Reconsideraciones en el tratamiento de la enfermedad de

REVISIÓN
Reconsideraciones en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson con levodopa: evidencias farmacodinámicas
M. Zappia a, A. Nicoletti a, D. Muñoz-S. b, J. Tapia-Núñez c,d
RECONSIDERACIONES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
DE PARKINSON CON LEVODOPA: EVIDENCIAS FARMACODINÁMICAS
Resumen. Objetivo. Realizar una revisión actualizada de la bibliografía sobre el uso de levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), con énfasis en sus aspectos farmacodinámicos. Desarrollo. La levodopa se ha utilizado desde su
descubrimiento con éxito para el tratamiento de la EP y aún es el fármaco de preferencia. Ha demostrado disminuir la discapacidad motora y reducir la mortalidad en pacientes con EP; sin embargo, mantiene aún problemas a largo plazo, especialmente en relación con la respuesta motora, la aparición de discinesias y una aparente neurotoxicidad. La evidencia farmacodinámica indica que efectos farmacológicos como la respuesta de corta duración (SDR) y la respuesta de larga duración
(LDR) son parte integrante de la respuesta terapéutica de la levodopa. Ambas respuestas tienen modificaciones farmacodinámicas con el tiempo y sus efectos se expresan en términos de amplitud, duración y latencia de aparición de la acción farmacológica. Estudios en este ámbito evidencian que la LDR sería la expresión de la liberación fisiológica de la dopamina, por lo
que el tratamiento de la EP debería basarse en función de la LDR y sus características farmacológicas. Conclusiones. La farmacodinámica de la levodopa es compleja. Sin embargo, la evidencia disponible indica que una estrategia terapéutica basada en el aprovechamiento de la LDR es mejor que aquéllas basadas en el control de la SDR. El conocimiento de las características farmacológicas de la levodopa es fundamental en la decisión terapéutica, que debe ser eficaz para disminuir la sintomatología y poseer efectos adversos mínimos. [REV NEUROL 2009; 49: 33-40]
Palabras clave. Dopamina. Enfermedad de Parkinson. Farmacodinámica. Levodopa. Respuesta de corta duración. Respuesta de larga duración.
INTRODUCCIÓN
La levodopa se ha utilizado con éxito para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson (EP) desde la década de los sesenta
[1]. Desde entonces, y no obstante la aparición de nuevos fármacos de acción antiparkinsoniana, la levodopa continúa siendo
el fármaco más eficaz en el tratamiento de la EP y hasta el momento se considera el fármaco de referencia en cuanto a la acción terapéutica [2].
ASPECTOS BIOQUÍMICOS GENERALES
Como se sabe, la depleción nigroestriatal de dopamina representa la anomalía bioquímica principal de la EP [3,4]. El uso terapéutico de levodopa, precursor bioquímico de la dopamina, se
debe a la dificultad que tiene ésta para atravesar la barrera hematoencefálica, a diferencia de lo que ocurre con la levodopa.
Originalmente aislada de cierto tipo de habas, la levodopa es un
aminoácido neutro levógiro contenido en numerosas plantas y
en algunos tejidos animales, en los cuales se forma por oxidación enzimática de la tirosina. En el organismo, ya sea en el sistema nervioso periférico o central, la levodopa se convierte en
dopamina por la acción de la enzima dopa-descarboxilasa. La dopamina, a su vez, es catabolizada por la monoaminooxidasa tiAceptado tras revisión externa: 26.01.09.
a
Departamento de Neurociencias. Universidad de Catania. Catania, Italia.
Facultad de Medicina. Universidad de Chile. c Centro de Trastornos del
Movimiento (CETRAM). Departamento de Neurociencias. Universidad de
Santiago de Chile (USACH). d Servicio de Neurología. Hospital de Carabineros. Santiago, Chile.
b
Correspondencia: Dr. John Tapia-Núñez. Centro de Trastornos del Movimiento (CETRAM). Departamento de Neurociencias. Universidad de Santiago de Chile. Belisario Prats, 1597-B. Independencia, Santiago, Chile.
Fax: 56-2-7372012. E-mail: jtapian@hotmail.com
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po B y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Sin embargo, en
ausencia de un inhibidor periférico de la dopa-descarboxilasa,
la levodopa se transforma en el sistema periférico casi totalmente en dopamina y sólo una cantidad limitada (1-3%) del fármaco puede alcanzar el cerebro. En los años setenta, para disminuir los importantes efectos colaterales de tipo cardiovascular y
gastrointestinal causados por la dopamina en el sistema periférico, se añadió a las formulaciones que tenían levodopa un inhibidor de la dopa-descarboxilasa periférica, que es la carbidopa y
la benseracida [5,6], las cuales han reducido de modo significativo los efectos colaterales periféricos y han permitido una mayor disponibilidad cerebral de la levodopa (cerca al 10% del fármaco suministrado por vía oral). Sucesivamente, se ha intentado desarrollar un producto que permitiera un aporte farmacológico más continuo al cerebro: en los años ochenta se concretó la
introducción de productos de liberación sostenida de levodopa
[7,8], y en los noventa, la comercialización de inhibidores de la
COMT, como la entacapona y la tolcapona [9,10], que permiten
aumentar la vida media plasmática del fármaco y la biodisponibilidad cerebral.
