Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID)

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Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Inmunodeficiencia
Combinada
Severa
(SCID)
Aspectos
generales
Base genética
Diagnóstico
.
en caballos
Tratamiento
Bibliografía
1
Introducción
Introducción
(Recuerdo
(Recuerdoinmunológico)
inmunológico)
Introducción
INTRODUCCIÓN
(recuerdo
(Recuerdo
inmunológico)
inmunológico)
ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
• Cadenas:
• Ligera
• Pesada
• 110 Aminoácidos (Cadena ligera)
• Dominio animoterminal Æ Muy variable
• Dominio carboxiterminal Æ Bastante constante
•Regiones (Cadena pesada):
• Variable
• Constante
• Bisagra
• Tipos de enlaces
Aspectos
generales
Base genética
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
2
GENES DE LAS INMUNOGLOBULINAS
• Cadena Ligera
• Regiones V, J y C
Introducción
INTRODUCCIÓN
(recuerdo
(Recuerdo
inmunológico)
inmunológico)
Aspectos
generales
Base genética
• Cadena Pesada
• Regiones V, D, J Æ Dominio variable
• Región C Æ Dominio constante
Diagnóstico
Tratamiento
• Hipermutación somática
Bibliografía
3
RECOMBINACIÓN
V(D)J
• RAG 1 y 2 (Recombination
Activating Gene)
Æ Rotura de la doble
cadena de DNA entre los
fragmentos génicos a
recombinar
DNA - PK
• DNA-PK (DNA dependent
Protein Kinasa)
ÆEnlace de fragmentos
del DNA codificante y
circularización de los
segmentos de DNA
cortados
Æ Reparación del DNA
Introducción
INTRODUCCIÓN
(recuerdo
(Recuerdo
inmunológico)
inmunológico)
Aspectos
generales
Base genética
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
Subunidad
catalítica
4
Aspectos
Aspectos Generales
Generales
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
• Síndrome raro que provoca deficiencia en número y función
de linfocitos T y B, y, en muchas ocasiones, también células NK
ASPECTOS
Aspectos
• Incapacidad para generar una respuesta inmune
GENERALES
generales
• Mortalidad 100%
Base genética
• Especies afectadas
• Caballos (Árabes)
• Perros (Jack Russel Terriers)
• Ratones
• Humanos
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
5
SCID EN CABALLOS
• Primera inmunodeficiencia con características de SCID
observada , en caballos árabes, en 1960, en Australia
• Descrito como síndrome en 1973
• Origen de la mutación desconocido
• Animales afectados no producen anticuerpos tras la infección
o inmunización
• No viven más de 5 meses, suelen morir por:
• Adenovirus equino
• Pneumociystis carinii
• Cryptosporidium parvum
• Otras bacterias
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
ASPECTOS
Aspectos
GENERALES
generales
Base genética
Diagnóstico
Tratamiento
• 8% de portadores aproximadamente
• Suelen ser más propensos a desarrollar tumores
Bibliografía
6
DEFECTO EN HUMANOS
%
HERENCIA
CR
• Deficiencia en la cadena γ
común de los receptores de
linfocitos T para factores de
crecimiento
45
Recesiva
ligada al
cromosoma X
X
Bajo de linfocitos T
Bajo de células NK
Disminución función linfocitos B
. (recuento normal)
• Deficiencia en Kinasa
Janus 3 (Jak 3)
10
Autosómica
recesiva
19
Similar al anterior
• Deficiencia de la cadena α
del recpetor IL-7
5
Autosómica
recesiva
5
Carencia de linfocitos T
Mal funcionamiento de linfocito B
• Deficiencia de Adenosina
Deaminasa (ADA)
15
Autosómica
recesica
20
Bajo de linfocitos T y B
Bajo de células NK
• Deficiencia de
recombinasa activadora de
genes (RAG)
25
Autosómica
recesiva
11
Carencia de linfocitos T y B
Normal de células NK
ESPECIE
TIPO HERENCIA
RECUENTOS
MUTACIÓN (en gen de la DNA-PK)
• Caballos
Autosómica recesiva
Delección de 5 bp en codón 9480 Æ cambio marco
