Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ¿SIGUE SIENDO ÚTIL LA TÉCNICA DE VSG? COORDINADOR: J. VILLARRUBIA. Servicio de Hematología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid Resumen del foro de debate La sedimentación de los hematíes es un fenómeno físico en el que fundamentalmente influyen el tamaño y número de las células, la viscosidad del plasma y las fuerzas repelentes entre las cargas negativas de los hematíes1. A continuación vamos a recordar los principales aspectos técnicos en la determinación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Tanto el International Council for standardization in Haematology (ICSH) como el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) han establecido cual es el método de referencia y también la utilidad de un método estandarizado2,3. Los fabricantes de nuevos aparatos deberán mostrar los resultados frente a dichos métodos. También han establecido las pautas para el control de calidad de esta técnica. Diferentes estímulos pueden producir un aumento en la producción de diversas citoquinas. La IL-1 y la IL-6 estimulan posteriormente a los hepatocitos para que sinteticen diversas proteínas que se conocen como reactantes de fase aguda. Algunos aumentan a partir de las 8 h (proteína C reactiva) alcanzando el máximo en 24 h y otros (fibrinógeno) aumentan lentamente alcanzando el máximo en 1-2 semanas. Hay varios tests de laboratorio para medir la respuesta de fase aguda4: – VSG: simple y barato pero le influye la anemia y aumenta sobre todo con el fibrinógeno, ␣2-macroglobulina e inmunoglobulinas que aumentan lentamente. Por otro lado se debe determinar en sangre fresca. – Viscosidad plasmática: no influida por la anemia ni por el almacenado de la muestra si se centrifuga pronto. Detecta los cambios más lentos de las proteínas de fase aguda igual que la VSG. Su determinación automática es compleja, cara y poco extendida. – Proteína C reactiva: aumenta antes de nivel y se puede determinar en suero almacenado. Una elevación moderada puede darse en infecciones virales, artritis reumatoide y neoplasias. Una elevación muy alta es sugestiva de infección bacteriana. De todas maneras es una técnica cara, no se diferencian claramente los valores patológicos, los resultados no son más que sugestivos y no definitivos para un diagnóstico. – IL-6: muy sensible, se eleva rápidamente en infecciones agudas. Se hace por ELISA y no es práctico. En el foro de debate vamos a intentar responder a la pregunta ¿Sigue siendo útil la técnica de VSG? Hay varios trabajos que revisan las aplicaciones clínicas de la VSG5-7. En personas asintomáticas no se debe solicitar, un aumento de la VSG como alteración aislada que conduce a un diagnóstico sólo se encuentra en el 0,06 % de los pacientes. Por tanto el hallazgo casual de una VSG elevada no justifica iniciar exploraciones complementarias caras e invasivas. En pacientes con sintomatología y exploración inespecífica, la probabilidad de que tengan una enfermedad grave es muy baja. Por tanto una actitud correcta puede ser el seguimiento clínico sin iniciar la búsqueda de una enfermedad oculta. Es una técnica poco útil para el despistaje del cáncer oculto. En el cáncer ya diagnosticado, una cifra superior a 100 es altamente sugestiva de metástasis. En cuanto a las enfermedades reumáticas, la VSG es muy útil en el diagnóstico de la arteritis de la temporal y la polimialgia reumática y su utilidad es ya menor para el seguimiento. En el caso de la artritis reumatoide puede tener valor si la exploración física es dudosa. Una elevación de la VSG puede ser indicativa de infección aguda pero su utilidad práctica en este campo es limitada. En enfermedades como la artritis reumatoide que se tratan con AINE puede haber anemia ferropénica por pérdidas digestivas crónicas. La valoración con la ferritina es difícil al ser un reactante de fase aguda. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. XLV Reunión Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Foros de debate 409 En general una ferritina > 80 ng/ml descarta la ferropenia y por debajo hay que mirar un normograma que expresa el nivel de ferritina que indicaría ferropenia en función del valor de la VSG6. En pacientes ancianos ingresados en hospitales de crónicos que presentan claro empeoramiento de la salud, una elevación importante de la VSG aumenta mucho las probabilidades de presentar una enfermedad. Es una técnica útil como factor pronóstico en el seguimiento de la enfermedad de Hodgkin. Por último un gran aumento de la cifra de VSG por encima de 100 indica con gran probabilidad una enfermedad importante que por orden de frecuencia puede ser una infección, una enfermedad autoinmune o un cáncer con metástasis. En definitiva la VSG es una técnica rápida, fácil y barata pero que debe solicitarse únicamente en aquellas situaciones en las que ha demostrado utilidad clínica. Bibliografía 1. Fabry TL. Mechanism of erythrocyte aggregation and sedimentation. Blood 1987;70:1572-6. 2. International Council for Standardization in Haematology (Expert Panel on blood rheology). ICSH Recomendations for measurement of erythrocyte sedimentation rate. J Clin Pathol 1993;46:198-203. 3. NCCLS. Reference and selected procedure for the erythrocyte sedimentation rate (ESR) test; approved standard-Fourth Edition. 