Mieloma múltiple

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REVISIÓN
Mieloma múltiple
169.179
Ramón García-Sanz, María Victoria Mateos y Jesús Fernando San Miguel
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca. Centro de Investigación del Cáncer.
Salamanca. España.
El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica en orden
de frecuencia. Se define por la presencia de células plasmáticas monoclonales con capacidad para producir una paraproteína monoclonal
y causar alteraciones clínicas en forma de anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas. La presencia de anomalías cromosómicas o moleculares es una constante que ha mejorado el conocimiento de su patogenia y el método diagnóstico. Es una
enfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronóstico
ha mejorado y cada vez hay más series que superan los 5 años de mediana de supervivencia. Esto se debe a un cambio terapéutico casi revolucionario en el que ya hay indicios que indican la posibilidad de
superar al trasplante autólogo. Todo se debe atribuir a la introducción
de 3 nuevos fármacos con gran eficacia en esta enfermedad: talidomida (Thalomid®, Pharmion, Boulder, EE.UU.), lenalidomida (Revlimid®, Celgene Corporation, Summit, EE.UU.) y bortezomib (Velcade®,
Janssen Pharmaceutica NV, Bélgica). No obstante, los avances del
tratamiento de soporte también han contribuido a mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes gracias a la mejora en la indicación de la diálisis, empleo de agentes como estimulantes del receptor de la eritropoyetina y bisfosfonatos, y el uso de nuevos
abordajes quirúrgicos como la vertebroplastia y la cifoplastia.
Palabras clave: Mieloma múltiple. Tratamiento. Trasplante autólogo.
Multiple myeloma
Multiple myeloma is the second most common hematological malignancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capable to produce a monoclonal paraprotein causing clinical abnormalities such as anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, or bone
lesions. New chromosomal or molecular abnormalities have been
identified allowing a better management. Multiple myeloma is treatable and, although it remains incurable, the patient prognosis and
quality of life has notably improved, so it is not rare to see series with
a median survival longer than 5 years. Even more, it is possible by
now to expect improvements respect to the standard autologous stem
cell transplantation. This must be attributed to the emergence of a
number of new therapies entering clinical practice over the last 6
years: thalidomide (Thalidomid® Pharmion, Boulder, CO, USA),
lenalidomide (Revlimid®, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA) and
bortezomib (Velcade®, Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Finally, we also will review the current clinical experience in supportive
therapy, which has also contributed to the patient outcome improvement with approaches such as: new indications for dialysis, use of
erythropoietin receptor stimulating agents and bisphosphonates, and
new surgical therapies such as vertebroplastia and kyphoplastia.
Key words: Multiple myeloma. Treatment. Autologous stem cell
transplantation.
La inclusión del año en curso en el título de esta revisión
puede parecer una exageración, pero con ello se pretende
resaltar la enorme velocidad con la que están cambiando
los conceptos en el mieloma múltiple (MM). Aunque su de-
Correspondencia: Dr. R. García-Sanz.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca.
P.º de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. España.
Correo electrónico: rgarcias@usal.es
Recibido el 5-10-2006; aceptado para su publicación el 8-2-2007.
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Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
finición como neoplasia derivada de células de estirpe linfoide B en el último estadio madurativo capaces de sintetizar
inmunoglobulinas (Ig) (células plasmáticas) se mantiene vigente desde sus primeras descripciones, pocas enfermedades se han visto sometidas a un cambio tan radical en los
últimos años. Desde sus criterios diagnósticos hasta las posibilidades terapéuticas, pasando por la patogenia, el manejo de las complicaciones o los criterios de respuesta, prácticamente todos estos aspectos se han modificado en la
última década. En esta revisión abordaremos una descripción clásica del MM, pero centrada en los aspectos que por
su novedad necesitan una mayor actualización.
Epidemiología
El MM constituye, por frecuencia, la segunda neoplasia hematológica tras el linfoma. Según datos de 2006 en
EE.UU.1, su incidencia es de 56 casos nuevos por cada
1.000.000 de habitantes y año. Además, se sitúa como la
décima causa de muerte por cáncer en números absolutos
(3,8 muertes por cada 100.000 habitantes y año). La edad
de aparición se sitúa en los 69 años y sólo un 15% de los
casos se diagnostica antes de los 50 años. No hay diferencias relevantes en la incidencia por sexos y, respecto a la
raza, se presume una mayor incidencia en negros americanos y población caribeña respecto a otras poblaciones, pero
estas diferencias no están totalmente aclaradas.
Manifestaciones clínicas
El dolor óseo es el síntoma más típico y frecuente. Aparece
en el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnóstico, generalmente en la columna vertebral, pero también en
el esternón, las costillas o la zona proximal de las extremidades2. Su origen son lesiones óseas que, por radiología, suelen corresponder a típicas imágenes osteolíticas en «sacabocados» sin esclerosis periférica, pero también pueden
manifestarse como osteoporosis grave o fracturas patológicas. Las osteólisis son incluso más frecuentes que el dolor,
pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay lesiones microscópicas que, aun siendo invisibles en la radiografía convencional, pueden dar imágenes visibles por resonancia magnética (RM). Se localizan sobre todo en huesos
con gran cantidad de médula ósea, es decir, por orden de
frecuencia: cráneo, columna vertebral, costillas, pelvis y epífisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesiones
hay que buscarlo en un desequilibrio entre resorción y formación óseas. En etapas iniciales se observa un aumento
de la resorción por activación de osteoclastos debida al aumento de estimulantes como el factor de necrosis tumoral
alfa y beta, la interleucina (IL) 1-β e IL-6, pero sobre todo a
una hiperactividad del receptor del activador del factor nuclear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el ligando
se expresa en células plasmáticas y estroma2. El aumento
destructivo se compensa al principio con un aumento de la
formación ósea, pero al crecer el clon tumoral se sintetiza
Dickkopf-1 (DKK1), que es un factor que inhibe la vía de
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
TABLA 1
Exploraciones iniciales en pacientes con mieloma múltiple*
Cribado
Diagnóstico
Estimación de la carga
tumoral y pronóstico
Evaluación del daño
orgánico relacionado
Hemograma, VSG
Medulograma
con biopsia
Aspirado con
citogenética y FISH
Hemograma (anemia)
Ionograma, urea, creatinina,
calcio, albúmina, ácido
úrico, electroforesis de
suero y orina concentrada,
cuantificación Ig
Inmunofijación.
Suero y orina
Creatinina
CCr
Calcio
Albúmina
LDH
Rayos X en áreas sintomáticas
Seriada ósea
Cuantificación
monoclonal
Albúmina
β2M
PCR
CMF
Seriada ósea
Seriada ósea
Exclusivos de
algunos pacientes
Inmunofenotipo,
CMF, vitamina B12
y ácido fólico
Cadenas ligeras
libres
RM, TC
*Adaptada de Smith et al9.
β2M: beta-2-microglobulina; CCr: aclaramiento de creatinina; CMF: citometría de flujo; FISH: hibridación in situ fluorescente; Ig: inmunoglobulinas; LDH: lactatodeshidrogenasa;
PCR: proteína C reactiva; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Wingless tipo-1 (WNT1), esencial en los osteoblastos3. Así
pues, la formación ósea se resiente y se acaba por generar
un desequilibrio que ocasiona una pérdida neta de masa
ósea, lo que genera la clásica tríada de la lesión ósea del
mieloma: dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas. La hipercalcemia está presente en un tercio de los pacientes en
el momento del diagnóstico y un 30% adicional la desarrolla
durante la evolución de la enfermedad. Las fracturas patológicas más frecuentes aparecen en la columna vertebral y
pueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunque
en estos casos suele haber un plasmocitoma asociado.
Otra manifestación clínica clásica del mieloma es la anemia.
Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada
(aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemia
grave (< 8 g/dl)4. Como en tantas enfermedades neoplásicas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos más
importantes son 2: a) reducción de la concentración de eritropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas como
el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible existencia de lesión renal asociada, y b) presencia del ligando
de Fas en la superficie de las células plasmáticas, que, al
activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis5. Otras causas de anemia pueden ser la invasión masiva
de la médula ósea, la quimioterapia, la presencia de déficit
asociados de vitamina B12 y/o folato, y el efecto diluyente de
la hiperproteinemia plasmática. Junto a la anemia, también
son frecuentes los síntomas constitucionales (astenia y pérdida de peso).
