculidae) from Denmark. J Med Entomol 2005; 42: 826-9. 13. Kristensen M, Knorr M, Rasmussen AM, Jespersen JB. Survey of permethrin and malathion resistance in human head lice population from Denmark. J Med Entomol 2006; 43: 533-8. 14. Anònim. Catálogo de Parafarmacia. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacia. Colección Consejo Plus 2008. 15. Dodd CS. Withdrawn: Interventions for treating headlice. Cochrane Database Syst Rev. 18/07/2007; (4); CD 001165 16. Pollack RJ. Head lice: Information and frequently asked questions. Harvard School of Public Health. http://www.hsph.harvard.edu/headlice.html. Ultima actualització 9/08/2000. 17. Burgess IF, Brown CM, Lee PN. Treatment of head louse infestation with 4% dimeticone lotion: randomised controlled equivalence trial. BMJ, doi: 10.1136/ bmj.38497.506481.8F. Publicat 10/06/2005. 18. BMJ. 2005;330(7505):1423. Anònim. Drugs for parasitic infections. The Medical Letter on drugs and therapeutics. 09/2007. www.Medicalletter.org. 19. Walton SF i Currie BJ. Problems in diagnosing scabies, a global disease in human and animal populations. Clin Microbiol Rew 2007; 20: 268-79. 20. Hengge UR, Currie BJ, Jager G, Lupi O, Schwartz RA. Scabies: a ubiquitous neglected skin disease. Lancet Infect Dis. 2006; 6: 769-79. 21. Chosidow O. Scabies. N Engl J Med 2006; 354: 1718-27 22. Anònim. Management of scabies in primary care. MeReC Bulletin 2008; 18 (4): 8-10. 23. Strong M, Johnstone PW. Interventions for treating scabies. Cochrane Database Syst Rev , 18/07/2007; (3): CD000320. Data de redacció: Setembre 2008 En el proper número: Biosimilars Butlletí d’informació terapèutica del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. Directora: Mª Assumpció Benito Vives. Coordinadora general: Neus Rams i Pla. Coordinador editorial: Xavier Bonafont i Pujol Comitè científic: Rafael Albertí, Xavier Bonafont, Fina Camós, Arantxa Catalán, Joan Costa, Eduard Diogène, Begoña Eguileor, Mª José Gaspar, Pilar López, Julio González, Carles Llor, Rosa Madridejos, Mª Antònia Mangues, Eduard Mariño, Rosa Monteserin, Neus Rams, Cristina Roure, Emília Sánchez, Francesc Vila. Avaluació fàrmaco-econòmica: Lourdes Girona i Brumós Secretària tècnica: Adela Perisé i Piquer CedimCat. Coordinador: Josep Monterde i Junyent Composició i impressió: Ampans - Dip. Legal B. 16.177-87 ISSN 0213-7801 El Butlletí d’Informació Terapèutica és membre de la INTERNATIONAL SOCIETY OF DRUG BULLETINS Per a la reproducció total o parcial d’aquesta publicació, cal fer-ne la sol·licitud a la Secretaria Tècnica de la Comissió d’Informació Terapèutica, Subdirecció General de Farmàcia i Productes Sanitaris, Gran Via de les Corts Catalanes, 587, 08007 Barcelona. Es poden consultar tots els números publicats des de l’any 1999 a: http://www.gencat.net/salut/depsan/units/sanitat/html/ca/publicacions/spbit.htm 42 Generalitat de Catalunya Departament de Salut CedimCat Centre d’informació de medicaments de Catalunya Butlletí d'informació terapèutica Vol. 20, núm. 7. 2008. ISSN 0213-7801 ISSN 1579-9441 (Internet) TRACTAMENT DE LA PEDICULOSI CAPITIS I LA SARNA HUMANES Montserrat Portús i Vinyeta Montserrat Gállego i Culleré Departament de Microbiologia i Parasitologia Sanitàries, Universitat de Barcelona Resum El tractament habitual de la pediculosi capitis i la sarna humanes es fa mitjançant l’ús d’insecticides d’administració tòpica. No obstant això, la creixent aparició de resistències als insecticides més freqüentment utilitzats és una de les principals causes de les fallades en el tractament i les dificultats per controlar l’endèmia, sobretot en el cas de la pediculosi dins l’àmbit escolar. La permetrina (1-1,5%) es considera el tractament de primera elecció a Espanya malgrat que no es disposa d’estudis sobre la susceptibilitat de les soques de Pediculus a aquest insecticida en el nostre entorn. La recent introducció de la dimeticona tòpica al 4% en el tractament d’aquesta parasitosi pot suposar un avanç important en el seu control. En el cas de la sarna, el tractament d’elecció és la permetrina al 5%, tot i que la ivermectina per via oral (medicament