distrofias musculares

DISTROFIAS MUSCULARES
DISTRÒFIES MUSCULARS, MIOPATIES CONGÈNITES I METABÒLIQUES
5º Curs de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Dr. Jaume Coll i Cantí
Actualizado NaN/NaN/NaN
Servei de Neurologia
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genéticamente determinadas que dan lugar a una
progresiva degeneración del músculo esquelético. En los últimos años se ha producido un espectacular avance
en el conocimiento de las bases genéticas y moleculares responsables de un gran grupo de distrofias
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musculares. La identificación de la distrofina y, posteriormente, de otras proteínas del citoesqueleto y de la
membrana de la fibra muscular, así como de los genes que las codifican, ha dado lugar a una nueva
clasificación de las distrofias musculares. En la Tabla se resume la clasificación actual de las distrofias
musculares junto a la localización de la alteración genética y el déficit proteico asociado.
Clasificación de las distrofias musculares
Enfermedad
Localización cromosómica Producto del gen
Duchenne/Becker
Formas recesivas
LGMD 2A
LGMD 2B
LGMD 2C
LGMD 2D
LGMD 2E
LGMD 2F
Sigue hasta LGMD2 J........
Formas dominantes
LGMD 1A
LGMD 1B
LGMD1C
LGMD 1D
LGMD 1E
merosin-negativa
Distrofia de Emery-Dreyfus
Xp21
Distrofina
15q15
2p13
13q12
17q21
4q12
5q33-34
Calpaína 3
Disferlina
γ -sarcoglicano
α -sarcoglicano
β -sarcoglicano
δ -sarcoglicano
5q31.3
1q11-21
3p25
6q22-23
7q
miotilina
laminina A
Caveolina 3
Merosina
?
Xq28
Emerina
DISTROFINA Y PROTEINAS ASOCIADAS
La distrofina es una proteína de gran tamaño (427 kDa) que se expresa en el músculo liso y estriado, el
corazón y el cerebro. La distrofina está codificada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma X. Se
localiza en la cara citoplasmática de la membrana, en posición subsarcolémica, anclada al extremo aminoterminal de la proteína del citoesqueleto f-actina. La distrofina forma parte de un complejo de varias proteínas
sarcolémicas y de glicoproteínas. Desde un punto de vista práctico y de gran importancia conceptual en la
clasificación actual de las distrofias musculares, los constituyentes de este complejo proteíco se dividen en tres
subcomplejos: distroglicanos, sintrofina y sarcoglicanos. El subcomplejo distroglicano está compuesto por el α distroglicano, asociado a la proteína de la lámina basal merosina y el ß-distroglicano, que se une al α sarcoglicano y a la distrofina. El subcomplejo sintrofina se une al extremo C-terminal de la distrofina.
Finalmente, el subcomplejo sarcoglicano está compuesto por lo menos de 4 componentes transmembrana: α sarcoglicano (50 kDa, inicialmente denominado adhalina), ß-sarcoglicano (43 kDa), γ -sarcoglicano (35 kDa) y δ
-sarcoglicano (35 kDa).
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Esquema de la distrofina junto al complejo de proteínas asociadas a la distrofina y la merosina.
PATOLOGIA
Desde el punto de vista histológico todas las distrofias tiene un patrón bastante común.
Desproporción del tamaño de las fibras, centralización de núcleos, fibras partidas, fibras
regenerativas y fibras necróticas. Actualmente con inmunotinciones específicas se pueden
diferenciar. Por ejemplo la falta de tinción para distrofina orienta hacia una enfermedad de
Duchenne, la falta de tinción para alfa sarcoglicano hacia una distrofia tipo 2D etc..
ELECTROMIOGRAFIA
En la mayoría existe un patrón denominado miopático, que en clase ya se comentará.
CLINICA
Como estas enfermedades afectan al músculo la principal manifestacion es la debilidad y
dependiendo de que músculo se afecte se perderá una u otra función. Por ejemplo:
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Una debilidad de la cintura pélvica ocasiona dificultades para levantarse de una silla, subir
escaleras o para levantarse del suelo, teniendo el paciente que apoyarse para ello con los
brazos en las rodillas (signo de Gowers). Si se afecta la cintura escapular los pacientes
tienen dificultades para elevar los brazos por encima de la cabeza, no pueden peinarse por
ejemplo o coger objetos de una estanteria.
Se se afecta la musculatura distal de las manos no pueden habrir una puerta girando la llave
o manipular objetos con finura. Si es en las piernas (tibial anterior) tropiezan con facilidad al
engancharseles la punta del pie ante cualquier irregularidad del terreno. Si la debilidad es en
cuadriceps tienen problemas para bajar las escaleras.