La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pacientes, aunque las series más recientes describen una frecuencia menor6,7. Su origen es multifactorial, si bien la causa más descrita es la eliminación renal de cadenas ligeras
de Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en los
túbulos se denomina histológicamente «riñón de mieloma».
Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, infecciones urinarias de repetición, hiperviscosidad,
amiloidosis e infiltración tumoral. Suele ser una IR crónica,
pero también puede manifestarse como IR aguda (más raramente como síndrome de Fanconi adquirido o síndrome
nefrótico).
Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM,
con una incidencia de 0,8-2,2 episodios por paciente y año,
entre 7 y 15 veces por encima de la observada en pacientes
hospitalizados por otros motivos6. Suelen ser bacterianas y
localizadas en el pulmón y las vías urinarias, pero también
las hay virales (sobre todo, herpes zóster) y fúngicas. La
causa principal de la susceptibilidad infecciosa es la hipogammaglobulinemia policlonal, pero también hay otros motivos: reducción de células T CD4+, alteración funcional de
las células citolíticas, anomalías en el sistema del complemento y granulopenia ocasional.
El síndrome de hiperviscosidad es raro (4-8%) en el MM. Su
génesis se relaciona con la concentración de la paraproteína
y con las características moleculares de ésta (es más frecuente con IgM –excepcional en el MM–, IgG3 e IgA)8. Hasta
el 10-15% de los mielomas presentan amiloidosis, aunque
con poca participación orgánica. Otras manifestaciones clínicas son diátesis hemorrágica, hepatomegalia (un 20% de los
casos), esplenomegalia (< 10%) y plasmocitomas (tumoraciones de células plamáticas) en cualquier localización.
Exploraciones complementarias
Tras una sospecha clínica o como hallazgo casual, la investigación de un paciente con MM requiere una serie de exploraciones complementarias obligadas para confirmar el
diagnóstico, establecer el pronóstico y orientar el tratamiento. En la tabla 1 se exponen las exploraciones necesarias
según el momento diagnóstico concreto del paciente, tal
como se presentan en la guía británica9. De todas ellas,
destacamos a continuación los datos más relevantes.
Parámetros electroforéticos
Proteinograma. Permite identificar el marcador biológico más
característico del mieloma: la presencia en suero y/u orina
de una Ig monoclonal (paraproteína o componente monoclonal). El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 2530%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excepcionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y sólo
tiene cadenas ligeras –MM Bence-Jones (BJ)–. La cantidad
de componente monoclonal se ha utilizado para distinguir
entre MM y gammapatía monoclonal de significado incierto
(GMSI), pero ya no se emplea con este fin. No obstante, sí
es útil para el seguimiento de la evolución de la enfermedad.
El valor de albúmina suele estar reducido, hecho que se asocia a mal pronóstico. Por último, la concentración de Ig policlonales está disminuida en mielomas sintomáticos, a diferencia de lo que sucede en casos indolentes y GMSI.
El método de elección para llevar a cabo el proteinograma
es la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa, aunque tiene poco valor para evaluar las cadenas ligeras y paraproteínas tipo IgD. Para ello se requiere una técnica más
sensible, como la electroforesis en gel de agarosa de alta resolución. El MM IgD y el BJ deben sospecharse si no se
identifica un aumento de alguna Ig pese a existir con un
pico monoclonal o si hay hipogammaglobulinemia intensa.
Una vez que se ha detectado el componente monoclonal,
se debe identificar el isotipo de las cadenas ligera y pesada
por inmunoelectroforesis o inmunofijación (IFE). La IFE es
más sensible y por ello la más usada para detectar componentes monoclonales residuales tras el tratamiento. El isoinMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
munoelectroenfoque es un método alternativo de alta sensibilidad para detectar cantidades muy pequeñas, pero requiere personal altamente cualificado y muestra diagnóstica
de referencia11. La nefelometría se ha usado con frecuencia
para detectar el tipo de cadena ligera monoclonal, basado
en la existencia de un desequilibrio en el cociente
kappa/lambda. Sin embargo, hay casos con baja secreción
que presentan un cociente kappa/lambda normal. En estos
casos se impone la utilización de la IFE o la cuantificación
de cadenas ligeras libres (véase más adelante).
Detección, identificación y cuantificación de proteínas monoclonales. El método de elección es la nefelometría, siendo
inaceptable la turbidimetría. La cantidad de Ig policlonales
está disminuida (inmunoparesia) en el 75% de los mielomas. La cuantificación de Ig también sirve para evaluar
cambios en el componente monoclonal, parámetro de gran
utilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento,
aunque para esta evaluación es más recomendable basarse
en los cambios del componente monoclonal por electroforesis. No obstante, lo más importante es seleccionar una de
las 2 técnicas y usar siempre la misma durante el curso de
la enfermedad. En caso de buenas respuestas al tratamiento, se requiere usar la IFE para confirmar la completa desaparición del componente monoclonal. La inmunosustracción
permite identificar el isotipo del componente monoclonal con
gran exactitud, pero su sensibilidad es inferior a la de la IFE.
Análisis de orina. La evaluación urinaria de la proteína M requiere recoger la orina de 24 h para determinar la cantidad
diaria excretada. Después la orina debe ser concentrada
200 veces (2-4 g/dl) para efectuar la electroforesis. Si la filtración de cadenas ligeras es muy abundante, se supera la
capacidad de reabsorción y catabolismo de los túbulos renales y las cadenas aparecen en la orina, detectándose
como una banda densa en el acetato de celulosa o un pico
en el densitómetro. Esto se denomina proteinuria de BJ, y
aparece en todos los mielomas BJ y hasta en el 60% del
resto de los MM. Para definir el tipo de cadena ligera monoclonal se debe usar orina concentrada con anticuerpos frente a kappa y frente a lambda. En caso de cantidades pequeñas de proteinuria es obligatorio usar la IFE.
Detección de cadenas ligeras libres en suero. Desde hace
poco se dispone de un nuevo método –serum free light
chain (FLC), Freelite©, The Binding Site, Birmingham, Reino
Unido– que utiliza anticuerpos monoclonales que detectan
cadenas ligeras libres de forma específica (no se unen a cadenas ligeras ligadas a cadenas pesadas)12. Aunque todavía
se requiere experiencia con esta técnica, es útil en el diagnóstico y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, amiloidosis primaria e incluso GMSI13-15. Este método es posiblemente más sensible que la medición urinaria, porque el
riñón puede ejercer cierto grado de catabolismo proteico.
Por ello en algunos centros la detección sérica de cadenas
ligeras libres está sustituyendo a las pruebas urinarias.
También podría servir para la detección precoz de recaídas
en pacientes con MM o amiloidosis, pero es algo que todavía debe confirmarse en estudios prospectivos.
Parámetros hematimétricos y de médula ósea
La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y la
trombocitopenia son raras (< 15%), salvo en estadios finales16. La velocidad de sedimentación globular está elevada
(> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes, y en el frotis se
observan hematíes apilados (fenómeno de rouleaux). Dado
que este fenómeno se debe a la presencia de hipergamma-
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Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
globulinemia sérica, no es extraño que hasta el 15% de los
mielomas (BJ, no secretores) carezcan de este hallazgo y
tengan valores de velocidad de sedimentación globular menores de 20 mm/h. La presencia de plasmocitos circulantes
es rara (< 15%) y se asocia con enfermedad avanzada,
pero con técnicas de alta sensibilidad (citometría o reacción
en cadena de la polimerasa) se detectan ciertas concentraciones de células plasmáticas circulantes en aproximadamente el 70% de los pacientes. Si el porcentaje de plasmocitos circulantes supera el 20% en número relativo y 2 ×
109 células/l en número absoluto, se cumplen criterios de
leucemia de células plasmáticas17.
El examen citomorfológico de la médula ósea es obligado
para diagnosticar un MM, ya que es necesario demostrar la
presencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con los
criterios más extendidos, suele ser superior al 10% (promedio de aproximadamente el 50%), pero cifras inferiores no
descartan el diagnóstico si se demuestra la presencia de células plasmáticas monoclonales. Su morfología es heterogénea, debido a la posible existencia de diferentes grados de
maduración.