HITOS TERAPÉUTICOS
En los casi 40 años de uso clínico, la levodopa ha modificado
sustancialmente la historia natural de la EP y ha mejorado notablemente los dos parámetros más importantes para valorar la eficacia de un fármaco antiparkinsoniano: la discapacidad y la mortalidad de los pacientes.
Discapacidad
La mejoría en la discapacidad motora está presente en casi todos los pacientes con EP, incluso en los estadios avanzados, mientras que una respuesta negativa al fármaco debe siempre poner
en duda el presunto diagnóstico [11,12]. Este fármaco mejora
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M. ZAPPIA, ET AL
sustancialmente los síntomas motores de la enfermedad y estudios controlados han evidenciado una mayor eficacia de la levodopa en relación con los fármacos dopaminérgicos [13-15].
Adicionalmente, un estudio retrospectivo evidenció que los pacientes tratados con levodopa tienen un mayor período de permanencia (de tres a cinco años) en los estadios iniciales de la
enfermedad y que, a igual duración de la enfermedad, se reduce
el porcentaje de pacientes con discapacidad motora grave [16].
Mortalidad
Más allá de mejorar la discapacidad funcional, la levodopa reduce la mortalidad de los pacientes con EP. En la época anterior
a la levodopa, la relación de mortalidad entre parkinsonianos y
sujetos sanos de igual edad era cerca de 3:1 [17]. Con la introducción de la levodopa, esta relación se ha reducido notablemente [18,19], especialmente para aquellos pacientes en los
cuales el tratamiento con levodopa se inició dentro de los tres
años del inicio de la enfermedad (relación de 1,5 a 1). Para los
pacientes en los cuales el tratamiento se postergó más allá de
los tres años del inicio de los síntomas, la relación de mortalidad aumenta (2,5 a 1) [20]. Además, se ha demostrado que la relación de la mortalidad tiende a normalizarse en los pacientes
tratados y con edad entre 55 a 74 años, pero que, más allá de esta franja etaria, tal relación aumenta en forma considerable en
función de la edad del paciente y duración de la enfermedad
[21]. En otras palabras, el tratamiento precoz con levodopa retarda en los años la mortalidad de los parkinsonianos. Esas condiciones podrían deberse al efecto puramente sintomático de la
levodopa, con capacidad de modificar la historia natural de la enfermedad, pero no influir en su proceso patológico.
UNA PROBLEMÁTICA TODAVÍA ABIERTA
Aunque no existen dudas sobre la eficacia de la levodopa en el
tratamiento de la EP, permanecen todavía por resolver problemas en el tratamiento a largo plazo. De hecho, los efectos de la
levodopa se encuentran entre los fenómenos más enigmáticos
de la farmacología clínica. En los estadios precoces de la enfermedad, la respuesta al fármaco es excelente, y la administración
de levodopa de tres a cuatros veces al día mejora los signos y
síntomas parkinsonianos, restituye al paciente una plena funcionalidad y permite una condición de estabilidad clínica. Sin embargo, con el tiempo, tal condición disminuye y pueden aparecer fluctuaciones motoras y discinesias inducidas por levodopa.
Fluctuaciones motoras
Con la progresión de la enfermedad y el mantenimineto del tratamiento, aparecen las fluctuaciones en la respuesta motora. El
paciente percibe una disminución en el efecto antiparkinsoniano en la medida que aumenta el tiempo desde la última dosis ingerida. El llamado wearing-off o fin de dosis es habitualmente
la primera complicación motora que aparece durante el tratamiento con medicamentos dopaminérgicos, se hace más frecuente al progresar la EP, y compromete al 20% de los pacientes dentro de los cinco años del inicio de la EP y al 60% después
de 15 años [22,23]. El wearing-off se caracteriza por ser un
evento predecible en relación con el tiempo de toma del fármaco, por lo que se trata al paciente fluctuante aumentando el número de dosis diarias de levodopa. Como se evidenciará a continuación, el wearing-off depende de las modificaciones farmacodinámicas a las cuales se somete la levodopa en el cerebro de
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los pacientes parkinsonianos. Otras fluctuaciones motoras aparecen en relación con las tomas vespertinas del fármaco, como
el desbloqueo motor retardado (delayed-on) o la falta de efecto
motor (no-on). Éstas dependen más de fenómenos farmacocinéticos periféricos de absorción y trasporte del fármaco a través de
la barrera hematoencefálica en competencia con otros aminoácidos de la alimentación [24-26].