2001.H2-A4. Vol. 20 No. 27. 4. Jupe D. The acute phase response and laboratory testing. Australian Family Physician 1996;25:324-9. 5. Sox HC, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate: Guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986;104:515-23. 6. Bridgen ML. The erythrocyte sedimentation rate: Still a helpful test when used judiciously. Postgrad Med 1998;103:257-74. 7. Saadeh C. The erythrocyte sedimentation rate: Old and new clinical applications. South Med J 1998;91:220-5. LA VSG: CÓMO, CUÁNDO Y PARA QUÉ PUEDE SER ÚTIL J.M.ª JOU Servei d’Hemoteràpia i Hemostàsia. Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Introducción La velocidad de sedimentación globular (VSG) es una magnitud del laboratorio simple, rápida y barata de realizar, y que es, después del hemograma, la prueba más solicitada por los clínicos1 al laboratorio de hematología. La prueba mide la distancia que los eritrocitos caen después de una hora en una pipeta vertical de sangre total anticoagulada y por la influencia de la gravedad. Un médico polaco, Edmund Biernacki, fue el primero que describió, a finales del siglo XIX, la relación entre el aumento de sedimentación de la sangre en individuos enfermos con el aumento de fibrinógeno. En 1918, Robert Fahraeus relacionó la VSG con el embarazo. Fue Alf Westergren, en 1921, quien demostró la utilidad de la técnica para predecir el diagnóstico y seguir la evolución de los pacientes afectados de tuberculosis. Este autor fue el que describió la técnica2. Una variación de la metodología fue publicada por M. Wintrobe en 1935. El Comité Internacional de Estandarización en Hematología (ICSH) recomendó, en 1977, la adopción del método de Westergren como método de referencia. Los comités internacionales de hematología International Council for Standardization in Haematology (ICSH)3 y el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCLLS)4 de EEUU reconocen la técnica de Westergren como método de referencia en la actualidad. Actualización metodológica Es conocido que la VSG es la Cenicienta de las técnicas del laboratorio hematológico y que por ser tan antigua y simple algunos compañeros la desaprueban por ser la que es, sin apenas analizar sus posibles utilidades reales. Para complicar más la situación, algunos organismos internacionales como la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC-IUPAC) han redefinido su nombre y abogan para que se la denomine “longitud de la reacción de sedimentación en sangre” (length of sedimentation reaction in blood) que me parece muy desafortunado. Es cierto que lo que medimos no es cinética ni es un porcentaje y que sólo se mide el descenso de los eritrocitos en un tiempo determinado pero el cambio de nombre me parece, como mínimo, confuso. El ICSH3 y el NCCLS4 han publicado recomendaciones para: 1. Establecer una jerarquía de métodos frente a los cuales deben compararse los nuevos métodos y analizadores que salgan al mercado. Así se establece la siguiente clasificación: 1.1. Método de referencia. 1.2. Método estándar. 1.3. Método seleccionado. Para realizar el método de referencia debe hacerse con pipetas de Westergren de vidrio de 200 mm, debe usarse el EDTA como anticoagulante y las muestras han de tener un hematócrito de 0,35 o inferior. Para el método estándar pueden usarse pipetas de vidrio o plástico del tipo Westergren y debe hacerse con EDTA como anticoagulante. El método seleccionado, que es el que vamos a evaluar o pro- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 410 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003 bar para su utilización en rutina, debe proporcionar unos resultados equivalentes al método estándar. 2. Establecer un protocolo para la evaluación de los métodos a estudiar y definir los límites para que dicho método, tecnología o analizador sea aceptable. 3. Realizar un control de calidad tanto interno como externo mediante la participación en los programas pertinentes. El documento del NCCLS incluye una lista de las novedades técnicas de la prueba. Las técnicas nuevas deben innovar y permitir: garantizar la seguridad de los técnicos mediante el uso de analizadores automáticos y tubos cerrados; optimizar los recursos humanos y la rapidez del proceso; que los resultados puedan llegar al médico con la mayor celeridad posible y sean útiles para tomar decisiones clínicas. En la actualidad ya han aparecido sistemas de análisis que realizan la prueba a partir de 150 l de sangre anticoagulada con EDTA y que son capaces de procesar 60 muestras en 20 minutos mediante la lectura por microfotómetros de rayos infrarrojos5,6. Es fácil predecir que esta nueva tecnología en un futuro no muy lejano podrá incorporarse a los analizadores de hematología y será una magnitud más del hemograma7-9. Bases fisiológicas de la prueba Los valores de referencia de la VSG se muestran en la tabla 110. Como en otras pruebas de laboratorio, los valores de referencia se deben establecer por el laboratorio que realiza la prueba. Algunos autores han sugerido que una buena medida para establecer la patología o no de un resultado es dividir por 2 la edad de los pacientes masculinos, y la edad más 10 divido por 2 para las mujeres. Las mujeres tienden a tener valores más altos de