La biopsia de médula ósea se considera obligatoria en muchos centros, ya que refleja el grado de infiltración tumoral
mejor que el aspirado, además de proporcionar información
pronóstica. No obstante, en España suele restringirse a pacientes jóvenes o que plantean dudas diagnósticas.
Parámetros bioquímicos
Parámetros convencionales. La IR (creatinina > 2 mg/dl) es
frecuente (véase más arriba) y es el parámetro que más
condiciona el futuro del paciente. La hipercalcemia se detecta en un 25-30% de los pacientes, mientras que la hiperuricemia es más rara (< 15%). El valor de lactatodeshidrogenasa refleja el recambio celular y se incrementa en
formas muy agresivas (en torno al 20% de los casos)6,16. El
incremento de la beta-2-microglobulina es indicativo de
gran carga tumoral y/o IR, y constituye uno de los principales factores pronósticos de la enfermedad (véase más adelante)18. La hipoalbuminemia es también un factor de mal
pronóstico18.
Citocinas y reactantes de fase aguda. La IL-6, al actuar sobre el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), induce diferenciación de linfocitos B a células secretoras y proliferación de
células plasmáticas. Los valores séricos de ambos están aumentados en el 30-50% de los MM, con una cifra superior
a las GMSI. Al haber casos solapados, su valor diagnóstico
es relativo, pero no su valor pronóstico, ya que si los valores
están altos la enfermedad suele ser más agresiva. La proteína C reactiva, reactante de fase aguda relacionado con la
IL-6, está aumentada en el 40% de los MM. Un valor elevado de proteína C reactiva es un factor pronóstico adverso independiente. Puede emplearse como alternativa a la determinación de IL-6.
Estudios especiales
Inmunofenotipo. Supone una notable ayuda en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico. En el MM, la citometría de flujo es muy superior a otras técnicas como la
inmunofluorescencia y la inmunofosfatasa alcalina. Las células plasmáticas se identifican por absorber y dispersar la
luz de forma característica, por contener Ig citoplásmicas y
por la expresión antigénica de CD138 (específico de células
plasmáticas) y CD38 (con sobreexpresión específica de células plasmáticas)19. La distinción entre célula plasmática
normal o neoplásica se establece al detectar una expresión
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
Crecimiento agresivo
restringida de la cadena ligera de las Ig o por la presencia
de anomalías fenotípicas como ausencia de CD19, presencia de CD56, CD13, CD33 o CD117, hechos impropios de la
célula plasmática normal19. Esto ayuda en el diagnóstico diferencial, ya que las GMSI tienen más de un 5% de células
plasmáticas normales en la médula ósea con respecto a la
celularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM las
células plasmáticas son anormales en su totalidad.
La presencia o ausencia de ciertos antígenos se ha relacionado con el pronóstico. Así, los MM CD20+ y CD45+ parecen tener un peor pronóstico, mientras que la ausencia de
CD56 con expresión de CD44 se asocia a enfermedad extramedular. La expresión de CD28 se relaciona con la actividad de la enfermedad y sólo aparece en formas muy agresivas. Finalmente, la presencia de CD117 parece asociarse a
un pronóstico favorable19. En cualquier caso, la mayor utilidad del inmunofenotipo es su aplicación en el estudio de la
enfermedad mínima residual, ya que su sensibilidad y rapidez permiten detectar pequeñas cantidades de células,
como ocurre tras el tratamiento. Así, la presencia de más de
un 0,01% de células tumorales medulares y la falta de recuperación de plasmocitos normales se asocian con una
mayor probabilidad de recaída en MM tras trasplante de
progenitores hematopoyéticos20.
Estudios de contenido de ADN. La medida del ADN por citometría de flujo permite distinguir anomalías en el contenido de ADN de poblaciones celulares. Con ello se sabe que
hasta el 55-60% de los mielomas presentan anomalías clonales en el contenido de ADN (aneuploidías), generalmente
hiperploidías. Este aspecto se ha revisado recientemente, ya
que se presume que hay 2 posibles vías patogénicas en el
MM: una vía hiperploide frente a otra diploide o hipodiploide. En el primer caso, se generarían clones menos agresivos y, con ello, mielomas de mejor pronóstico. Estas anomalías están ya presentes desde las primeras fases de la
6p21 (CCND3), 4p16 (FGFR3/MMSET), 16p23 (MAF)
20q11 (MAFB), 11q13 (CCND1)
CCD1, 2, 3: hiperactividad de CDK4, 6
Hiperdiploidía
No hiperdiploidía
Even
to tum
origé
nico
inicia
l
Inmortalización
Transformación
Proliferación
Fig. 1. Estadios de enfermedad y deNormal
independiente de la
Acumulación no maligna
maligna
in vitro
sarrollo secuencial de alteraciones onestroma tumoral
cogénicas. Las primeras alteraciones
oncogénicas se presentan en la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y afectan a 2 posibles
vías patogénicas sin apenas solapamiento: a) translocaciones primarias
en IgH, y b) trisomías múltiples. Cada
una de ellas puede desarrollar tamLinfocito B
GMSI
MM
Leucemia de
Línea celular
bién la vía patogénica de la pérdida
del centro
células plasmáticas
del cromosoma 13. Otras anomalías
germinal
Anomalías cariotípicas
cariotípicas, translocaciones secundarias de IgH incluidas y los cambios
epigenéticos pueden aparecer en
Translocaciones secundarias en IgH
cualquier estadio. Finalmente, las muTrisomías
taciones activadoras de K- o N-RAS
3, 5, 7
parecen marcar, si no causar, la tranMutaciones activadoras: N, K-RAS, FGFR3
15, 19, 21
sición de GMSI a mieloma múltiple
6, 9, 11, 17
(MM) en algunos casos, pero también
Anulación de p15, p16, p18
pueden producirse durante la progresión a MM. Las alteraciones oncogénicas tardías se producen cuando el
11q23
Desrregulación de MYC
clon tumoral se vuelve más agresivo, y
6p21 13qIgH
16q23
entre ellas figuran la alteración de la
14q32
20q11
regulación de MYC por translocacioMutaciones de p53
4p16
nes secundarias en IgH, deleción biaOtros
lélica de p18, inactivación de RB y
Cambios epigenéticos
pérdida o mutación de p53. (Adaptada de Kuehl y Bergsagel. ASH educational Book, 2005. Disponible en:
http://www.asheducationbook.org/cgi/
content/abstract/2005/1/346).
CCND1, 2 y 3: ciclinas D1, D2 y D3; CDK: ciclina dependiente de cinasa; C-MAF: para el ser humano, oncogén homólogo del gen del fibrosarcoma musculoaponeurótico aviar tipo C (musculoaponeurotic aviar fibrosarcoma); FGFR3: receptor del factor de crecimiento fibroblástico-3; IgH: gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas; K-RAS: Kirsten rat sarcoma; MYC: en humanos, oncogén homólogo al gen de la mielocitomatosis viral aviar.
enfermedad, pues estos hallazgos se observan ya en las
GMSI, donde el porcentaje de casos aneuploides es incluso
mayor (hasta el 73%)21.
Aparte de la utilidad diagnóstica reseñada, la aneuploidía de
ADN puede usarse en estudios de enfermedad mínima residual, donde tiene una sensibilidad de 10–4, similar a la del
fenotipo, aunque con menor aplicabilidad (en torno al
50%). Sin embargo, el mayor valor de la medida del ADN es
su capacidad pronóstica, ya que permite determinar el porcentaje de células plasmáticas en las diferentes fases del ciclo celular. El porcentaje de células plasmáticas en fase de
síntesis o fase S (con cantidad de ADN mayor de 2 n y menor de 4 n) es un parámetro directamente relacionado con
la actividad proliferativa del clon tumoral, y es por ello uno
de los principales factores pronósticos en el MM. Así, los
pacientes con mayor porcentaje de células plasmáticas en
fase S (p. ej., un 3%) tienen una supervivencia más corta
que el resto22.