En los estadios más avanzados de la EP, la respuesta al fármaco se presenta menos predecible y, a pesar de las modificaciones posológicas realizadas en el curso del tratamiento, el paciente presenta fluctuaciones motoras que aparentemente no están relacionadas con la ingesta de levodopa. Estas fluctuaciones, denominadas on-off, se caracterizan por el repentino paso
de una condición de respuesta clínica a una condición de bloqueo motor, que puede ser grave, y viceversa. Estos episodios
tienen duración variable y pueden resultar de un aporte desordenado de levodopa al cerebro, mediante el uso de pequeñas dosis
del fármaco varias veces al día. Tal conducta terapéutica, en relación con la absorción de cada dosis individual de levodopa,
determina niveles plasmáticos impredecibles, por lo cual, a bajas concentraciones plasmáticas siguen picos particularmente
elevados, y viceversa [27,28]. Las características de impredecibilidad del fenómeno on-off suelen ser el resultado de una interacción del comportamiento del fármaco y la evolución de la
enfermedad [29]. Puede ser útil cambiar esta respuesta controlando la absorción errática del fármaco. En estos casos, la optimización de la terapia con levodopa puede permitir convertir
una fluctuación impredecible, como en el fenómeno on-off, en una
predecible del tipo wearing-off. En la práctica clínica, dicha optimización no siempre es posible de conseguir [30].
Discinesias
Las discinesias inducidas por fármacos dopaminérgicos son una
complicación frecuentemente observada en pacientes con EP.
Típicamente, éstas aparecen después de meses o años desde el
inicio del tratamiento. Los primeros trastornos del movimiento
aparecen en relación con la concentración pico plasmático de
levodopa (discinesia de pico) y desaparecen un poco antes del
fin del efecto clínico del fármaco [31]. Son generalmente de tipo coreico o atetósico y comprometen inicialmente el lado más
afectado de la sintomatología parkinsoninana [32]. Sucesivamente, aparecen otros trastornos del movimiento más complejos en relación con bajos niveles plasmáticos de levodopa, de tipo balístico y/o distónico, al inicio y al final del efecto clínico
de cada dosis (discinesias bifásicas) o bien en los períodos de
bloqueo motor, con espasmos distónicos dolorosos de los pies
(primer ortejo) al despertarse por la mañana (distonía off).
Se ha estimado que su incidencia es cercana al 10% por año
de tratamiento y, entre los pacientes con EP de más de 15 años,
más del 70% presenta estas complicaciones [22]. Un metaanálisis reciente ha evidenciado que entre finales de los años sesenta
e inicio de los setenta, la frecuencia de discinesias era muy alta,
y afectaba a cerca del 50% de los pacientes después de sólo cinco a seis meses de tratamiento. En los años sucesivos, en los que
el uso de levodopa se extendió también a pacientes con enfermedad inicial, las discinesias se manifiestaron de forma más
tardía y después de cuatro a seis años de terapia sólo el 40% de
pacientes resultó afectado de esta complicación [32,33]. Estos
datos nos indican que la exposición a los fármacos dopaminérgicos sería el factor necesario e indispensable para la manifestación de las discinesias, pero otros factores, como la gravedad y
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LEVODOPA EN PARKINSON
la duración de la enfermedad, influyen en el tiempo de aparición. De hecho, es presumible considerar que los pacientes tratados inmediatamente después de la aparición de la levodopa tenían una mayor gravedad de la enfermedad respecto a los pacientes tratados después y, en consecuencia, desarrollaron discinesias más precozmente porque el fármaco podía actuar sobre
un sustrato neuropatológico más afectado [34].
Varios estudios recientes han confirmado la importancia de
los factores relacionados con la exposición a levodopa en la aparición de discinesias. Se ha visto una mayor incidencia de discinesias en pacientes que usan dosis más altas de levodopa [35,
36], con mayor tiempo de tratamiento y pacientes de sexo femenino [37]. Basándose en estas evidencias, ha existido una notable controversia relacionada con la utilidad de tratar a los pacientes precoz o tardíamente con levodopa [38] y con dar bajas
o altas dosis [39]. De forma más reciente, y sobre la base de estudios que han evidenciado una menor incidencia de discinesias
en pacientes tratados con fármacos dopaminoagonistas respecto
a aquéllos tratados con levodopa [13-15], se ha propuesto el uso
de dopaminoagonistas en la fase inicial de la enfermedad, con el
propósito de prevenir la aparición de discinesias. Sin embargo,
este efecto sería evidente sólo en la fase inicial del tratamiento,
pues la aparición de discinesias después cuatro años de tratamiento es similar, ya sea con un fármaco dopaminoagonista asociado a levodopa o usando sólo levodopa [40]. Entre otras cosas, considerando que la levodopa tiene una mayor eficacia antiparkinsoniana que los dopaminoagonistas, el uso de estos últimos para prevenir las discinesias no tiene hasta el momento suficientes evidencias clínicas.