Si la musculatura afectada es la bulbar tienen problemas para tragar
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
La enfermedad de Duchenne afecta a 1 de cada 5000 nacidos (varones). Esta ligada al
cromosoma X y la sufren los varones. La mujeres son portadoras asintomáticas. La clínica
se inicia hacia los 5 años de edad con debilidad muscular progresiva que inicialmente afecta
la cintura pelvica y que provoca caidas y progresiva dificultad para andar. Es característica la
pseudohipertrofia de las pantorrillas y en un 30% de los pacientes hay cierto retraso mental.
A los 12 años los niños estan en silla de ruedas y la muerte suele sobrevenir antes de los 25
años. Esta es ocasionada por insuficiencia respiratoria y en algunos casos además hay
miocardiopatía.
El diagnóstico se basa en los antecedentes familiares, estudio electromiográfico e histológico
del músculo. Actualmente el análisis genético establece el diagnostico. Las cifras de CK en
suero sulen estar muy elevadas (20-30 veces de lo normal).
La enfermedad de Becker es más benigna que la anterior, su frecuencia es de 1/20000
nacidos varones. Los pacientes suelen poder andar en la cuarta década de la vida. En estos
pacientes las CK también estan elevadas, aunque menos que el el Duchenne. Es raro que
haya retraso mental. La enfermedad de Becker puede manifestarse como una cardiopatía
aislada, intolerania al ejercicio (calambres musculares) o miopatías restringidas al músculo
cuadriceps.
Que hace que mutaciones en el mismo gen de lugar a fenotipos diferentes?
En la enfermedad de Duchenne la mutación implica que no haya proteína o que esta tenga
alterada una porción de la misma muy importante para su función. Mientras que en la
enfermedad de Becker sigue habiendo distrofina parcialmente funcionante.
EJEMPLO
Supongamos esta secuencia de nucleótidos. "THE CAT EAT THE RAT"
Una delección que no respete la lectura genética:
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"THE C⇓AT
EA⇓T THE RAT". Se pierde ATE, la lectura seria
THE CTT HER AT, osea no tendria ningún sentido, además se puede crear un codón de
stop prematuro. Eso es lo que pasa en el Duchenne
Mientras que una delección que respeta la lectura genética (los tripletes):
THE CAT ⇓EAT⇓ THE RAT la perdida de EAT daría lugar a la siguiente lectura:
THE CAT THE RAT, que de alguna forma conserva la frase (se puede leer). Eso es lo que
pasa en el Becker
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo de enfermedades que en la primera tabla estan clasificadas como LGMD
Del inglés (Limb girdle muscular dystrophy). La prevalencia es de 2/100.000 habitantes.
Afecta tanto a hombres como mujeres y la debilidad muscular se incia en las cinturas. La
mayoría de los casos son autosómicas recesivas o esporádicas, aunque también hay
descritas autosómicas dominantes(LGMD1). La clínica varia mucho de unas a otras. Las
formas recesivas suelen precisar silla de ruedas entre los 20 y 30 años de edad. Pero las
hay que cursan de forma semejante al Duchenne, son las mutaciones en el α sarcoglicano
que provocan una deficiencia de una proteína denominada adhalina (Adhal en árabe
significa músculo). Pero incluso dentro de estas hay variabilidad fenotípica. En general todas
estas enfermedades afectan proteínas estructurales de la célula muscular que anclan el
aparato contráctil al sarcolema de la célula y éste con la matriz extracelular. El fallo de este
sistema provoca que la célula sea sensible al estress mecánico que se produce durante la
contracción muscular y ello provoque la ruptura de la célula.
Sin embargo existe una LGMD, la tipo 2A en que la mutación afecta a una enzima
citoplasmática denominada calpaína que es una proteasa. Las manifestacines clínicas
también varian de paciente a paciente dependiendo del tipo de mutación. Pueden empezar
desde los 3 hasta los 40 años.
En todas estas enfermedades las musculatura facial y bulbar suele estar preservada.
Algunas de ellas afectan al corazón provocando una miocardiopatía. Las cifras de CK suelen
estar elevadas, aunque no tanto como en el Duchenne. Puede haber pacientes en que la
única manifestación sea un aumento de CK sin debilidad muscular.
DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS.