estranger) és de gran utilitat per al tractament col·lectiu de la infestació i els casos de sarna noruega. Paraules clau: pediculosi capitis, sarna, insecticides, dimeticona, ivermectina. Introducció La pediculosi capitis i la sarna són les ectoparasitosis estacionàries humanes més freqüents en el nostre entorn. La seva afectació a l’home és coneguda des de fa centenars d’anys i s’han relacionat tradicionalment amb la pobresa i les males condicions higièniques.1 Malgrat que habitualment no donen lloc a patologies greus, la seva gran capacitat de transmissió i la molèstia que causen a les persones infestades les converteix en un greu problema de salut pública. Pediculosi capitis Les pediculosis humanes són produïdes per insectes anoplurs, dels gèneres Pediculus (polls) i Phthirus (lladelles o cabres). L’home pot estar infestat per dues subespècies de Pediculus humanus, P. h. capitis i P. h. corporis. La primera, anomenada el poll del cap, roman fixada quasi exclusivament als cabells i és molt freqüent entre la població infantil, malgrat que pot infestar persones de qualsevol edat. El poll del cos (P. h. corporis) actualment està gairebé confinat a poblacions marginals i sense sostre, que viuen en condicions d’amuntegament i manca d’higiene. Malgrat la seva poca patogenicitat, el poll del cap és un important problema de salut pública. L’estigma social que representa la seva infestació, associada generalment a la creença errònia que la seva presència és deguda a manca d’higiene, n’afavoreix l’ocultació i, en conseqüència, la disseminació. Un estudi realitzat als EUA estimava, per a aquell país, la pèrdua de 12-24 milions de dies d’escola anuals a causa de la pediculosi, amb un cost de mil milions de dòlars anuals.2 Història natural Els polls són insectes hematòfags incapaços de nodrir-se i desenvolupar-se en condicions naturals fora de l’hoste, sobre el qual realitzen tot el seu cicle biològic.2,3 Passen per tres estadis evolutius: ous, nimfes i adults. Els ous, o llémenes, tenen al voltant d’1 mm de llargada, un color blanquinós, nacrat i són operculats. Són postos per la femella vora l’arrel del pèl, a un ritme de 5-8 ous al dia, durant unes tres setmanes. A l’interior de l’ou es desenvolupa un embrió que, als 4 dies, ja té desenvolupat el sistema nerviós i és, per tant, susceptible als insecticides, i que als 6-8 dies eclosiona i lliura el primer estadi nimfal. Es produeixen tres fases nimfals fins que emergeixen els adults, de color bru, fosc i de 2-3 mm de llarg. El cicle biològic complet dura unes 4 setmanes. Haga su suscripción del BIT en formato electrónico 37 • CIM virtual. Servicio “on line” de consultas sobre medicamentos para profesionales • Buscador de medicamentos con más de 7.500 medicamentos, y herramienta para construir un plan de medicación personalitzado para el paciente Fecha de redacción: Junio 2011 En el próximo número: Novedades terapéuticas 2011 (1) Butlletí d’informació terapèutica del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. Director: Joaquim Esperalba Iglesias. Coordinadora general: Neus Rams i Pla. Coordinador editorial: Xavier Bonafont i Pujol Comité científico: Maite Alay, Rafael Albertí, Xavier Bonafont, Jordi Camarasa, Isabel Castro, Arantxa Catalán, Joan Costa, Laura Diego, Begoña Eguileor, Anna Feliu, Mª José Gaspar, Rosa Madridejos, Eduardo Mariño, Carlos Martin, Pilar López, Neus Rams, Berta Sunyer, Amelia Troncoso. Secretaria técnica: Adela Perisé i Piquer CedimCat. Coordinador: Josep Monterde i Junyent Composición y impresión: Ampans - Dip. Legal B. 16.177-87 ISSN 0213-7801 Para la reproducción total o parcial de esta publicación, se necesario realizar la solicitud a la Secretaria Tècnica de la Comissió d’Informació Terapèutica, Subdirecció General de Farmàcia i Productes Sanitaris, Gran Via de les Corts Catalanes, 587, 08007 Barcelona. Se pueden consultar todos los números publicados desde el año 1999 en: http://www.gencat.cat/salut/depsalut/html/ca/dir2250/spbit.htm El Butlletí d’Informació Terapèutica es miembro de la INTERNATIONAL SOCIETY OF DRUG BULLETINS http://medicaments.gencat.cat 24