Entre otros factores indirectamente relacionados con la exposición a la levodopa, se ha mantenido la hipótesis de que el
peso corporal también puede representar un factor de riesgo para la presentación de discinesias [41]. De hecho, se ha comunicado que los pacientes de menor peso desarrollan discinesias
con mayor frecuencia que los pacientes de mayor peso y, con
una dosis igual, los pacientes de menor peso tienen una mayor
biodisponibilidad del medicamento. Debido a que la levodopa
se administra en dosis convencionales no adecuadas al peso individual, es probable que durante el tratamiento crónico los pacientes de menor peso reciban una mayor dosis acumulativa por
kilogramo de peso respecto a otros pacientes. Además, la mayor
exposición a la levodopa de los sujetos de menor peso puede estar en relación con la mayor frecuencia de discinesias en estos
pacientes [42]. Según esto, la aparición de discinesias podría
prevenirse en los pacientes de menor peso, adecuando la dosis
de levodopa al peso corporal.
Neurotoxicidad
Se ha debatido por mucho tiempo si las complicaciones motoras
pueden deberse a una neurotoxicidad a largo plazo de levodopa.
El papel potencialmente neurotóxico de la levodopa se basa en
su capacidad de producir radicales libres durante su conversión
a dopamina, y de esta forma inducir estrés oxidativo que, como
se conoce, es uno de los mecanismos involucrados en el proceso neurodegenerativo presente en la EP. Existen algunas evidencias experimentales en las que se ha encontrado necrosis y
apoptosis en cultivos celulares de neuronas dopaminérgicas tratadas con altas dosis de levodopa [43]. Sin embargo, esto no es
evidente utilizando dosis inferiores, que incluso podrían tener
un efecto de mejoría en la funcionalidad dopaminérgica [44], o
bien añadiendo células gliales a los cultivos de células dopami-
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nérgicas [45], en los cuales las células gliales son más numerosas que las neuronas dopaminérgicas. Por lo tanto, hasta el momento, no existen evidencias de que el fármaco sea perjudicial
para los animales de experimentación o de que acelere la progresión de la enfermedad en los pacientes parkinsonianos tratados [46]. Es posible, en cambio, que sea la progresión de la enfermedad per se la que provoque importantes modificaciones en
la farmacodinámica de la levodopa, que pueden favorecer la
aparición de complicaciones motoras.
EVIDENCIAS FARMACODINÁMICAS
Las condiciones motoras del paciente parkinsoniano no tratado
reflejan, presumiblemente, la síntesis de dopamina endógena
realizada por las neuronas nigroestriatales residuales. En esta
condición basal, el tratamiento con levodopa permite un aporte
exógeno de un precursor que mejorará la funcionalidad dopaminérgica endógena, mediante distintas acciones farmacológicas
que interactúan entre sí y que determinan el tipo de respuesta,
estable o fluctuante, del paciente con EP. Estos efectos farmacológicos constituyen parte de la respuesta terapéutica de levodopa y, sobre la base de la descripción original de Muenter y Tyce
[46], son la respuesta de corta duración –short duration response (SDR)– y la respuesta de larga duración –long duration response (LDR)–. La SDR representa la mejoría clínica que se obtiene después de la administración de una dosis única del fármaco y dura generalmente algunas horas. La LDR es una respuesta clínica positiva sostenida debida a la administración del fármaco y necesita días, o incluso meses, de tratamiento para que
su efecto se manifieste [48]. Ambas respuestas tienen modificaciones farmacodinámicas con el paso del tiempo y sus efectos
pueden expresarse en términos de amplitud, duración y latencia
de aparición de la acción farmacológica.
Respuesta de corta duración
Como las modificaciones de esta respuesta parecen ser las más
relacionadas con la producción de fluctuaciones motoras, sobre
todo de tipo wearing-off, la SDR se ha estudiado más que la
LDR durante los últimos años. Se sabe que la mejoría clínica inducida por la SDR está relacionada con los niveles plasmáticos
de levodopa. Sin embargo, los principales parámetros farmacocinéticos periféricos de la levodopa no presentan variaciones
significativas con la progresión de la EP [49]; por lo tanto, se
considera que las modificaciones que se encuentran en la SDR
con los años son de naturaleza esencialmente farmacodinámica.
El test agudo con levodopa es la mejor forma para estudiar los
principales parámetros farmacodinámicos de la SDR (Fig. 1).