Descrita por estos autores en 1966. La enfermedad se inicia sobre los 4-5 años en las
piernas, hacia los 10 marcha en ánade y marcada debilidad de la cintura escapular. Las CK
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están aumentadas. Es prominente la afectación cardíaca. La herencia es ligada al
cromosoma X (mujeres postadoras asintomáticas, varones padecen la enfermedad), aunque
hay mujeres portadoras que pueden manifestar la enfermedad con bloqueo cardíaco
atroventricular. El producto del gen, la emerina, es una proteína localizada en la membrana
nuclear que al parecer forma parte del citoesqueleto de la célula y que sirve para anclar las
distintas partes de la célula con los elementos contráctiles, las membranas y los
desmosomas.
MIOPATIAS DISTALES
DISTROFIA MUSCULAR DISTAL DE MIYOSHI Y NONAKA. Recesivas
Se trata de distrofias musculares heredadas de forma recesiva, cuya clínica se inicia en la
adolescencia. Suelen afectar el compartimiento posterior de la pierna (Miyoshi) o anterior
(Nonaka) y cursan con cifras elevadas de CK. Las mutaciones se ha ligado al cromosoma 2p
13 que codifica la disferlina (igual que la distrofia de cinturas 2B). De hecho se han descrito
familias en las cuales hay quien padece una distrofia de cinturas 2B y otros miembros una
miopatías distal de Miyoshi. El factor determinante para padecer una u otra forma no esta
claro todavía.
DISTROFIA MUSCULAR DISTAL WELANDER. Dominantes
Muy rara fuera de suecia. Se ha ligado al cromosoma 14q. Es una miopatía distal de inicio
en la juventud tipo distrofico y de evolución lenta.
MIOPATIA POR CUERPOS DE INCLUSION. (IBM, Inclusion Body Myositis)
Son también enfermedades raras. Las hay de aparición esporádica y otras de transmisión
autosómica recesiva (9p 1) o dominante (gen todavía por determinar). Suelen iniciarse sobre
los 20-30 años con debilidad de musculatura distal que incapacitan al paciente en 10-20
años. En el músculo hay cierta reacción inflamatoria y cuerpos de inclusión citoplasmáticos.
DISTROFIA FACIO-ESCAPULO-PERONEAL enfermedad de Landouzy Dejerine 1885
Es la distrofia muscular más frecuente tras la de Duchenne y la distrofía miotónica de
Steinert. Es de herencia autosómica dominante. El gen implicado se ha situado en el
cromosoma 4q 35. La enfermedad suele dar síntomas después de los 20 años, aunque si se
interroga bien los pacientes explican que nunca han podido silbar bien (debilidad facial). Hay
una gran variedad fenotípica y no es raro al examinar a una familia en dónde se ha
detectado un caso encontrar miembros afectos que nunca habían consultado al médico.
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Como su nombre indica afecta a la musculatura facial, escapular y peroneal.
MIOPATIAS RELACIONADAS CON LA DESMINA
Se han descrito familias con herencia dominante y recesiva. Las formas recesivas parecen
ser más graves. La debilidad puede ser de inicio distal y se acompañan de cardiopatía y en
algunos casos con miopatía intestinal, con crisis de pseudobstrucción.
La mutación se ha encontrado en el gen de la desmina 2q35 y también en el gen de la betacristalino, que es una chaperona. Cr.11q21-23.
DISTROFIA OCULOFRINGEA
Es de herencia autosómica dominante, Cr 14q11.2-q13. Los pacientes entre los 30-50 años
inician ptosis palpebral con parálisis progresiva de los músculos del ojo. Progresivamente se
añade una disfagia
SÍNDROMES MIOTÓNICOS
DISTROFIA MIOTÓNICA O ENFERMEDAD DE STEINERT
Es una enfermedad transmitida de forma autosómica dominante, por una expansión de
tripletes localizada en el cromosoma 19q13.2-q13.3 en un gen codificador de una proteín
kinasa. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con la expansión. La gente normal
tiene entre 5 y 30 repeticiones, los moderadamente afectos entre 50 y 80 y los muy
afectados 2000 o más copias. Existe el fenómeno de anticipación genética con expansiones
del gen a partir del gen mutado de la madre. Las grandes expansiones no se transmiten por
via paterna, ello explicaria los casos graves de distrofía miotónica congénita que casi
exclusivamente se ven en hijos de madres afectas.
Es de las distrofias musculares más frecuentes 10-15 casos por cada 100000 habitantes.
Clínica:
Debilidad muscular fundamentalmente distal con fenómeno miotónico. En general los
pacientes se acuden al médico hacia los 30-40, pero en la juventud (20 años). Ls CK son
normales o ligeramente elevadas.