de lectura Ædelección aminoácido 967Æ
PROTEÍNA MUTANTE INESTABLE
• Perros
Autosómica recesiva
Codón stop en nucleótido 10828Æ terminación
temprana en aminoácido 517 Æ
ALELO FUNCIONALMENTE NULO
• Ratones
Autosómica recesiva
Mutación en una base Æ Codón Stop prematuro Æ
PROTEÍNA MUTANTE INESTABLE
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
BASE
Base
genética
GENÉTICA
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
7
Base
Base Genética
Genética
Fallo en precursores de linfocitos
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
Incapaces de diferenciarse en maduros
(incapaces para completar la señal de transducción
por fallos en sus receptores para IL)
BASE
Base
genética
GENÉTICA
Severa linfopenia y hipogammaglobulinemia
Diagnóstico
Fallo a nivel de la recombinación V(D)J
• RAG Æ no hay descritos fallos a este nivel
• DNA-PK Æ fallo a nivel de la DNA-PKcs
(delección de 5 bp)
Tratamiento
Bibliografía
8
MUTACIÓN:
MUTACIÓN delección de 5 bp en el gen que codifica
para la DNA-PKcs, en el cromosoma 9
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
Cambio en el marco de lectura del codón 3155 de transcripción
BASE
Delección del aminoácido 967 en C-terminal
Base
genética
GENÉTICA
Proteína inactiva
Diagnóstico
Bloqueo de la recombinación V(D)J
Tratamiento
Bloqueo de la diferenciación de linfocitos T y B
INMUNODEFICIENCIA SEVERA
Bibliografía
9
Otra consecuencia que se ha observado en los caballos
heterocigotos para esta mutación, es que, al intervenir la
DNA-PK en los procesos de reparación del DNA, estos
animales son más propensos a padecer tumores
Ejemplo de
fibroblastos
sometidos a
radiaciones
ionizantes.
Diferencias entre
una animal normal
y un animal con
SCID
Æ Indican fallos
en la reparación
del DNA (y, por
tanto, explican la
propensión a
padecer tumores)
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
BASE
Base
genética
GENÉTICA
Diagnóstico
Tratamiento
Los tumores que se presentan con mayor frecuencia son
los sarcomas
Bibliografía
10
Diagnóstico
Diagnóstico
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
• Antecedentes familiares
Aspectos
• Recuentos de células sanguíneas de la serie blanca
Æ Bajos (y bajos niveles de Ig)
generales
• Pruebas de funcionalidad de los linfocitos (para diferenciar
de otras causas de linfopenia
Base genética
• Histopatología: hipoplasia severa de timo y tejidos linfoides
periféricos
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
• Diagnóstico “in utero” (más común en medicina humana) por
amniocentésis (células fetales) o análisis de las células
de la placenta
Tratamiento
Bibliografía
11
DIAGNÓSTICO
CLÍNICO:
• Signos clínicos (1º-2º mes de vida):
• Normal al nacimiento
• Fiebre
• Taquicardia – taquipnea
• Retraso del crecimiento
• Letargia
• Secreción nasal bilateral, tos y disnea
(Infección respiratoria)
• Diarrea crónica
• Alopecia y dermatitis
• Gran cantidad de infecciones, de diversa consideración,
entre las más graves destacan:
• Neumonías
• Meningitis
• Infecciones septicémicas
• Hepatitis
• Infecciones por hongos en boca y periné
• Mala respuesta a los tratamientos frente a infecciones
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
Base genética
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
12
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS CON
BASE MOLECULAR Æ P.C.R.
• Solo se realiza en laboratorios muy especializados
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
• Sirve para amplificar la región alterada.
• Los primers que se utilizan son:
Aspectos
Foward primer
Gen normal
Gen SCID
5’- TGTTGCAAAAGGAGACAGAAT – 3’
… TTCCTGTTGCAAAAGGAGACAGAATTTTTT….