Citogenética y biología molecular. Inicialmente se creía que
sólo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenéticas, pero gracias a la hibridación in situ y a las técnicas moleculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximadamente el 60%19,21. Las anomalías más frecuentes son las
translocaciones del cromosoma 14q32 (en torno al 40% de
los pacientes), que provocan la yuxtaposición del gen de la
cadena pesada de las Ig frente a diversos genes. De ellos, los
5 más frecuentes son: a) CCND1 en la t(11;14)(q13;q32),
presente en el 20% de los MM; b) FGFR/MMSET en la
t(4;14)(p16;q32), en el 15%; c) CMAF en la t (14;16)(q32;q23),
en el 5-10%; d) CCND3 en la t(6;14)(p21;q32), en el 3%, y
e) MAFB en la t(14;20)(q32;q11), que es una translocación
bastante rara.
La segunda anomalía más frecuente es la ganancia del brazo largo del cromosoma 1, que se observa hasta en el 50%
de los casos y se asocia con frecuencia a la siguiente anoMed Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
TABLA 2
Criterios diagnósticos y diagnóstico diferencial de las gammapatías monoclonales
Definición de gammapatías monoclonales
Componente monoclonal
Plasmocitosis medular
Daño orgánicoa
GMSI
Mieloma asintomático (MM quiescente)
MM sintomático
< 30 g/l en suero
y
< 10%
y
ausente
≥ 30 g/l en suero y/o presente en orina
o
> 10%
y
ausente
Presente
o
> 10%b
y
presente
Discrasias de células plasmáticas especiales
Componente monoclonal
Plasmocitosis medular
Daño orgánico
Mieloma no secretor
Plasmocitoma solitario del hueso
Plasmocitoma extramedular
Ausente (inmunofijación negativa)
y
≥ 10% o presencia de plasmocitoma
y
presente
Presente o ausente
y
ausente
y
ausente
y
area de destrucción única,
debida a infiltración
por células plasmáticas.
Serie ósea radiológica normal
Presente o ausente
y
ausente
y
ausente
y
presencia de tumoración
de células plasmáticas
clonales.
Serie ósea radiológica normal
Otros
a
Daño orgánico o lesión tisular relacionada con el mieloma por proliferación de células plasmáticas: anemia con reducción de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal
o valor de hemoglobina < 10 g/dl, y/o aumento del calcio sérico > 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o cifra absoluta de calcio > 110 mg/dl (2,75 mmol/l), y/o lesiones óseas
líticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa, y/o insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl o 173 mmol/l) (se resume con el acrónimo inglés CRAB: calcium
increase, renal impairment, anemia and bone lesion). También se incluirían otros signos/síntomas menos frecuentes, como hiperviscosidad sintomática; amiloidosis y/o infecciones bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves –con ingreso– en 12 meses).
b
En caso de MM sintomático no se requiere un valor mínimo de componente monoclonal o infiltración plasmocitaria de la médula ósea, siempre y cuando ambos hallazgos coexistan con
la presencia de daño orgánico.
GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto; MM: mieloma múltiple.
malía en orden de frecuencia: la deleción del cromosoma
13. Ésta aparece en el 30-40% de los casos cuando se
hace por técnicas de hibridación in situ con sondas para el
gen RB23. La presencia de esa alteración implica mal pronóstico, si bien este concepto está hoy en revisión, ya que el
mal pronóstico parece deberse más a la presencia de otras
anomalías asociadas que a la deleción por sí misma. También es importante por su valor pronóstico adverso la deleción de p53. Otras alteraciones son ya poco frecuentes
(< 5%) y muy heterogéneas, aunque hay que señalar que la
presencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asocia
a mal pronóstico24. En resumen, las alteraciones citogenéticas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronóstico,
por lo que se considera un estudio obligado en todo paciente con MM.
Desde el punto de vista molecular, el hallazgo más específico es el reordenamiento monoclonal de los genes de las Ig.
Otras anomalías son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS,
P53, P16, P15 y genes de ciclinas. Estas anomalías todavía
no tienen una traducción clínica o patogénica confirmada,
pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresión de alguna de las ciclinas (CCND1, CCND2 o CCND3) es el hallazgo
oncogénico universal en el MM (fig. 1)25, aunque esta afirmación tiene todavía que ser ratificada.
Estudios de imagen
Radiografía convencional. Los estudios radiológicos que llevan a la sospecha de un MM suelen ser derivados de alguna semiología concreta como dolor localizado o fracturas
patológicas. No obstante, cuando hay una sospecha, se
debe hacer una serie ósea radiológica completa, que incluye (al menos) 13 radiografías: anteroposterior y lateral de
las 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal y
lumbar), anteroposterior de tórax (parrilla costal), pelvis,
ambos húmeros y ambos fémures (completos) y lateral de
cráneo. Se debe buscar cuidadosamente tanto las típicas
lesiones osteolíticas en sacabocado como las destrucciones
parciales o insuflaciones características de los plasmocitomas óseos9.
108
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
Tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones. Hasta ahora estas exploraciones sólo estaban justificadas en casos concretos, como
lesiones osteolíticas de cabeza femoral, lesiones sacras de
difícil visualización, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sin
embargo, ya hay estudios que demuestran que tanto la RM
como la tomografía por emisión de positrones pueden identificar las lesiones óseas con más precisión que la radiografía convencional. Así, permiten identificar alteraciones óseas
en el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayuda
para distinguirlo de la GMSI) y mejorar el criterio de respuesta completa, ya que pueden identificar lesiones activas
residuales en pacientes en los que se considera que se ha
obtenido respuesta completa con criterios actuales.
Diagnóstico
Criterios diagnósticos
Hasta hace poco la heterogeneidad clínica del MM podía
generar confusión en el diagnóstico definitivo, ya que, aunque el diagnóstico es generalmente sencillo, no es raro encontrar casos cerca del difuso límite que hay entre el MM y
otras gammapatías (GMSI, amiloidosis, etc.). De hecho, había hasta 3 propuestas de criterios diagnósticos –Southwest
Oncology Group (SWOG), British Columbia Cancer Agency
(BBCA) y Chronic-Leukemia-Myeloma Task Force–, hecho
que daba lugar a la paradoja de que un paciente podía tener 2 diagnósticos diferentes dependiendo de qué sistema
diagnóstico se utilizara. Este problema quedó aparentemente resuelto en 2003, cuando el grupo internacional de mieloma publicó los nuevos criterios que han permitido unificar
el diagnóstico del MM (tabla 2)26. Lo más novedoso es que
el diagnóstico de un MM sintomático requiere la presencia
de lesión orgánica o tisular relacionada con la neoplasia
proliferante, definida por la presencia de al menos una de 7
manifestaciones posibles: a) anemia, con reducción de la
hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal o
valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl; b) hipercalcemia
mayor de 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o
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cifra absoluta de calcemia superior a 110 mg/dl (2,75
mmol/l); c) lesiones osteolíticas u osteoporosis con fracturas
compresivas no atribuibles a otra causa; d) IR, con creatinina superior a 2 mg/dl o a 173 mmol/l (éstas son las más frecuentes y se resumen con el acrónimo inglés CRAB, de calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion); e)
hiperviscosidad sintomática; f) amiloidosis, y g) infecciones
bacterianas recurrentes (> 2 episodios graves –con ingreso
hospitalario– en 12 meses). La presencia de alguna de estas anomalías es clave, ya que las formas sin lesión orgánica (GMSI y MM quiescente) no requieren tratamiento.
TABLA 3
Sistema pronóstico internacional para el mieloma
múltiple18
Estadio
Parámetros
Mediana de
supervivencia
(meses)
1
β2M < 3,5 mg/l y albúmina > 3,5 g/dl
62
2
β2M < 3,5 mg/l y albúmina < 3,5 g/dl,
o β2M 3,5-5,5
44
3
β2M > 5,5 mg/l
29
β2M: beta-2-microglobulina.
Formas clínicas especiales
Se denominan así las discrasias de células plasmáticas que
no encajan en los epígrafes anteriores y deben distinguirse
porque tanto la estrategia terapéutica como su seguimiento
son diferentes.