Además los pacientes tienen o pueden tener:
Cataratas
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Miocardiopatía, alteraciones en el ECG y bloqueo completo A-V (se suelen encontrar
muertes súbitas en los antecedentes familiares)
Calvicie
Retraso mental
Diabetes (5% de los casos) con niveles altos de Insulina
Polineuropatía
Hipogonadismo con función hipofisaria normal.
Déficid de IgG (por hipercatabolismo)
Miopatía intestinal con dolicomegacólon y crisis de psudobstrucción intestinal
Hay gran variabilidad fenotípica. Hay portadores de la enfermedad que solo padecen
cataratas, o bloqueo cardíaco o son calvos, sin que haya miotonia o debilidad muscular.
FORMA NEONATAL DE DISTROFIA MIOTONICA
En algunos casos la enfermedad se manifiesta al nacer, son niños hipotónicos, con retraso
emntal y paresia facial bilateral. En general es la madre quién transmite la enfermedad y si
no se dispone de los antecedentes familiares puede ser muy difícil el diagnóstico. En el
momento de nacer no hay miotonia clínica ni electromiográfica.
MIOTONIA CONGENITA ( Enfermedad de Thomsen)
Descrita por este médico danés en 1876 en su propia familia. Es de herencia autosómica
dominante ligada al cromosoma 7q35. Los pacientes tienen miotonía, hipertrofia muscular.
Se quejan de cansancio durante el ejercicio. Se trata de una enfermedad de canal iónico, en
este caso el canal del Cloro. Existe una forma recesiva de la enfermedad denominada
Enfermedad de Becker
PROMM (proximal myotonic Myopathy)
Es una enfermedad heredada de forma autosómica dominante 3q 21, que se inicia
clínicamente entre los 20 y 60 años. La miotonia al revés que el el Steinert es proximal,
empeora con el calor y mejora con el frío. No hay debilidad facial. El curso es benigno, si se
compara con el Steinert.
PARALISIS PERIODICA HIPERCALIEMICA
Autosómica dominante 17q35, en el gen que codifica una subunidad del canal de sódio. Los
pacientes sufren episodios de parálisis de inicio en la primera década. Es desencadenada
por el ayuno o después de un ejercicio prolongado "parálisis de los pupitres".
PARAMIOTONIA CONGÉNITA
Herencia dominante 17q 35 también afecta a la subunidad alfa del canal de sódio. Los
pacientes tienen miotonía que empeora con el frío y el ejercicio.
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MIOTONIAS ADQUIRIDAS
Son secundarias a fármacos:
• 20,25-diazacholesterol
• Clofibrato
• 2,4-dichlorophenoxyacetato
• Chloroquina
• Colchicina
• Inhibidores de la Hydroxymethylglutaryl CoA reductasa
MIOPATÍAS CONÉNITAS
Son miopatías que se inician en la infancia y el criterio de clasificación se basa en la
morfología de la biopsia muscular.
Central core disease (enfermedad de los cuerpos centrales)
Se observan unos cuerpos cilíndricos en el centro de las fibras musculares.
Se asocia en muchos casos a hipertermia maligna, se transmite A. Dominante. Cr. 19q 13.1,
cerca del gen codificador del receptor de Ryanodina (hipertermia maligna).
Son niños hipotónicos con debilidad más proximal que distal y más en brazos que piernas.
Movimientos osculares normales, mínima paresia facial.
Miopatía nemalínica
Se observan unos "bastoncillos" en las biopsias con el tricrómico de Gomori
Forma 1. Herencia dominante, Cr 1q 21-23. Codifica la tropomiosina 3. Inicio entre los 5 y 15
años. Debilidad muscular de predominio distal y piernas, lentamente progresiva lleva a la
silla de ruedas hacias los 40 años.
Forma2. Herencia recesiva, Cr 2q21.2-22. Codifica la nebulina. Inicio al nacimiento, asociado
a dismorfias (paladar ojival, malformaciones caja toracica etc). Debilidad proximal con
dificultades respiratorias que con el tiempo mejoran.
Hay otras formas de miopatía nemalínica, en que no se ha identificado el gen. El fenotipo es
variable y puede haber solo una miocardiopatía dilatada.
Miopatía centronuclear
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El patrón histológico se basa en la presencia de muchos núcleos en posición central (como
los mioblastos) lo que sugiere una detención en el desarrollo de la miogenesis.
Hay tres formas clínicas: Una forma neonatal muy grave ligada al cromosoma Xq27.3-q28
herencia recesiva. Codifica la miotubularina. Hay una forma infantil dominate o recesiva y
luego una forma del adulto esporádico o dominante.