… TTCCTGTTGCAAAAGGAGACAGAATTTTTT…
generales
Base genética
Reverse primer normal
3’ - AGAGTTTAAGGGAATTCTCTG - 5’
Gen normal
… AATTTATCATCTCAAATTCCCTTAAGAGACTTCTAA…
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
Gen SCID
… AATTTATCA ( ----- ) AATTCCCTTAAGAGACTTCTAA…
Reverse primer SCID 3’ – TAGT
TTAAGGGAATTCTCTGAA – 5’
• Revelado por electroforesis en un gel PAGE al 6%, con un
voltaje constante de 110 V durante 40 minutos
• Visualizado con luz ultravioleta
Tratamiento
Bibliografía
13
Æ Pool con los 3 primers:
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
Æ PCR alelo específico (primers por separado):
Base genética
Prueba normal
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
Prueba SCID
Tratamiento
Bibliografía
14
Tratamiento
Tratamiento
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
CONSEJO GENÉTICO A CRIADORES Y PROPIETARIOS:
Detección de portadores por PCR y excluirlos de los
programas de reproducción, o, en caso de tener que utilizarlos,
asegurarnos de no cruzarlos con otros heterocigotos
Aún así, es mejor no utilizarlos ya que, además de seguir
transmitiendo la enfermedad a la siguiente generación, los
portadores tienen más probabilidades de padecer ciertos tipos
de tumores.
generales
Base genética
Diagnóstico
TRATAMIENTO
Tratamiento
Bibliografía
15
TRATAMIENTO EN MEDICINA HUMANA
• Tratamiento específico:
• Transplantes de médula ósea
• Inyecciones que ayuden a mejorar el sistema inmunológico
del paciente Æ reemplazo de inmunoglobulina intravenosa
(IVIG)
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
• Terapia génica
• Tratamiento inespecífico:
Base genética
•Tratamiento rápido y adecuado de todas las infecciones
Diagnóstico
• Recomendaciones:
• Aislar al niño con SCID de niños
• Vigilar la nutrición
• Prevenir infecciones por Pneumocystis carinii mediante
trimethoprima-sulfamethoxazole
• No vacunar con vacunas vivas
• Transfusiones de sangre irradiadas y negativas a
Citomegalovirus
TRATAMIENTO
Tratamiento
Bibliografía
16
Bibliografía
Bibliografía
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Æ Chapter V: Severe Combinated Inmunodeficiency
Æ “DNA-PKcs mutations in dogs and horses: allele frequency and
association with neoplasia”
Qi Ding, Lori Bramble, Vilma Yuzbasiyan-gurkan, Thomas Bell,
Katheryn Meek
Gene (2001)
Æ “Molecular Pathology of Severe Combined Immunodeficiency in mice,
horse and dogs” – Animal models
L.E. Perryman
Veterinary Pathology (2004)
Æ “Genetic Monitoring for severe immunodeficiency carriers in horse in
Slovenia”
Jana Zavratanik, Matjaž Mesarič, Gregor Majdič
Slov Vet Res (2005)
Æ “Frequency of the SCID gene among Arabian horses in the USA”
D. Bernoco, E. Bailey
Animal genetics (1998)
Aspectos
generales
Base genética
Diagnóstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía
17
Æ “Equine severe combined immunodeficiency: a defect in V(D)J
recombination and DNA-dependent protein kinase activity”
Rhonda Wiler, Ray Leber, Bethany B. Moore, Linda F. VanDyk,
Lance E. Perryman & Katheryn Meek
Proc. Natl. Acad. Sci. (1995)
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Æ www.poloargentino.com/nota_16_aguilar.html
Aspectos
Æ www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/peds_allergy_sp/scid.cfm
generales
Æ www.veterinariargentina.com/res/resumenes186.htm#Inmunodeficiencia
%20combinada %20severa%20del%20potrillo%20%E1rabe%20(SCID)
Base genética
Æ www.sanidadanimal.info/cursos/inmuno2/ca041.htm
Æ “Conceptos y técnicas hematológicas para técnicos veterinarios”
Gregg L. Voigt (2003)
Æ “Inmunología clínica veterinaria”
Richard E. W. Halliwell y Neil T. Gorman (1992)
Æ “Inmunología veterinaria”
Ian R. Tizard (2002)
Diagnóstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía
18
MUCHAS GRACIAS
Introducción
(recuerdo
inmunológico)
Aspectos
generales
Base genética
Diagnóstico
Tratamiento
Beatriz CatalánBibliografía
Catalán
19
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