VSG8, al igual que los ancianos9. Por razones desconocidas, se ha observado que la gente obesa también tiene la VSG leTabla 1. Valores de referencia de la VSG Adultos Edad inferior a 50 años Varones 1 a 15 mm/h Mujeres 1 a 20 Edad de 50 o más años Varones 1 a 20 Mujeres 1 a 30 Niños 1 a 15 Sistema práctico de detección de posible patología en adultos: Varones: Edad /2 Mujeres: Edad + 10/2 vemente elevada, aunque no se piensa que pueda tener significación clínica. Otros factores que pueden influenciar la VSG se detallan en la tabla 2. Cualquier condición que eleve el fibrinógeno (embarazo, diabetes, insuficiencia renal crónica, enfermedades cardíacas, enfermedades del colágeno y vasculares) puede también elevar la VSG. La anemia y la macrocitosis aumentan la VSG. En la anemia, al disminuir el hematócrito, se altera la velocidad de flujo ascendente del plasma, y la caída de los agregados de hematíes es más rápida y por tanto aumenta la VSG. Una VSG disminuida se asocia a enfermedades de la sangre en las que los hematíes tengan una forma irregular o más pequeña que cause una caída más lenta. En pacientes con policitemia, al haber muchos eritrocitos impiden que se compacten los agregados y el valor de VSG está disminuido de forma artefactual. Una elevación importante de leucocitos, como sucede en las LLC, también disminuyen la VSG11. Otras causas de disminución de la VSG son la hipofibrinogenemia y la hipogammaglobulinemia. Algunos autores han sugerido que el tratamiento con aspirina o con antiinflamatorios no esteroideos también puede disminuir la VSG. Este tema continua en discusión12. Diversos autores se han preguntado si otras pruebas, tales como la medida de la proteína C-reactiva (PCR), pueden ser mejor que la VSG en los procesos agudos12-14. La VSG y la viscosidad plasmática han demostrado ser satisfactorias para monitorizar la fase aguda de las inflamaciones durante las primeras 24 horas. La PCR es un buen indicador de la respuesta de fase aguda durante las primeras 24 horas en un proceso inflamatorio. Sin embargo, la PCR es más cara, menos extensamente disponible y consume más tiempo que la VSG. Algunas de las ventajas y desventajas de estas tres pruebas se resumen en la tabla 3. Uso de la VSG para realizar diagnósticos La VSG sigue siendo un criterio diagnóstico importante para solamente dos enfermedades: polimialgia reumática y la arteritis de la temporal15-17. En la tabla 4 se exponen las utilidades de la VSG. La polimialgia reumática se caracteriza por el dolor severo y rigidez del cuello, del hombro y de las áreas pélvicas. En algunos pacientes, los síntomas sistémicos pueden predominar, con manifestaciones iniciales incluyendo anemia, fiebre de origen desconocido o una enfermedad sistémica no específica acompañada por pérdida de peso, anorexia y síndrome tóxico16. La arteritis temporal se caracteriza generalmente por los dolores de cabeza, alteraciones visuales tales como ceguera, dolor facial y un claudicación de la mandíbula17. Algunas vasculitis extracraneales se asocian a arteritis temporal y pueden a veces presen- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 411 XLV Reunión Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Foros de debate Tabla 2. Factores que influencian la VSG Aumento Disminución Hematológicos Anemia Macrocitosis Aglutininas frías Policitemia Drepanocitosis Microcitosis Esferocitosis Acantocitosis Aumento de sales biliares Leucocitosis Proteínas Hiperfibrinogemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Hipogammglobulinemia Aumento globulinas (␣,  y ␥) Proteínas monoclonales Heparina Hipoalbubinemia Otros factores Fiebre Obesidad extrema Aumento de colesterol Fallo renal Embarazo Edad avanzada Infección Inflamación Neoplasia Hipotermia Caquexia Ingestión reciente Congestión cardíaca Aspirina Antiinflamatorios no esteroideos Factores técnicos Inclinación del tubo Heparina Incorrecta dilución Aumento de la temperatura de la muestra Vibraciones durante la prueba Coágulo total o parcial Proceso después de 4 horas tar alteraciones que afectan al hígado, los riñones o el sistema nervioso periférico. También pueden asociarse con alteraciones sistémicas como anemia, fiebre y pérdida de peso16. Casi todos los pacientes que tienen arteritis temporal presentan una VSG elevada. Sin embargo, algún paciente ocasional puede presentar valores normales15. El valor medio de VSG en esta enfermedad presenta valores de 99 mm/h. En el 99 % de los casos, el resultado es superior a 30 mm/h18. La VSG ha sido tradicionalmente un parámetro de diagnóstico para la artritis reumatoide, pero se utiliza más bien como estadificación de la enfermedad que como uno de los criterios de diagnóstico principales. Los criterios de la Asociación Americana de Reumatología incluye una VSG elevada como uno de 20 criterios diagnósticos y para seguir la evolución de la enfermedad9. Tabla 3. Diferencias entre la VSG, la proteína C reactiva (PCR) cuantitativa y la viscosidad plasmática (VP) La VSG para seguimiento de enfermedades o respuesta al tratamiento enfermedades: arteritis temporal, polimialgia reumática, artritis reumatoide, tuberculosis y linfomas9,10. En el seguimiento de la arteritis temporal y la polimialgia reumática, la VSG no proporciona siempre una indicación de la actividad