Mieloma no secretor. Mieloma que carece de componente
monoclonal detectable. Puede ser no productor, con células
plasmáticas negativas para Ig citoplásmica, o no secretor,
con síntesis pero sin secreción de Ig (células plasmáticas
positivas para Ig citoplásmica). Representan aproximadamente el 1% de los MM y se diagnostican porque tienen
otros criterios. Además, el cociente sérico de FLC suele ser
anormal15.
Mieloma evolving. Cumple criterios de MM quiescente o
GMSI, pero tiene un aumento progresivo del componente
monoclonal durante su evolución. Debe diferenciarse del no
evolving, ya que el primero evoluciona a MM sintomático
con mucha mayor rapidez27.
Plasmocitoma óseo solitario. Tumoración de células plasmáticas localizada en una región ósea (columna, esternón, parrilla costal, huesos largos), sin infiltración de médula ósea.
La supervivencia suele ser larga (> 10 años), pero un tercio
de los casos evoluciona a mieloma sintomático28.
Plasmocitoma extramedular. Tumoración de células plasmáticas fuera del esqueleto, generalmente el aparato respiratorio o el gastroduodenal28.
Mieloma osteosclerótico. Forma excepcional con imágenes de
osteosclerosis únicas o múltiples. Con frecuencia se acompaña de polineuropatía y componente monoclonal lambda.
Cuando hay asociación de polineuropatía, lesiones osteoscleróticas, endocrinopatía, componente monoclonal sérico y lesiones cutáneas (skin) se denomina síndrome de POEMS29.
Leucemia de células plasmáticas. Presencia en sangre periférica de células plasmáticas en un porcentaje superior al
20% y, en número absoluto, por encima de 2.000/µl. En el
60% de los casos el cuadro es primario, mientras que en
los restantes corresponde a la fase terminal de un MM; en
ambas formas el pronóstico es malo17.
Pronóstico
El pronóstico del MM ha sufrido notables modificaciones en
los últimos años, tanto en lo que se refiere a la mejora de la
supervivencia (de 28 meses en la década de los ochenta se
ha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente)
como en su forma de predicción. En una revisión reciente
nuestro grupo encontró más de 60 parámetros relacionados
con el pronóstico, pero tal cantidad de factores tiene poca
utilidad clínica y sólo sirve para evaluar ciertos mecanismos
biológicos o comportamientos clínicos concretos30. Así, para
tener una evaluación pronóstica con valor práctico, es decir,
para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre
distintas estrategias terapéuticas, hay que recurrir a sistemas más universales. Por fortuna, el pasado año se publicó
el nuevo International Staging System (ISS)18, análogo al Índice Pronóstico Internacional de los linfomas. Se obtuvo a
partir de los datos de más de 11.000 pacientes incluidos en
ensayos clínicos o tratados en centros de referencia. De
acuerdo con dicho índice, los pacientes se dividen en 3 grupos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-microglobulina iguales o menores de 3,5 mg/l y albúmina de 3,5
mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglobulina de 3,5 mg/l o menor y albúmina inferior a 3,5 mg/dl
o beta-2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/l, y c) riesgo alto,
con beta-2-microglobulina mayor de 5,5 (tabla 3). De
acuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44,
y 62 meses, respectivamente. Aparte de estos 2 parámetros, sólo la edad puede añadir algún valor adicional. Por
ejemplo, la supervivencia prolongada (> 5 años) se asoció
con edad menor de 60 años y la supervivencia inferior a
2 años, con edad superior a 60 años. La citogenética, que
tiene una influencia clave en el pronóstico, no se incluyó en
el ISS, dado que hasta ese momento sólo estaba disponible
en centros de referencia. Afortunadamente, en nuestro país
el Grupo Español de Mieloma ha facilitado el acceso a esta
información en todos los pacientes.
Tratamiento
Al abordar el tratamiento del MM, lo primero que hay que
considerar es qué pacientes deben tratarse, ya que aquellos
con GMSI, MM asintomático y MM sin respuesta o que no
progresa pueden permanecer estables durante muchos años
sin requerir tratamiento. Una vez que se considera que el
paciente es sintomático, hay que decidir el tratamiento óptimo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de soporte. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben considerarse desde 2 puntos de vista: los que podrían recibir
quimioterapia en dosis altas con rescate con células progenitoras (trasplante), y los que por edad o enfermedades asociadas no son candidatos a esta estrategia. Para el final dejaremos el tratamiento de los pacientes resistentes.
Tratamiento de primera línea en pacientes
candidatos a trasplante autólogo
Estos pacientes son los jóvenes, que se definen en general
por tener una edad inferior a 65 años, aunque este límite es
objeto de debate (con buen estado general se puede ampliar a 70 años). No obstante, no hay que olvidar que no
puede haber una comorbilidad que impida el futuro trasplante (insuficiencia cardíaca, respiratoria o renal, alteraciones psiquiátricas, etc.). Tras decidir la inclusión en este
apartado, el tratamiento empieza a parecerse al de las leucemias agudas, ya que consta de los pasos que a continuación se comentan.
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
TABLA 4
Respuesta frente a los nuevos fármacos en el mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
Autores
Revisado en San Miguel et al41
Goldschmidt, 2005 (revisado en San Miguel et al41)
Palumbo et al42 y Moureau (revisado en San Miguel et al41)
Rajkumar et al, 200539
Niesvizky, 2005 (revisado en San Miguel et al41)
Palumbo (revisado en San Miguel et al41)
Jagannath et al, 200540, y Harousseau 2004
(revisado en San Miguel et al41)
Owarkee et al, 200543
Mateos et al, 200644
Wang (revisado en San Miguel et al41)
Combinación
N
Talidomida y dexametasona
Talidomida, adriamicina y dexametasona
Melfalán, prednisona y talidomida
Lenalidomida y dexametasona
Claritromicina, lenalidomida y dexametasona
Lenalidomida, melfalán y prednisona
286
253
279
34
42
24
63
79
84
91
86
85
24
15
20
6
25
17
95
41
60
38
85
92
86
92
10
15
30
18
Bortezomib y dexametasona
Bortezomib, adriamicina y dexametasona
Bortezomib, melfalán y prednisona
Talidomida, bortezomib y dexametasona
RP (%)
RC (%)
Los estudios que sólo han sido comunicados como resumen no disponen de cita bibliográfica. Sus detalles bibliográficos pueden encontrarse en San Miguel et al41 o García-Sanz45.
RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.
Inducción a la remisión. En pacientes jóvenes, el mejor tratamiento de inducción es aquel que consiga la mayor tasa
de remisiones sin toxicidad para las células progenitoras.
Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en especial melfalán) se haya limitado al máximo en este período. Con esquemas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina,
melfolán y prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido)34
o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida,
melfalán, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina,
dexametasona)35, que carecen de melfalán o llevan dosis
bajas, se consiguen tasas de remisión en torno al 70-80%
(un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentar
aún más la eficacia, se están ensayando esquemas basados
en nuevos fármacos, tales como talidomida y dexametasona
(Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona
(ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex)39, o
bortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Con
estos esquemas se obtienen tasas de remisión de alrededor
del 90%, con respuestas completas o casi completas en el
6-38%, sin lesionar las células progenitoras, hecho que facilita la recolección de progenitores y el trasplante. No obstante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del tratamiento debe considerarse todavía experimental, ya que
también hay datos que avalan una posible utilización tardía46.
Consolidación (trasplante):
1. Trasplante con progenitores hematopoyéticos autólogos.
El trasplante autólogo es hoy por hoy el tratamiento de elección del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindicación. Esta afirmación se basa en 2 estudios en los que el
trasplante autólogo con dosis altas de melfalán se tradujo en
una mayor calidad de las respuestas y mejor supervivencia
que la quimioterapia estándar31,33. Sin embargo, hay hasta 3
estudios, incluidos el español y el americano, en los que no
se ha observado esta superioridad35,47,48. En cualquier caso,
en lo que sí parece haber acuerdo es en que el trasplante
mejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmente
duplicando el porcentaje de respuesta completa, que subiría
hasta el 30-40%, y medianas de supervivencia de aproximadamente 5 años. Por ello, la clave probablemente está en el
diseño de tratamientos de consolidación/mantenimiento que
prolonguen la duración de las respuestas. Con respecto al
régimen de acondicionamiento, el estándar es 200 mg/m2
de melfalán, ya que otros regímenes de acondicionamiento
(melfalán y busulfán, melfalán e irradiación corporal total,
etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado más tóxicos. La utilización de doble trasplante es discutible, y los
110
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
resultados del Intergroupe François du Myélome indican que
sólo se benefician los pacientes que no alcanzan respuesta
completa con el primero49.