Amplitud
El beneficio clínico inducido por la SDR puede expresarse en
términos de amplitud de las variaciones del compromiso motor
entre lo observado antes de la administración del fármaco (off) y
lo observado al momento de máxima eficacia (on). Como se ha
mencionado, la condición basal de inicio (off) es una expresión
de la síntesis endógena sólo en los pacientes no tratados, ya que
en los pacientes con tratamiento en curso, la condición de inicio
puede ser influida por una LDR sostenida. Para estimar la SDR
en pacientes en tratamiento, es necesaria una suspensión prolongada del fármaco antes del test agudo para una definición
precisa de la SDR [50]. Utilizando estas indicaciones metodológicas, se observa que la amplitud de la SDR tiende a aumentar
35
M. ZAPPIA, ET AL
en los pacientes con enfermedad grave respecto a los pacientes con enfermedad inicial [27,51], y tiende a aumentar con el paso del tiempo [52,53]. Aunque en las
fases iniciales de la enfermedad la amplitud de la SDR
puede regularse por las dosis de levodopa suministradas
[54], en los estadios más avanzados la amplitud de la
SDR es un fenómeno ‘todo o nada’, por lo cual una dosis de levodopa puede producir una respuesta que es per
se máxima, por lo que un aumento de dosis no produce
mayor respuesta [55]. El aumento de la amplitud de la
SDR en función de la progresión de la enfermedad está
dada por el progresivo aumento de la discapacidad motora basal (off), que, a su vez, refleja una disminución
progresiva de dopamina endógena. Esto se debe a que la
respuesta al pico de máxima eficacia (on) permanece
constante e independiente del empeoramiento de la en- Figura 1. Test agudo de levodopa.
fermedad [28,50,51].
La sintomatología clínica producida por el wearingoff se relaciona con el aumento de amplitud de la SDR observa- meno de limitada relevancia clínica. Para fines terapéuticos es
do en los pacientes más graves, ya que, mientras más marcado es más importante la presencia del delayed-on, que se observa más
el cambio entre el on y el off, más marcada será la sintomatolo- frecuentemente en pacientes con enfermedad avanzada y que,
gía relacionada con el fin de la dosis.
como se ha evidenciado precedentemente, se debe a fenómenos
farmacocinéticos periféricos relacionados con la absorción y el
Duración
trasporte de levodopa.
A partir del test agudo con levodopa, la duración de la SDR puede calcularse como el tiempo necesario para retornar a las condi- Respuesta de larga duración
ciones basales de las funciones motoras después de la adminis- La aparición de la LDR se debe a la administración repetida de
tración del fármaco y la mejoría clínica observada. Sin embargo, levodopa, ya que una dosis única no logra restablecer la LDR
considerando que en ocasiones es difícil estimar un retorno com- después de un período de suspensión del tratamiento [62]. Un
pleto a las condiciones basales, puede ser útil para fines prácti- efecto de larga duración inducido por levodopa fue inicialmente
cos calcular la duración de la SDR como el tiempo necesario pa- descrito por Cotzias et al en 1967, quienes comunicaron que
ra alcanzar el 50% de la mejoría máxima observada al pico de después de la suspensión brusca del fármaco, el tiempo de deteeficacia del fármaco [49]. En la figura 1, la duración de la SDR rioro hasta llegar a un estado basal era muy largo, de 4 a 14 días
se establece interpolando, en la fase ascendente de la curva, el [1]. Durante 1971, Muenter y Tyce definieron mejor las caractevalor correspondiente al 50% de la mejoría máxima con el tiem- rísticas de la respuesta terapéutica de levodopa e identificaron
po correspondiente (t-50%). La acción de una dosis única de le- sus dos componentes principales, la SDR y la LDR [46]. A pevodopa puede perdurar varias horas, independientemente de los sar de esta precoz observación, la LDR ha recibido poca atenniveles plasmáticos del fármaco, y algunos pacientes con enfer- ción de los investigadores y, desde el punto de vista terapéutico,
medad inicial pueden presentar una SDR extremadamente larga siempre se ha preferido regular y cambiar el tratamiento con le[56]. Con los años, la duración de la SDR se reduce progresiva- vodopa basándose en la SDR antes que aprovechar mejor las camente [57], especialmente en los pacientes con la enfermedad racterísticas de la LDR. Sin embargo, la LDR es un componenmás avanzada [46,58]. Sin embargo, a diferencia de la amplitud, te esencial en el beneficio terapéutico inducido por levodopa, y
la duración de la SDR es proporcional a la dosis de levodopa ad- se ha estimado que el beneficio clínico inducido por ésta repreministrada y, dentro de ciertos límites, puede prolongarse au- senta entre el 30-50% de la eficacia terapéutica incluso en fases
mentando la dosis del fármaco [29]. Esta disminución de la SDR avanzadas de la enfermedad [28]. La presencia de la LDR, adees un elemento crítico para la aparición del wearing-off y se ha más, asegura una respuesta motora estable y constante, y dismirelacionado con una disminución progresiva de la capacidad de nuye los cambios en la discapacidad motora asociados a la SDR
almacenamiento y de liberación de dopamina, convertida en le- por la administración única del fármaco [46,48]. Entre otras covodopa exógena, de las neuronas nigroestriatales residuales [57]. sas, la LDR no está asociada a las complicaciones que habitualAlternativamente a esta hipótesis, llamada presináptica [59], la mente acompañan a la SDR, como las discinesias y los efectos
reducción de la duración de la SDR podría deberse a alteraciones indeseados no motores [63]. En fases iniciales de la enfermepostsinápticas, ya que se ha sido comunicado que también con dad, la mejora clínica inducida por la LDR es mejor que la de
un fármaco agonista dopaminérgico directo, como la apomorfi- SDR [51], y, en esta fase, el tratamiento del parkinsonismo pona, hay un progresivo acortamiento de la duración de la acción dría basarse en estrategias dirigidas a inducir selectivamente la
relacionada con la gravedad de la enfermedad [60].