de la enfermedad. Por ello, los pacientes deben ser seguidos mediante la VSG y la evolución clínica16,17. La respuesta a la terapia con glucocorticoides en la arteritis temporal y En el pasado, la VSG ha sido utilizada como un índice de la actividad de la enfermedad en los pacientes que tenían ciertos desórdenes. Con el desarrollo de métodos más específicos de evaluación, la VSG ha seguido siendo una medida apropiada de la actividad de la enfermedad o respuesta a la terapia en algunas Ventajas VSG Barata, rápida Fácil de hacer PCR cuantitativa Respuesta rápida a la inflamación VP Desventajas Se afecta por muchos factores No es sensible para despistaje Cara, proceso por grupos Precisa repeticiones secuenciales No se afecta por Cara, poco disponible, la anemia ni por dificultades técnicas tamaño o forma de los eritrocitos Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 412 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003 Tabla 4. Utilidad de la VSG. Consideraciones claves 1. La VSG es barata y simple de realizar 2. Sirve para el diagnóstico de pocas enfermedades y para el seguimiento de otras 3. Aumenta con la edad como reflejo de la mayor prevalencia de patología en la vejez 4. Su uso como despistaje de personas asintomáticas debe estar limitado debido a su baja sensibilidad y especificidad 5. Su aumento es muy importante para el diagnóstico de la polimialgia reumática y la arteritis temporal pero su normalidad no excluye dichas enfermedades 6. Cuando se sospecha alguna enfermedad, la VSG elevada sirve como índice de que a aquel paciente le pasa algo 7. Una VSG superior a 100 mm/h debe hacer sospechar en una infección, una neoplasia, una arteritis temporal o una disproteinemia 8. Ante una VSG con valores algo altos sin causa aparente, lo mejor es repetirla pasadas unas semanas antes de empezar a buscar enfermedades ocultas 9. La VSG detecta alteraciones que las actuales proteínas específicas todavía no pueden la polimialgia reumática puede ser clínicamente muy buena y la VSG normalizarse con rapidez. Pero en algunos casos la vuelta a la normalidad de la VSG puede tardar y no coincidir con la mejoría de los síntomas clínicos. Por tanto, la VSG no debe ser el único indicador del aumento de la dosis de corticoides si el paciente ha mejorado clínicamente. Al contrario, han sido descritas recaídas clínicas con VSG normales17. En la artritis reumatoide, la VSG tiende a reflejar la actividad clínica de la enfermedad pero los pacientes también deben mostrar otros síntomas como la rigidez del cuello o fatiga matutina. La remisión de esta enfermedad se considera cuando la VSG presenta valores inferiores a 20 mm/h en hombres y 30 mm/h en mujeres. Algunas veces, pacientes con remisión clínica presentan valores anormales de VSG9,10. Enfermedades oncológicas En oncología, la VSG ha demostrado una correlación con el mal pronóstico de varios tipos de cáncer como los linfomas, el carcinoma gástrico, el carcinoma renal, la leucemia linfática crónica, el cáncer de pulmón, el cáncer colorectal y el cáncer de próstata20-22. En pacientes con tumores sólidos, una VSG superior a 100 mm/h, generalmente indica metástasis aunque actualmente los marcadores tumorales pueden precisar mejor el pronóstico y evolución del paciente. En la enfermedad de Hodgkin continua siendo un excelente indicador de una recaída y es utilizada para el seguimiento de la enfermedad aunque solo es un indicador que debe ser confirmado por otros criterios de recaída22. La VSG para despistaje de enfermedades sistémicas o neoplasias Desafortunadamente, la VSG no es específica ni sensible como prueba para el despistaje de enfermedades25. La VSG puede estar elevada en enfermedades infecciosas, en enfermedades inflamatorias, en destrucciones tisulares, en colagenosis y en neoplasias pero puede estar normal en otras enfermedades como la fiebre tifoidea, la malaria, la mononucleosis, en procesos alérgicos, en la angina de pecho (al contrario del infarto), y en úlceras gástricas25. La elevación de la VSG puede producirse en muchas diferentes situaciones y debe ser interpretado como un resultado aislado del laboratorio. Además, algunos pacientes con tumores malignos, infecciones o enfermedades inflamatorias pueden tener una VSG dentro de la normalidad. Algunas veces, existen elevaciones de la VSG durante un período corto de tiempo que no están asociadas con ninguna enfermedad específica8,9. La VSG para despistaje de enfermedades infecciosas agudas Se han realizado estudios de su utilidad en procesos inflamatorios agudos como infecciones en prótesis ortopédicas, infecciones pediátricas y enfermedades inflamatorias ginecológicas12,13,26. En traumatología se ha demostrado que es sensible a las infecciones pero no es específica debido al proceso inflamatorio subyacente. En pediatría ha demostrado ser de utilidad en las infecciones bacterianas después de 48 horas de evolución12. En ginecología ha demostrado ser muy útil en infecciones pélvicas que no presentan síntomas clínicos. La VSG para despistaje de la anemia ferropénica y la anemia por enfermedad crónica La VSG ha demostrado ser útil para poder diferenciar entre los pacientes con anemia ferropénica y los que presentan una anemia por enfermedad inflamatoria crónica como puede ser la artritis reumatoide