La fuente de progenitores más adecuada es la sangre periférica tras estimulación con factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF), con o sin ciclofosfamida. La adición de este quimioterápico no añade mucha eficacia antitumoral, pero sí mejora las cifras de la colecta de células,
aunque con G-CSF sólo en dosis de 8-10 µg/kg/día generalmente se consigue suficiente celularidad50. Por último, la
utilidad de procesos de selección celular tanto positiva
como negativa no se ha demostrado.
2. Trasplante alogénico. La utilización de una fuente de células progenitoras sana y con capacidad de efecto de injerto
contra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras una
buena remisión con un trasplante autólogo previo. Sin embargo, dadas la edad de presentación del MM y la dificultad
de encontrar un donante, esta opción terapéutica está restringida a pocos pacientes (5-10%). La mortalidad del procedimiento se ha rebajado hasta un 20% o incluso menos,
en especial utilizando la sangre periférica como fuente de
células progenitoras y estrategias de acondicionamiento no
mieloablativas51. La enfermedad del injerto contra el huésped crónica que aparece con frecuencia en estos pacientes
es un inconveniente importante, pero tiene la ventaja de
que los pacientes que la presentan mejoran su supervivencia al presentar efecto de injerto contra mieloma51. No obstante, el trasplante alogénico sigue siendo un tratamiento
experimental y debe quedar restringido a ciertos pacientes
en el contexto de ensayos clínicos.
Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuando
el componente monoclonal ha desaparecido o permanece
estable, el tratamiento combinado con quimioterapia no
aporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estrategias inmunomoduladoras, donde los nuevos fármacos tienen más posibilidades. En el metaanálisis del Myeloma Trialists’ Collaborative Group52 se demostró que la utilización de
interferón en este momento permite prolongar la duración
de la respuesta y mejorar la supervivencia, con una media
de 6 meses de ganancia, aunque a costa de una toxicidad
muchas veces inaceptable. Estos resultados parecen haber
sido superados con talidomida, ya que, en un estudio reciente del grupo francés en pacientes de muy mal pronóstico tratados con doble trasplante, el mantenimiento con este
fármaco mejoró la supervivencia a los 4 años en un 10%,
elevándola hasta un 87%, cifra muy superior a las que hasta ahora teníamos como referencia32. Una vez más, el mayor beneficio era para los pacientes que sólo habían obtenido una respuesta parcial tras los trasplantes, en los que la
talidomida logró inducir una respuesta completa.
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
TABLA 5
Respuesta frente a los nuevos fármacos en el mieloma múltiple refractario
Autores
N
Respuesta
≥ parcial
Supervivencia sin progresión
Supervivencia global
Fármaco/asociación
Completa
Revisado en García-Sanz45
1.431
23%
6%
⬃50% a 12 meses
48% a 24 meses
Talidomida sola, 100- 800 mg/día
Revisado en García-Sanz45
367
49%
10%
30% a 18 meses
60% a 36 meses
Talidomida y dexametasona,
20-40, 4 días/3-4 semanas
Revisado en García-Sanz45
332
68%
15%
50% a 24 meses
65% a 24 meses
ThaCyDexDEV
Revisado en García-Sanz45
762
60%
–
50% a 10 meses
50% a 13 meses
DVD-T, MD-T, T-CEDDEV
Richardson et al, 200654
102
25%
6%
20% a 2 años
55% a 2 años
Lenalidomida oral sola,
15-30 mg/día, durante 21 días
de cada 28 días
Weber y Dimopopulos, 2006;
ensayos 009 y 010 (revisado
en San Miguel et al41)
691
52%
8%
14 meses de mediana
–
Cada 28 días, lenalidomida,
25 mg/día (21 días)
Dexametasona, 40 mg/día,
días 1-4, 9-12, 17-20
Estudio APEX55
669
38%
9%
33% a 12 meses
80% a 12 meses
Bortezomib solo, 1,3 mg/m2 i.v.,
días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días
Revisado en García-Sanz45
125
50-76%
6-35%
–
–
Bortezomib, dexametasona
y QTDEV
Revisado en García-Sanz45
140
54-71%
10-24%
–
–
Combinaciones con bortezomib
y talidomidaDEV
El número de autores es tan elevado que excede de las posibilidades de la tabla. Por ello se remite al lector a 2 referencias que revisan todos los ensayos y donde se puede encontrar su
origen exacto (San Miguel et al41 y García-Sanz45). DEV: dosis y esquemas variados; DVD-T: Doxil®, vincristina y dexametasona con talidomida; i.v.: intravenoso; MD-T: melfalán, dexametasona y talidomida; QT: quimioterapia; T-CED: talidomida, ciclofosfamida, etopósido y dexametasona; ThaCyDex: talidomida, ciclofosfamida y dexametasona.
Tratamiento de primera línea en pacientes excluidos
de trasplante autólogo
En este apartado incluimos a los pacientes mayores de 65
años o con situaciones de comorbilidad que impiden la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Inducción a la remisión. Nuevamente intentaremos utilizar
un tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayor
tasa de remisiones. La consideración de tratamiento de referencia que tenía el esquema melfalán y prednisona (MP;
9 mg/m2/día de melfalán y 60 mg/m2/día de prednisona, durante 4 días) empieza a tambalearse. Está claro que es más
eficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasona
sola) o menos tóxico (melfalán y dexametasona), y la poliquimioterapia no ha demostrado ser claramente superior.
Sin embargo, la introducción de nuevos fármacos ha mejorado los resultados del esquema MP. En un estudio reciente
del grupo italiano, el uso de MP y talidomida mejoró la tasa
de respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sin
evento (el 54 frente al 27% a los 2 años) y, al parecer, la
supervivencia global (un 80% a 3 los años) respecto a la
utilización de MP solo42. El grupo francés presentó en el
congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de
2006 resultados semejantes con el mismo esquema, que
fue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfalán (100 mg/m2), seguidas de trasplante de progenitores hematopoyéticos. Utilizando talidomida y dexametasona con
doxorubicina convencional43 o doxorubicina liposómica pegilada (PegLD)53 se ha llegado a describir hasta un 88% de
respuestas (un 34% completas y un 24% casi completas).
El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos fármacos
que se han combinado en pacientes de nuevo diagnóstico
con más de 65 años. El grupo español ha publicado un
88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un
11% de respuestas casi completas) con la combinación de
MP y bortezomib44. Estos resultados no tienen precedentes
en estos pacientes, ya que sólo se obtenían con dosis altas
de quimioterapia, de las que generalmente estaban excluidos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado,
que ya está en marcha.
Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que sólo hay
un estudio en pacientes de nuevo diagnóstico, que incluye
tanto a candidatos como a excluidos para trasplante39. No
obstante, los resultados son excelentes, ya que la asociación con dexametasona proporciona una tasa de respuestas
del 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% de
muy buena respuesta. Hay otras combinaciones prometedoras, como la asociación con MP o con PegLD53, aunque
todavía quedan algunos años para conocer con exactitud la
verdadera utilidad de estos fármacos en la primera línea de
tratamiento.
Tratamiento de rescate
Es uno de los apartados donde más cambios ha habido. Las
antiguas estrategias han quedado totalmente superadas por
las combinaciones con nuevos fármacos. Así, aunque todavía se puede usar el régimen VAD y estrategias similares, las
respuestas no superan el 30% y en general son cortas. En
cambio, el uso de talidomida, bortezomib o lenalidomida,
especialmente en combinación con alquilantes y dexametasona, permite obtener tasas de respuesta del 60-70% con
toxicidad aceptable, incluso después de haber fracasado
ante un trasplante simple o doble, autólogo o alogénico.