LDR. En las fases avanzadas de la enfermedad, la LDR puede
estar todavía presente [49,62,64] y el mantenimiento en el tiemLatencia
po de la respuesta impide la manifestación de una respuesta moEl tiempo que existe entre la suministración del fármaco y la tora fluctuante [52]. Los principales parámetros de la LDR esaparición del efecto clínico se acorta progresivamente en rela- tán influenciados, además de la gravedad de la enfermedad, por
ción con la gravedad de la enfermedad [61]. No está muy claro la modalidad de tratamiento con levodopa (dosis, intervalo inel mecanismo farmacodinámico en el que se basa dicho fenó- terdosis, duración). Con el propósito de comprender mejor los
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LEVODOPA EN PARKINSON
a
b
yen sobre la LDR y pueden determinar su aparición en una mayor o menor amplitud.
Intervalo interdosis
El intervalo entre dosis –inter-dose interval (IDI)– es fundamental para que
una LDR sostenida se pueda desarrollar plenamente. En efecto, utilizando
dosis de 250 mg de levodopa, cada paciente tiene un IDI específico para obtener una LDR máxima y un IDI más
largo no permite alcanzar una LDR de
amplitud adecuada (> 50%). De hecho, el IDI específico se obtiene para
cada paciente mediante un test subagudo [67]. Así, se suministran dosis
de 250 mg de levodopa y, para cada
Figura 2. Test subagudo de levodopa (b) en comparación con el test agudo (a) para el cálculo de los patest, se modificada el IDI, comenzanrámetros de la respuesta de larga duración (LDR).
do con un IDI de 48 h y continuando,
en caso de alcanzar una LDR con amplitud mayor al 50% al 15.º día del test, con IDI progresivamenWash
Wash
Wash
te más cortos (de 24, 12 y 8 h), hasta conseguir una LDR sosteout
out
out
nida (Fig. 3). Utilizando este método, la mayor parte de los pacientes con EP leve o moderada obtienen una LDR sostenida
15 días
15 días
15 días
15 días
usando IDI largos de 48 o 24 h; en cambio, los pacientes más
graves necesitan un IDI más corto [61]. Individualizando el IDI
IDI
24
8
48
12
específico para alcanzar una LDR sostenida, la respuesta es máxima y evidencia un efecto de saturación a meseta [66,67]. En
efecto, como se muestra en la figura 4, una vez que la LDR se
Stop
Stop
Stop
Stop
presenta, ni el prolongamiento del tratamiento con IDI específico, ni el tratamiento con IDI más cortos y con administración de
LDR
LDR
< 50%
> 50%
una dosis acumulativa mayor de levodopa, pueden lograr incrementar posteriormente la amplitud de la LDR. Sin embargo,
Figura 3. Diagrama para individualizar el intervalo interdosis (IDI) en una
con la evolución de la enfermedad y manteniendo el mismo IDI
respuesta de larga duración (LDR) sostenida (> 50%).
inicial, la LDR tiende a desaparecer. Se ha notificado que, tras
un año de tratamiento, cerca del 25% de los pacientes pierden la
LDR obtenida inicialmente y que, en cada caso, es posible obtemecanismos subyacentes de la LDR, se ha desarrollado una me- ner de nuevo el restablecimiento de una LDR con amplitud sostódica estandarizada de inducción de la LDR, denominada test tenida administrando la levodopa con IDI más cortos [53].
subagudo a la levodopa [65], en el cual el fármaco se administra
Dosis
durante 15 días en dosis e intervalos constantes (Fig. 2).
La amplitud de la LDR depende también de la cantidad de levoAmplitud
dopa presente en las dosis individuales administradas. De heLa magnitud o amplitud de la LDR puede estimarse como el cho, esquemas de tratamiento que administran pequeñas canticambio entre la condición parkinsoninana antes de la terapia dades de levodopa fraccionada varias veces al día, como habicon levodopa y lo observado después de semanas o meses de tualmente se hace en la práctica clínica, no permiten obtener una
tratamiento [47,51]. Sin embargo, esta valoración no permite LDR sostenida [67]. En la figura 5 se demuestra cómo un tratauna cuantificación de la LDR con exactitud siguiendo el esque- miento por 15 días con 125 mg de levodopa cada 8 h no produma referido en la figura 2. La amplitud de la LDR expresa la ce una LDR sostenida, a diferencia de lo que sucede con un tramejoría porcentual de la condición motora basal durante el tra- tamiento de igual duración en el cual se administran 250 mg de
tamiento o en el test subagudo (B1, B2… B15). Esta mejoría se levodopa cada 8 h, a pesar de que con el último tratamiento se da
relaciona con la capacidad de respuesta dopaminérgica represen- un dosis total menor de levodopa en relación con el primer tratatada por la mejora máxima observada en un test agudo (B0-P) miento. Esta evidencia sugiere que para que la LDR se presente
suministrado antes de haber iniciado el tratamiento y equivalen- completamente es necesario que las dosis individuales de levote a la amplitud de la SDR [66]. Al final del test subagudo, al dopa contengan una cantidad mínima eficaz del fármaco.