pues ambos pueden presentar una sideremia de valores disminuidos23,24. Es sabido que ambas anemias son hiporregenerativas y con reticulocitos disminuidos. Muchas veces, los parámetros utilizados como son la sideremia, la saturación de la transferrina y la ferritina están influenciados por ser reactantes de fase aguda y presentar valores aumentados como la ferritina. La combinación entre la ferritina y la VSG pueden solucionar el problema diagnóstico debido a que siguen una correlación directa con la anemia por enfermedad crónica pues mientras la sideremia, la capacidad de saturación de la transferrina y el índice de saturación estarán bajos, la ferritina y la VSG estarán altas. En las anemias inflamatorias y crónicas existe un bloqueo del hierro a nivel de los macrófagos de la médula ósea. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. XLV Reunión Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Foros de debate Tabla 5. Utilidad de la VSG en asistencia primaria. Estudio de 559 casos Utilidad 1. 2. 3. 4. 5. Porcentaje de casos Para descartar enfermedades Confirmar impresión diagnóstica Ayuda en diagnóstico diferencial Seguimiento de enfermedades No útil 33 14 8 22 23 Utilidad como signo de enfermedad en la vejez Algunos autores han señalado la VSG como una prueba barata para que sea un signo de enfermedad en las personas mayores25,27. En un estudio realizado se demostró que pacientes que presentaban alteraciones generales no específicas o algunos dolores musculosqueléticos presentaban enfermedades en un 7 % los que tenían una VSG inferior a 20 mm/h y en cambio los que tenían valores superiores a 50 mm/h presentaban enfermedades en un 66 %. Los autores concluyeron que mediante una exploración clínica y la VSG pueden predecir los pacientes que pocas o muchas posibilidades tienen de padecer alguna enfermedad27-29. Utilidad de la VSG en medicina primaria La VSG continua usándose ampliamente pero tiene sus limitaciones. Como hemos citado con anterioridad, sólo en la arteritis temporal y en la polimialgia reumática puede por sí sola establecer un diagnóstico. Es útil para predecir el pronóstico en enfermedades como la artritis reumatoide y los linfomas, especialmente en la enfermedad de Hodgkin y tiene también utilidad para valorar la eficacia del tratamiento en la artritis reumatoide, las colagenosis y las artritis sépticas. En la tabla 5 se muestran los resultados de un estudio realizado en Noruega30 donde se valoró la eficacia diagnóstica en 559 VSG solicitadas por 24 médicos de asistencia primaria. Los médicos concluyeron que les fue útil en un 33 % de los casos para descartar alguna enfermedad subyacente. En un 14 % se utilizó para confirmar la sospecha clínica, en un 22 % para seguir la evolución de las enfermedades y en un 8 % para establecer el diagnóstico diferencial. No se encontró de utilidad en un 23 % de los casos. La VSG y la codificación internacional de los Grupos Relacionados de Diagnóstico (DGR) En la codificación internacional de enfermedades ICD-931, la VSG se define como una prueba de laboratorio que no da ningún diagnóstico con certeza pero que es de utilidad en muchas enfermedades que se exponen en la tabla 6. Se detalla que su uso 413 Tabla 6. Principales enfermedades relacionadas con la VSG en la codificación ICD-9 38.0 75.0 91.0–91.9 93.0-93.9 94.2 94.81 99.3 136.1 136.2 136.9 200.2-200.28 201.0-201.98 202.0-202.08 202.80-202.88 203.00-203.81 243-244.9 253 272-272.9 282.6-282.69 286-286.9 357.9 362.18 390 410-410.92 420 421 443 446-446.7 486 515 555-555.9 556-556.9 580-580.9 580-580.10 695.2 695.3 696 710 710 714 715 719 720 724 725 730 733 780.6 784 786.52 Sepsis estreptocócica Mononucleosis infecciosa Sífilis incipiente Sífilis cardiovascular Meningitis sifilítica Encefalitis sifilítica Enfermedad de Reiter Enfermedad de Behcet Neumocistosis Infecciones inespecíficas y parasitarias Linfoma o tumor de Burkitt Enfermedad de Hodgkin Linfoma nodular Otros linfomas Mieloma multiple y enfermedades inmunoproliferativas Hipotiroidismo Acromegalia y gigantismo Alteraciones del metabolismo lipídico Anemia drepanocítica Púrpura alérgica Neuropatía tóxica o inflamatoria Vasculitis de la retina Fiebre reumática Infarto agudo de miocardio Pericarditis aguda Endocarditis aguda y subaguda Síndrome de Raynaud Poliarteritis nodosa Neumonía Fibrosis pulmonar Enteritis regional Colitis ulcerosa Glomerulonefritis aguda Síndrome nefrótico Eritema nodoso Lupus eritematoso Artropatía psoriásica Enfermedades del tejido conjuntivo Artropatía infecciosa Artritis reumatoide Osteoartrosis Dolor articular Espondiloartritis anquilopoyética Lumbago Polimialgia reumática Osteomielitis aguda Osteoporosis Fiebre Dolor de cabeza Dolor respiratorio El total de enfermedades donde la VSG se considera útil es de 186. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 414 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003 debe restringirse al seguimiento de la eficacia de los tratamientos y para valorar las enfermedades inflamatorias. Como puede apreciarse en la tabla resumida de las principales enfermedades su utilidad es muy amplia e incluye 186 procesos patológicos. Conclusiones sobre el uso racional de la VSG Después de analizar todos los argumentos a favor y en contra de la utilidad de la VSG se pueden concluir los siguientes apartados: 1. La VSG no debe ser solicitada sin un criterio de utilidad diagnóstica. 