Dado que la gran cantidad de bibliografía existente excede
las posibilidades de esta revisión, remitimos al lector que requiera un estudio más exhaustivo a 2 recientes revisiones
de nuestro grupo sobre este tipo de fármacos41,45.
Talidomida en tratamiento de rescate. Utilizada como agente único, consigue un 30-40% de respuestas parciales, cifra
que asciende hasta el 50% cuando se asocia con dexametasona (tabla 5). Sin embargo, el régimen que mejores resultados ha dado es la asociación de talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex o CTD), ya que las
respuestas llegan al 65-70%, permitiendo utilizar después
el trasplante como consolidación. La talidomida se utiliza
por vía oral en dosis iniciales de 100 mg/día administrados
por la noche. La dosis puede incrementarse hasta 400
mg/día, aunque así es más tóxica, sobre todo a largo plazo.
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Ello refuerza el valor de las dosis bajas o intermitentes, ya
que puede ser eficaz en dosis de 50 mg/día o en cursos intermitentes de 4 días cada 2 semanas41,45.
Los efectos tóxicos más frecuentes de la talidomida son
somnolencia y estreñimiento (un 30-40% de los pacientes),
con una clara relación con la dosis. Sin embargo, la toxicidad más preocupante es la neuropatía periférica, distal, simétrica y de predominio motor, que puede ser irreversible y
no guarda relación con la dosis, aunque es más frecuente
en tratamientos prolongados.
El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es un efecto
secundario de la talidomida que está en el centro del debate científico. La frecuencia de este problema varía desde el
0 al 25% según las series. Es más frecuente en primera línea, si se asocia con dexametasona o quimioterapia (en especial adriamicina) y en los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por otro lado, no hay acuerdo en cómo prevenirla.
La aparición de TVP aumenta la morbilidad, pero sin aumentar la mortalidad, por lo que algunos autores recomiendan no utilizar profilaxis y únicamente tratar si aparece la
complicación. Además, no hay acuerdo en qué usar como
profilaxis: aspirina (81 o 325 mg/día), pese a que siempre
se la ha considerado ineficaz en la profilaxis de la TVP; heparina de bajo peso molecular (equivalente a 40 mg/día de
enoxaparina), o anticoagulación oral convencional (acenocumarol para mantener un cociente internacional normalizado de 2 a 3)45. En cualquier caso, la profilaxis reduce significativamente el riesgo trombótico a menos del 5%.
co. Como fármaco único conseguía un 25% de respuestas
en pacientes de muy mal pronóstico (recaídas de trasplante,
tercera línea o posterior, etc.)54. Sin embargo, los resultados
han sido mejores en ensayos en fase III, asociada a dexametasona, con respuestas superiores al rescate convencional (un 60 frente a un 22%) y prolongación significativa de
la supervivencia sin progresión (14 frente a 5 meses) y global (29 frente a 20 meses). La toxicidad de la lenalidomida
parece menor que la de talidomida (en cuanto a sedación,
estreñimiento y neuropatía), pero también provoca TVP y
neutropenia de grado moderado a grave39,41,54.
Bortezomib en el tratamiento de rescate. El bortezomib (Velcade® o PS-341), que se presenta como éster bórico de
manitol, inhibe irreversiblemente el proteasoma 26S. Esto
bloquea la degradación de proteínas ubiquitinadas, entre
las que se encuentran los inhibidores del factor nuclear κB,
hecho que se traduce en un efecto antiproliferativo y proapoptótico. También inhibe moléculas de adherencia, la angiogénesis, la reparación del ADN y el desdoblamiento proteico.
Los primeros ensayos clínicos con bortezomib56,57 se efectuaron en pacientes refractarios o en recaída. En ellos la
tasa de respuestas fue del 35% (un 10% de respuesta completa) usando bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 los días 1,
4, 8 y 11 cada 21 días, pudiendo asociarse con dexametasona en caso de respuesta subóptima. Estos datos se confirmaron en un ensayo en fase III (APEX)55 con 669 pacientes con MM refractario, en quienes el bortezomib fue más
eficaz que el tratamiento de rescate convencional con dexametasona en dosis elevadas, tanto en lo que se refiere a la
tasa de respuesta (un 43 frente al 18%) como al tiempo
hasta la progresión (6,2 frente a 3,4 meses) y la supervivencia global al año (un 80 frente al 67%). Obviamente, el paso
siguiente fue combinar bortezomib con otros agentes tales
como melfalán, dexametasona, adriamicina o PegLD, que
permitieron alcanzar tasas de respuesta cercanas al 7080%. También se están usando protocolos que combinan
talidomida y bortezomib, pero todavía es muy pronto para
extraer conclusiones definitivas41.
Entre los efectos secundarios más frecuentes figuran fatiga,
síntomas gastrointestinales, trombocitopenia cíclica y, especialmente, neuropatía periférica. Ésta suele ser distal, simétrica y sensitiva, en forma de dolor neuropático. Es importante conocer bien los efectos secundarios para detectarlos
e instaurar de forma precoz las reducciones de dosis o el
tratamiento necesarios.
Tratamiento de soporte
Tratamiento con lenalidomida en el mieloma múltiple refractario. La lenalidomida es un derivado de la talidomida con la
ventaja a priori de que es más potente in vitro y menos tóxi-
112
Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15
Evaluación de la respuesta
Hasta hace poco los criterios de respuesta más usados eran
los del European Blood and Marrow Transplant (EBMTR),
generalmente conocidos como criterios de Bladé, publicados en 1998. Sin embargo, ahora hay una mejor calidad en
las respuestas y es posible efectuar el seguimiento de los
pacientes con métodos nuevos (citometría de flujo, reacción
en cadena de la polimerasa, FLC, etc.), lo que ha impulsado
al grupo internacional de mieloma a revisar estos criterios58.
En especial, se han creado una nueva categoría de respuesta completa, denominada «respuesta completa estricta», y
la categoría «muy buena respuesta parcial o respuesta casi
completa», y se ha eliminado la respuesta menor, equiparándola con la enfermedad estable. En la tabla 6 se muestra
la definición completa de estos nuevos criterios.
Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es el
control de los síntomas y complicaciones del MM, que también ha cambiado en los últimos años. De hecho, parte de
la mejoría en la supervivencia de los pacientes debe atribuirse a la reducción de la mortalidad derivada de infecciones, hipercalcemia e IR. Además, este aspecto del tratamiento permite mejorar la calidad de vida, cada vez más
valorada por los pacientes.
Tratamiento del dolor óseo. Para reducir el dolor óseo lo
más eficaz es controlar la enfermedad de base, pero es frecuente tener que recurrir a los analgésicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados o no a antiinflamatorios y
relajantes musculares. Dados los problemas renales de estos pacientes, se prefiere evitar los antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es debido a una lesión localizada, puede
emplearse radioterapia (2.000-3.000 cGy); si es por aplastamiento vertebral, están indicadas la vertebroplastia o la cifoplastia, sin olvidar los accesorios ortopédicos7. Los bisfosfonatos pueden ser útiles, pero su efecto debe considerarse
a largo plazo7.
Fracturas óseas y compresión medular. Lo mejor es prevenirlas mediante ejercicio físico regular y bisfosfonatos (4
mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato por vía
intravenosa cada mes), que disminuyen las complicaciones
óseas y retrasan su aparición. Estos fármacos son muy útiles, pero tienen limitaciones, sobre todo porque favorecen
el desarrollo de osteonecrosis de mandíbula en tratamientos a largo plazo, por lo que su uso debería restringirse a
un máximo de 2 años y esperar a reintroducirlos cuando
reaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesos
largos son subsidiarias de fijación ortopédica y, en ocasiones, quirúrgica. La compresión medular es una urgencia
que se trata con dexametasona y radioterapia local; si es el
síntoma de presentación y todavía no hay diagnóstico de
MM, debe realizarse cirugía descompresiva y estudio anatomopatológico7.