15.º día y antes de suspender el tratamiento, una LDR con amplitud mayor del 50% puede considerarse una respuesta sosteni- Duración del tratamiento
da y en capacidad de aportar un satisfactorio beneficio clínico Generalmente, utilizar dosis únicas de 250 mg de levodopa por
[56]. Sin embargo, como se ha aludido precedentemente, algu- un breve período de 15 días, como en el test subagudo, es sufinos factores relacionados con el tratamiento con levodopa influ- ciente para producir una LDR con amplitud sostenida [56,66].
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M. ZAPPIA, ET AL
Se ha comunicado que un tratamiento con pequeñas
dosis de levodopa fraccionadas varias veces durante
el día (125 mg, tres veces al día) es ineficaz para inducir una LDR sostenida después de 15 días y permite la aparición de la respuesta en el 30% de pacientes
si el tratamiento se prolonga durante tres meses [67].
Duración de la LDR
El tiempo de disminución o duración de la LDR se
puede estimar como el tiempo necesario, después de
la suspensión del tratamiento, para el retorno a las
condiciones basales antes de iniciar el tratamiento [1,
62,65,66], como se muestra en la figura 2. Normalmente, la LDR requiere hasta siete días para desaparecer por completo [66,67], e incluso en pacientes
con EP inicial el tiempo necesario puede ser mucho
más largo [1]. El tiempo de disminución de la LDR
–a diferencia de la SDR, que dentro de ciertos límites
aumenta con el incremento de la dosis [29]–, no aumenta con el incremento de la dosis total de levodopa
[64,65]. De hecho, la duración de la LDR observada
tras la interrupción del tratamiento con un IDI específico necesario para lograr una LDR óptima es similar a la duración derivada de un tratamiento que prevé
un IDI más corto y dosis total diaria mayor (Fig. 4).
La duración de la LDR, en cambio, está condicionada por la progresión de la enfermedad y diversas observaciones sostienen que en los pacientes con
parkinsonismo asimétrico, la disminución de la LDR
es más rápida en el lado más afectado [63], la duración de la LDR es más breve en los pacientes con enfermedad más grave [64] y, en el mismo paciente, la
duración de la LDR se acorta progresivamente en el
tiempo [53].
Figura 4. Curva dosis-respuesta para la respuesta de larga duración (LDR): test subagudo con dosis de 250 mg de levodopa administrada en diversos intervalos interdosis (IDI) de 24 y de 8 h. Es posible observar la latencia (a la izquierda), la amplitud (en
la parte central) y la duración (parte derecha) de la LDR (modificado de [60]).
Latencia
El tiempo necesario después de iniciado el tratamien5. Amplitud de la respuesta de larga duración (LDR) obtenida después de un test
to con un test subagudo para la aparición de la LDR Figura
subagudo con tres esquemas posológicos diversos de levodopa: tratamiento A, 250 mg/
con un valor umbral del 50% puede definirse como 24 h; tratamiento B, 250 mg/8 h; tratamiento C, 125 mg/8 h (modificado de [61]).
latencia de la LDR (Fig. 2). Administrando una dosis
de 250 mg de levodopa con un IDI específico que permita alcanzar una LDR óptima, la latencia de la respuesta es de xima, y los aumentos posteriores de dosis de levodopa no modipocos días, mientras que el uso de IDI más cortos permite tiem- fican ni la amplitud ni la duración de la respuesta [64,65].
pos de latencia más breves [66] (Fig. 4).
Alternativamente al modelo presináptico, se ha manenido la
hipótesis de que la LDR puede deberse a mecanismos postsinápticos [62], ya que un efecto de larga duración, comparable a
MODELOS TEÓRICOS Y CONSIDERACIONES
la LDR de levodopa, se ha observado también con agonistas doPRÁCTICAS EN LA DECISIÓN TERAPÉUTICA
paminérgicos, como rotigotina [68] y apomorfina [26]. Es posiDe lo expuesto anteriormente se evidencia que la LDR, más que ble, sin embargo, que el efecto de larga duración de estos fármala SDR, sería la expresión de la liberación fisiológica de la dopa- cos se deba a fenómenos de sensibilización receptorial diversos
mina derivada de la levodopa exógena, y que, a fines prácticos, de los mecanismos relacionados con la LDR producida por la
el tratamiento de la EP debería basarse más en el aprovecha- levodopa.