2. Es una magnitud que tiene poca sensibilidad y especificidad diagnóstica. 3. Para su interpretación deben tenerse en cuenta todas las posibles interferencias. 4. Es útil para el diagnóstico de algunas enfermedades. 5. Es un buen indicador de la evolución de bastantes enfermedades. 6. Debe ser sustituida por proteínas específicas cuando estén disponibles (PCR, marcadores tumorales). 7. La clasificación ICD-9 la relaciona con 186 enfermedades. 8. El 75 % de las solicitudes de asistencia primaria le encuentran utilidad. 9. Ante una VSG elevada sin aparente causa clínica, esperar de 4 a 8 semanas para repetirla y actuar en consecuencia. 10. Los nuevos analizadores o tecnologías deben ser evaluados frente al método estándar del ICSH. 11. Las nuevas tecnologías serán más rápidas, más baratas y hay posibilidades de que se incorpore en los contadores hematológicos como una magnitud adicional. Bibliografía 1. Brigden ML. Clinical utility of the erythrocyte sedimentation rate. Am Fam Physician 1999;60:1443-50. 2. Westergren A. Studies of the suspension stability of the blood in pulmonary tuberculosis. Acta Med Scand 1921;54:247-82. 3. Bull B, Caswell M, Ernst E, Jou JM, Kallner A, Koepke J, et al. 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Hubieron de transcurrir algunos siglos hasta que Biernacki (1866-1912) documentase la observación de un aumento de sedimentación en individuos enfermos. Los trabajos de Biernacki fueron continuados por Fahraeus quien, en 1918, describió el aumento de VSG durante el embarazo y por Westergren quien en 1921 describió el método de determinación, aplicándolo al estudio de Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. XLV Reunión Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Foros de debate la tuberculosis pulmonar1. En 1935, Wintrobe describió una modificación del método que fue ampliamente utilizada, hasta que en 1977 el International Committee for Standardization in Hematology (ICSH) recomendó adoptar la técnica de Westergren como método de referencia2. Vemos pues que la medida de la VSG, o de la longitud de la reacción de sedimentación en sangre (LSRB) para denominarla con propiedad, es una técnica de laboratorio muy extendida y de fácil realización y existe una ingente cantidad de literatura científica sobre su utilización. Sin embargo y entrando en la segunda parte de la afirmación inicial, su utilidad clínica se encuentra bajo discusión. De una parte, hay argumentos a favor tales como la simplicidad de la técnica, rapidez en el resultado y bajo coste por lo que su uso está mundialmente aceptado3,4. De otra, los argumentos en contra se relacionan con la inespecificidad de la técnica, aunque su alteración es casi siempre un signo de disfunción orgánica o de enfermedad4. La eritrosedimentación es una reacción no específica, pero puede ser un indicador de la presencia y la gravedad de procesos patológicos, siendo uno de sus usos más importantes la detección de enfermedades ocultas. Con esta finalidad la medida de la VSG es considerada como un procedimiento de rutina para determinadas patologías, aunque sólo existan evidencias para un grado de recomendación C. Por el contrario, ante una mejoría o un empeoramiento del paciente, los cambios en la VSG son relativamente lentos, mientras que la concentración sérica de proteína C reactiva (PCR) se modifica rápidamente4. Además, el intervalo de valores anormales de la PCR es más amplio que el de la VSG. Así, entre los pacientes con PCR > 10 mg/dl, el 85 % presentan infección, mientras que para alcanzar ese valor predictivo la VSG debe ser > 100 mm/h4. La VSG se acelera por un aumento de la concentración en el plasma de proteínas de fase aguda de gran tamaño y por la anemia que puede ser o no parte de la enfermedad inflamatoria5. Existe una correlación entre el valor de la VSG y las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno, IgM y alfa2-macroglobulina que tienen propiedades de comportarse como “aglomerinas”, mientras que la IgG aumenta la VSG sólo a muy altas concentraciones. Por otra parte, el tamaño, la morfología y la cantidad de eritrocitos son también fuente de variaciones en la medida de VSG: aumenta en la anemia, más en la megaloblástica que en la microcítica, mientras que en la policitemia, la esferocitosis, la acantocitosis y la falciformación se reduce la VSG, así como también ante la presencia de lisolecitina, ácidos grasos y algunos medicamentos como fenilbutazona y salicilatos6. Por todo ello y pese a no haber concluido el debate, actualmente parece preferirse la determinación de la PCR, igualmente inespecífica, a la VSG. En este sentido, la PCR se halla envuelta en la misma 415 controversia con la procalcitonina (PTC). Así en cirugía cardíaca, la PTC parece ser un marcador más sensible que la PCR a la hora de discriminar entre la respuesta de fase aguda (RFA) subsiguiente a la cirugía con circulación extracorpórea y la presencia de infección local o sistémica. No obstante, se debe concluir que aún se dispone de pocos estudios clínicos amplios con este marcador y que el coste de su determinación es muy superior al de la PCR7. Mecanismos de formación de agregados La