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GARCÍA-SANZ R ET AL. MIELOMA MÚLTIPLE
TABLA 6
Criterios de respuesta al tratamiento en el mieloma múltiple sintomático
Categoría
Criterios de respuesta
RCe
RC + FLC normal y ausencia de células clonales en médula ósea (inmunohistoquímica/inmunofluorescencia)
RC
Inmunofijación negativa en suero y orina, y desaparición de plasmocitomas en tejido blando y ≤ 5% células plasmáticas en médula ósea
MBRP
Componente monoclonal detectable en suero y orina por inmunofijación, pero no en la electroforesis, o reducción ≥ 90% en
el componente sérico con componente monoclonal urinario < 100 mg/24 h
RP
≥ 50% de reducción de componente monoclonal en suero y reducción de la proteína monoclonal en orina ≥ 90% o < 200 mg/24 h.
Si no se puede medir en suero o en orina, debe haber una reducción ≥ 50% en los valores de FLC. Si no se puede usar tampoco
las FLC, se requiere una reducción ≥ 50% en el porcentaje de células plasmáticas, teniendo en cuenta que su número mínimo inicial
debería haber sido > 30%. Además, si hubiera algún plasmocitoma al inicio, se requiere una reducción de su tamaño superior al 50%
EEa
Pacientes que no cumplen criterios de RC, MBRC, RP o enfermedad progresiva
Progresiónb
Requiere cualquiera de lo siguiente:
1. Aumento en más de un 25% respecto al valor basal en:
– Componente monoclonal sérico (el incremento absoluto debe ser ≥ 0,5 g/dl)c y/o
– Componente monoclonal urinario (el incremento absoluto debe ser ≥ 200 mg/24 h) y/o
– Sólo en pacientes sin proteína monoclonal sérica y/o urinaria mensurable: diferencia entre FLC involucradas y no involucradas
El incremento absoluto debe ser > 10 mg/dl
2. Plasmocitosis medular: el aumento debe ser > 10%d
3. Desarrollo indudable de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas, o aumento indudable del tamaño de las lesiones óseas o
plasmocitomas preexistentes
4. Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l), que puede ser atribuido al trastorno proliferativo
plasmocitario por sí solo
Recaída
clínicae
Requiere uno o más de lo siguiente:
1. Indicadores directos de aumento de enfermedad y/o disfunción orgánica (hallazgos CRAB). Esto no se utiliza en el cálculo del tiempo
hasta la progresión o SLP, pero se incluye aquí como algo que puede comunicarse opcionalmente o para su uso en la práctica clínica:
– Desarrollo de nuevos plasmocitomas o lesiones óseas
– Aumento indudable del tamaño de plasmocitomas o lesiones óseas ya existentes. Un aumento definitivo es un aumento del ≥ 50%
(y al menos 1 cm) midiendo seriadamente la suma de los productos de los diámetros de la lesión mensurable
– Hipercalcemia (> 11,5 mg/dl, o 2,65 mmol/l)
– Disminución de la hemoglobina en > 2 g/dl (1,25 mmol/l) (tabla 2)
– Aumento de la concentración de creatinina ≥ 2 mg/dl (177 mmol/l o más)
Recaída
desde
RCf
Uno cualquiera o más de los siguientes:
1. Reaparición en la orina o en el suero del componente monoclonal medido por inmunofijación o electroforesis
2. Desarrollo de plasmocitosis medular ≥ 5%g
3. Aparición de otros signos de progresión: plasmocitomas nuevos, lesiones osteolíticas o hipercalcemia
a
No se recomienda usar EE como indicador de respuesta. Es más demostrativo proporcionar el tiempo hasta la progresión.
Se debe usar para calcular el tiempo a la progresión y SLP en todos los pacientes, incluso los que alcanzan RC (que incluye enfermedad primariamente progresiva y progresión con o sin
tratamiento).
c
Para la progresión, aumentos ≥ 1 g/dl en el componente monoclonal sérico son suficientes para definir la recaída si el componente al inicio es ≥ 5 g/dl.
d
Para pronósticos de cálculo de tiempo a la progresión y SLP, los pacientes en RC deberían ser evaluados usando los criterios enumerados arriba para enfermedad progresiva.
e
Antes de clasificar el caso como recaída o progresión y/o empezar con nuevo tratamiento, todas las categorías de recaída requieren 2 determinaciones consecutivas.
f
Para usar sólo si el objetivo es la SLE.
g
La recaída desde RC tiene un corte del 5% frente al 10% en otras categorías de recaída.
Adaptada de Durie et al58.
EE: enfermedad estable; CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion; MBRP: muy buena remisión parcial; RC: remisión completa; RCe: remisión completa estricta;
RP: remisión parcial; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLP: supervivencia libre de progresión.
b
Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favorece el desarrollo de IR. Siempre hay que garantizar una
buena hidratación (2-4 ml/kg/h de suero fisiológico) y son
beneficiosos los diuréticos de asa y los esteroides, pero el
tratamiento actual más eficaz (respuesta en más del 90%)
es el ácido zoledrónico en dosis única de 4 mg en infusión
intravenosa de 15 min2.
Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratación, alcalinización y administración de quimioterapia, corrigiendo
la hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotóxicos. Si el paciente se presenta con IR aguda, hay que adoptar las medidas habituales y evitar protocolos con melfalán,
que obligan a ajustar la dosis (usar VAD, VBAD, o los nuevos fármacos como bortezomib) y, si es necesario, indicar
hemodiálisis o diálisis peritoneal. Si la IR es grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrir
a la diálisis crónica sin desestimar la posibilidad de un trasplante renal7.
Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusión)
cuando sea claramente sintomática y el valor de hemoglobina menor de 8 g/dl. La utilización de agentes estimulantes
del receptor eritropoyético debe ensayarse cuando la hemo-
globina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que descartar causas concretas de anemia (déficit de hierro, ácido
fólico, B12, hemorragias, etc.). Lo más conveniente sería
usar dosis semanales (NeoRecormon®: 30.000 UI; Eprex® o
Epopen®: 40.000 UI; AraNESP®: 150 µg), bisemanales
(AraNESP®: 300 µg) o trisemanales (AraNESP® 500 µg) por
vía subcutánea, aunque hay otros esquemas. Si la respuesta no es adecuada, se puede doblar las dosis antes de dar
por fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe seguir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropoyéticos en este tipo de pacientes que se establecen en las
guías, como las que se revisan en la referencia número 5.
Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia grave es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF sólo se
justifica en casos seleccionados. Cuando se presenta una
infección, hay que emplear antibióticos de amplio espectro
(p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina-ácido clavulánico, piperacilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotóxicos como
los aminoglucósidos. En caso de infecciones recurrentes,
puede considerarse la administración profiláctica de gammaglobulina si hay hipogammaglobulinemia policlonal grave7,
aunque no es una práctica habitual.
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Conclusiones
Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiado
desde las primeras descripciones de la enfermedad, en la
actualidad hay que revisar los siguientes conceptos:
– El diagnóstico del mieloma se basa en la presencia de
componente monoclonal e infiltración plasmocitaria tisular,
independientemente de su cuantía, pero asociada a lesiones orgánicas, especialmente en forma de hipercalcemia,
IR, anemia o lesiones óseas.
– La fisiopatogenia de la enfermedad se encuentra asociada
a lesiones genéticas en células de línea linfoide B que provocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploidía) y/o
translocaciones cromosómicas en la región de cambio de
isotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desencadena al final un fenómeno oncogénico común: sobreexpresión de una ciclina D (D1, D2 o D3).
– El tratamiento del mieloma se basa en la inducción, que
de momento incluye quimioterapia convencional, seguida
de trasplante autólogo con melfalán en dosis altas, si el paciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapia
convencional hay que considerar nuevos fármacos (talidomida, bortezomib o lenalidomida). En pacientes que no
puedan recibir un trasplante, la inducción debe basarse en
esquemas clásicos como MP o dosis altas de dexametasona, probablemente asociados a alguno de los nuevos fármacos como la talidomida o el bortezomib. El tratamiento de
rescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevos
fármacos, idealmente combinado con otros. El trasplante
alogénico sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experimental.
– El tratamiento de soporte de los pacientes con mieloma
debe contemplar el uso de bisfosfonatos para tratar la hipercalcemia y prevenir las complicaciones esqueléticas, el empleo de eritropoyetina en los pacientes anémicos, la utilización de cifoplastia o vertebroplastia en lesiones vertebrales
graves y el tratamiento antibiótico enérgico en caso de infecciones.
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