miento de las características farmacológicas de la LDR. La SDR,
Además de estas consideraciones de naturaleza especulatide hecho, no representa una respuesta fisiológica, en cuanto sus va, es necesario remarcar la importancia que implica el manteefectos se deben a la síntesis y a las grandes concentraciones de nimiento de una LDR óptima para prevenir el wearing-off, ya
dopamina producida en sitios diferentes de los terminales dopa- que la presencia de una LDR sostenida no permite la aparición
minérgicos nigroestriatales [28]. La LDR, en cambio, depende de fluctuaciones motoras asociadas a la SDR. Sin embargo,
presumiblemente de mecanismos de naturaleza presináptica, que cuando en el transcurso de los años se va perdiendo la LDR
implica la liberación lenta de dopamina del compartimiento ni- (LDR wearing-off) y la SDR aparece, el reajuste de la posología
groestriatal. Una vez que la capacidad de almacenamiento de la de levodopa mediante el acortamiento del IDI permite que la
dopamina se satura, la LDR presenta una respuesta estable y má- LDR se instaure de nuevo y reaparezca una respuesta estable y
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LEVODOPA EN PARKINSON
no fluctuante. Solamente en las fases avanzadas de la enfermedad no será posible instaurar una LDR eficaz y, en estos casos,
la discapacidad motora de los pacientes será completamente dependiente de las características de la SDR (SDR wearing-off) y
de la toma de cada dosis de levodopa [69].
CONCLUSIONES
La farmacodinámica de la levodopa es compleja y, en algunos
aspectos, misteriosa aún. Sin embargo, las evidencias disponibles indican que una estrategia terapéutica basada en el aprovechamiento de la LDR es mejor, en términos de eficacia antiparkinsoniana y de control del wearing-off, que las estrategias convencionales basadas en el control de la SDR. Además, ya que
esta estrategia innovadora basada en la LDR permite, a igualdad
de eficacia antiparkinsoniana, la administración de una dosis
diaria total inferior respecto a los tratamientos convencionales,
es posible mantener la hipótesis de que un tratamiento así reduzca el desarrollo de efectos no deseados a largo plazo, como
las discinesias y las fluctuaciones motoras. Si fuera así, se podría disponer de un tratamiento altamente eficaz contra los síntomas motores parkinsonianos y con una mínima incidencia de
efectos no deseados de tipo motor.
Se esperan confirmaciones en este sentido, posibles con la
ejecución de estudios comparativos a largo plazo. Vale la pena
evidenciar algunos aspectos particulares de la LDR necesarios
para un adecuado uso terapéutico:
– Pacientes con características clínicas similares pueden alcanzar una LDR sostenida utilizando intervalos de suministración del fármaco diversos; por esto, para cada paciente se
debe investigar el IDI específico.
– Los IDI más cortos que los necesarios para alcanzar una LDR
sostenida no aumentan posteriormente el tamaño y la duración de la respuesta, pero éstos sólo aceleran la latencia de
aparición desde el inicio del tratamiento.
– La cantidad de cada dosis administrada es importante para
alcanzar la LDR, ya que pequeñas dosis de levodopa administradas a intervalos regulares varias veces al día no permiten obtener una LDR sostenida en muchos pacientes con EP
leve. Se puede sostener la hipótesis, además, de que el uso
de productos con levodopa de liberación modificada podría
mejorar posteriormente la LDR y su uso podría ser favorable, ya que las preparaciones de liberación modificada aumentarían la liberación tónica de dopamina nigroestriatal
que, a diferencia de la liberación fásica, representa la modalidad de acción más fisiológica de la dopamina.
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RECONSIDERATIONS IN THE TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE
WITH LEVODOPA: SOME PHARMACODYNAMIC EVIDENCE
Summary. Aim. To review the current literature on the use of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease (PD), with an
emphasis on pharmacodynamical aspects. Development. Levodopa has been used successfully for treatment of PD since its
discovery, being still the drug of choice. It has shown decreasing motor disability and reduce mortality in PD patients, however,
still maintains long-term problems, particularly in relation to the motor response, the onset of dyskinesias and apparent
neurotoxicity. The pharmacodynamical evidence indicates that pharmacological effects such as short-term response (SDR)
and the long-term response (LDR) are an integral part of the therapeutic response to levodopa. Both responses have pharmacodynamical changes in time and its effects are expressed in terms of amplitude, duration and onset latency of pharmacological
action. Investigations in this area, show that LDR would the expression of the physiological release of dopamine, and the
treatment of PD should be based on LDR and its pharmacological characteristics. Conclusions. The pharmacodynamics of
levodopa is complex. However, the available evidence suggests that a therapeutic strategy based on the use of the LDR is better
than those based on the control of the SDR. The knowledge of the pharmacological characteristics of levodopa is central to the
therapeutic decision, which should be effective in reducing symptoms and have minimal side effects. [REV NEUROL 2009; 49:
33-40]
Key words. Levodopa. Long duration response. Parkinson’s disease. Pharmacodynamics. Short duration response.
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REV NEUROL 2009; 49 (1): 33-40