medida de VSG no en un test que mida una magnitud definida de la sangre (como sería la concentración de fibrinógeno), sino un fenómeno físico no completamente conocido. Básicamente, los factores que afectan a la sedimentación de los eritrocitos incluyen el tamaño y número de las células, la viscosidad del plasma y las fuerzas repelentes entre las cargas negativas de la superficie eritrocitaria. Se distinguen tres fases en el proceso de la sedimentación. La primera es la fase de agregación que refleja el período en el cual los eritrocitos forman rouleaux (rosarios o cadenas de hematíes); la segunda fase es la formación de esferas de agregados de tamaño uniforme y, posteriormente, la tercera fase es la sedimentación de las esferas de agregados, también llamada de decantación o de precipitación, en la parte inferior del tubo6,8. La carga negativa, proporcionada por las moléculas de ácido siálico de la membrana celular, actúa como repelente para los demás hematíes. Por otra parte, los eritrocitos se atraen mediante fuerzas de van der Waals. En un medio isotónico, ambas fuerzas se neutralizan cuando los eritrocitos están a una distancia de 103 nm, alineados en paralelo por su parte plana, distancia que puede aumentar o disminuir en función de que la concentración de electrolitos disminuya o aumente, respectivamente. En presencia de electrolitos, el fibrinógeno y otras globulinas, neutras o cargadas negativamente y de adecuado tamaño (> 100 nm), pueden formar puentes entre los eritrocitos, anulando esta fuerza de repulsión y permitiendo la formación de rosarios o cadenas de eritrocitos (rouleaux); algo que no ocurre en un medio sin electrolitos (p. ej., sacarosa) o en suero. En el equilibrio, unas 104 moléculas de fibrinógeno se unen débilmente a otras tantas de proteína Banda 3, de las que existen unas 106 copias en cada eritrocito (ratio 1:100). Por el contrario, las macromoléculas cargadas positivamente no son capaces de unirse a los eritrocitos de esta manera. En su lugar, se unen a las moléculas de ácido siálico y forman agregados amorfos8. Tras la formación de las cadenas de eritrocitos, éstas forman esferas de tamaño uniforme que contienen tanto a los eritrocitos como a las macromoléculas que los mantienen unidos. Finalmente, las esferas formadas comienzan a precipitar o sedimentar. Esto explica por qué un aumento del hemató- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 416 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003 crito no induce un aumento de la VSG, sino al contrario: la formación de agregados esféricos está limitada por la disponibilidad de fibrinógeno u otras macromoléculas plasmáticas capaces de formar puentes entre los eritrocitos8. Metodología El método de Westergren ha sido el más usado desde su descripción. En su descripción original la sangre anticoagulada con EDTA debe introducirse en una columna marcada con distintas magnitudes numéricas correlativas, de 300 mm de altura y 2,5 mm de diámetro, que contiene citrato y que está en posición vertical. La distancia que la columna de sangre recorre en una hora se expresa en mm6. Este es un sistema abierto que permite la exposición directa de la sangre del paciente con el técnico del laboratorio. Durante los últimos años, y debido a que es imposible conocer si se trabaja con material infeccioso o no, todos los especímenes de sangre humana deben ser considerados como si lo fueran y manejarlos de acuerdo a las precauciones estándar9. Si a esa circunstancia se une la dificultad en obtener equipamiento para realizar la VSG según el método de referencia, el gran número de muestras a realizar diariamente y el disponer de métodos más seguros para la extracción, como el uso de tubos de vacío, se entiende la proliferación de nuevos instrumentos automatizados para realizar la medida de VSG. Debido a la movilidad de los pacientes y a los beneficios que reporta la comparación entre métodos y laboratorios, el ICSH ha introducido un método estandarizado como alternativa y potencial sustitución al método de referencia, adoptado también por NCCLS10. Diferentes sistemas automatizados están actualmente disponibles en el mercado, utilizando todos ellos material especificado por cada fabricante, aunque todos ellos deben cumplir los requisitos exigidos por los métodos de referencia o estandarizados del ICSH. Esos sistemas, además de mejorar las condiciones de seguridad para los trabajadores de los laboratorios, ofrecen la ventaja de que la muestra puede almacenarse hasta 24 horas antes de realizar el test. La sangre debe obtenerse por venopunción sin excesiva estasis venosa y en un tiempo no superior a 30 segundos, pudiendo utilizarse jeringas convencionales o sistemas de vacío. La muestra puede introducirse en su tubo específico, que contiene citrato, o ser vertida a dicho tubo tras permanecer en otro contenedor con EDTA, lo que causa una dilución < 1 % de las proteínas plasmáticas. El test debe realizarse en las 4 horas siguientes a la extracción y, si las muestras de sangre se almacenan en tiempo superior a 4 horas y a 4 °C, el método debe ser validado. Estos test automatizados, actualmente usados en la mayoría de los centros, miden la velocidad de sedimentación en un intervalo de tiempo apropiado. Varios trabajos comparando distintos test