Desproporción congénita del tamaño de la fibras
El patrón histológico es de un predominio de fibras de tipo I de tamaño normal acompañado
de fibras de tipo II grandes. Clinicamente se expresa en el periodo neonatal con hipotonia y
suele acompañarse de (50%) de contracturas articulares. La genética no esta definida.
Enfermedades musculares con alteraciones en el metabolismo energético
Glucogenosis.
Se caracterizan por falta de actividad en alguno de los enzimas que participan en el
metabolismo del glucógeno y glucolísis anaeróbica. Desde el punto de vista histológico
algunas de ellas acumulan glucógeno dentro de la fibra muscular, dando lugar al aspecto
vacuolar de las células musculares. En otras la histología puede ser normal.
Clínicamente pueden dar dos síntomas:
1.- Intolerancia al ejercicio
En unos casos los pacientes tienen calambres que se desencadenan por el ejercicio. Dichos
calambres son electricamente silentes desde el punto de vista electromiográfico. Al revés de
lo que ocurre con los calambres desencadenados en las polineuropatías o denervaciones
parciales del músculo. Si el ejercicio es muy intenso pueden padecer mioglobinuria por
destrucción masiva de células musculares. En estos pacientes el ejercicio muscular bajo
condiciones de isquémia no se detecta aumento de lactato en la sangre venosa.
Se han descrito estos síntomas en las deficiencias de:
Fosforilasa muscular, Glucogenosis V, Enfermedad de McArdle
Fosfofructoquinasa, Glucogenosis VII, Enfermedad de Tarui
Lactato deshidrogenasa muscular
Fosfogliceratoquinasa
Fosfogliceratomutasa
1.- Debilidad muscular sin episodios de mioglobinuria
Deficiencia de Maltasa ácida, Glucogenosis II, enfermedad de Pompe
Def. de enzima desrramificante, Glucogenosis III, Enf. de Forbes i Cori
Def. de enzima ramificante, Glucogenosis IV, Enf de Andersen
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DISTROFIAS MUSCULARES
En esos tres casos, en general hay además afectación hepática (glucogenosis hepática).
Existen variedades fenotípicas, pero son enfermedades muy raras y no vale la pena
extenderse.
Enfermedades Mitocondriales
Vienen definidas por la presencia de acumulos de mitocondrias de aspecto anómalo en el
músculo esquelético. En la tinción de tricrómico de Gomori esos acúmulos se tiñen de rojo
dando el aspecto de fibras rojo rasgadas (ragged red), típico aunque no patognomónico de
estas enfermedades. Los pacientes tienen alteraciones en la cadena de transporte
electrónico y en general el defecto bioquímico no se correlaciona con el fenotipo. Las
enfermedades suelen trasmitirse por vía materna, ya que las mutaciones en la mayoría de
los casos se hallan en el DNA mitocondrial. El espertazoide no transmite el material genético
contenido en sus mitocondrias, sólo lo heredamos del óvulo.
Cuadros clínicos:
Oftalmoplejía externa progresiva o síndrome de Kearns- Sayre
Son pacientes que presenta una parálisis progresiva de la musculatura extrínseca de los
ojos de inicio variable. Se acompaña de cardiopatía (bloqueos A-V y/o miocardiopatía) y
retinitis pigmentaria. Además pueden tener diabetes, polineuropatía, sordera neurosensorial
o sindrome cerebeloso asociado.
MELAS, acrónimo de Mitochondria Encephalopathy Lactic acidosis and Stroke
Los pacientes tiene acidosis láctica, presentan episodios de accidentes vasculares
cerebrales que los van mermando en sus funciones y pueden acompañarse de oftalmoplejía
externa, miopatía, sordera
MERFF, acrónimo de Myoclonic Encephalopathy with Ragged Red Fibers
Son pacientes con epilepsía mioclónica y demenciación progresiva
Existen otros fenotipos para las enfermedades mitocondriales que van desde miopatías que
pueden simular una distrofia de cinturas, o una miopatía congénita. A pacientes que sólo
tienen calambres durante el ejercicio muscular. En otros casos la manifestación puede ser
sólo una sordera neurosensorial, diabetes, cardiopatía. Hay casos descritos con migraña
hemipléjica familiar o con retinitis pigmentaria.
Hay que sospechar una enfermedad mitocondrial en un paciente que tenga una oftalmoplejía
externa y se acompañe de cualquiera de los síntomas antes mencionados. Preguntar en los
antecedentes familiares si hay sordos y diabéticos.
Para los interesados en el tema de las miopatías se puede consultar la página web de la
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DISTROFIAS MUSCULARES
Societat Catalana de Neurologia (Cursos de formació, malalties neuromusculars) http://www.
scn.es o la web de Neurmuscular disease center
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html
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