automa- tizados con el método de referencia están disponibles en la bibliografía, concluyendo que los sistemas automáticos para medir la VSG demuestran importantes ventajas y pueden ser alternativas al método de Westergren11-14. Recientemente se ha introducido un nuevo sistema (Test 1, Sire Analytical Systems, Udine, Italia) que utiliza la microsedimentación y, a diferencia de los métodos anteriores, su realización se hace por múltiples lecturas en una fase seleccionada de la reacción y usa tecnología de fotometría capilar. Realiza la medida de VSG sobre un tubo de sangre anticoagulada en EDTA, eliminando el tubo especifico y puede ser fácilmente incorporado a los modernos analizadores, permitiendo crear una estación de trabajo que, con una alta productividad, incluya hemograma, reticulocitos y VSG14. Los trabajos que se ocupan de esta medida de VSG por microsedimentación han comparado dicho método con el de referencia propuesto por el ICSH y con otros sistemas automatizados del mercado. Así, Plebani et al13 evalúan el Test 1 comparándolo con el método automatizado Diesse Ves-Matic (Diesse Diagnostica Senesse, Milán, Italia) en muestras anticoaguladas con K3EDTA, obteniendo buenas correlaciones. Otros autores han comunicado resultados similares14,15. Recientemente hemos comunicado nuestra experiencia con el Test 1, comparado con SEDI (Sedisystem 15, Becton Dickinson, Meylan Cedex, Francia) y con el método de referencia propuesto por ICSH (Westergren), en muestra de sangre anticoagulada en K2EDTA, ya que dicho anticoagulante no modifica la morfología sanguínea, asegura la conservación celular a 4 °C, y al ser sólido no produce efecto de dilución sobre la sangre total. Se ha estudiado un total de 418 pacientes (210 hombres y 208 mujeres), procedentes de diversas áreas de hospitalización o de atención primaria. Las muestras fueron distribuidas según el siguiente esquema de trabajo: 131 para comparación entre Test 1 y Westergren; 195 para comparación entre Test 1 y Sedi; 90 para comparar los resultados obtenidos con el Test en muestras procesadas en el día con los obtenidos tras el almacenamiento de las muestras durante 24 horas a temperatura ambiente o a 4 °C; y 2 muestras, una con valor normal y otra con valor patológico, para evaluación de imprecisión. Los resultados se expresaron como medias ± desviación estándar (n) que fueron comparadas utilizando el test t de Student. Se aplicó el test no paramétrico de Spearman para correlacionar los valores obtenidos con los distintos métodos y el análisis de Bland-Altman para asegurar los limites de concordancia16. La comparación entre el Test 1 y Westergren demostró que hubo una fuerte correlación ( = 0,917; p < 0,01), al igual que entre Test 1 y Sedi ( = 0,873; p < 0,01), y no hubo diferencias entre las medias (p = NS). Sin embargo, comparados con Westergren, los valores de VSG superiores a 60 mm en Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. XLV Reunión Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Foros de debate Test 1 e inferiores a 55 en Sedi mostraron diferencias significativas (p < 0,001 y p < 0,007, respectivamente) evidenciando que los resultados obtenidos con estos dos métodos automatizados no son intercambiables16. VSG mide un fenómeno físico, que depende de un número importante de variables, que afectan de manera más intensa al método de Westergren que a los otros métodos empleados. Por tanto, aunque Westergren es el método de referencia puede no ser un estándar para calibrar con nuevos métodos automatizados. Repercusión económica El Hospital Clínico “Virgen de la Victoria” es el centro de referencia para el área oeste de la provincia de Málaga, y en cuanto a la realización de análisis clínicos, recibe muestras de dicha zona a excepción de Marbella y Ronda. Durante el año 2002 se han solicitado 101.769 determinaciones de VSG, que consta como técnica habitual en el petitorio de solicitud de análisis, que es igual para todo el Distrito Sanitario y el Hospital de referencia. El petitorio fue revisado en 1999, realizando el vale único, incluyendo perfiles consensuados y no se planteó la necesidad de eliminar la VSG. La medida de VSG se realiza en nuestro Centro mediante un sistema automatizado cerrado, común en el mercado actual. El coste de las determinaciones que incluyen las solicitadas por atención primaria, consultas especializadas y hospital ascendió a 20.844 1 durante el año 2002. En el análisis económico solo se exponen los costes directos, no incluyéndose los costes indirectos relacionados con los recursos humanos ni materiales ni los derivados de la eliminación de residuos biológicos. Utilidad clínica Aquí es donde realmente debemos preguntarnos para qué nos sirve la medida de VSG, si nos conviene jubilarla o nos resulta necesaria para el escrutinio general de enfermedad o para el seguimiento de determinadas patologías. La pregunta de Plebani17 acerca de si estamos empleando una tecnología innovadora para un test obsoleto alcanza toda su vigencia. En un estudio realizado sobre 559 consultas a médicos de atención primaria18, se solicitó esta prueba a pacientes con problemas musculosqueléticos, seguidos por afecciones del tracto respiratorio, por sensación general de enfermedad o por problemas abdominales y, en la mitad de los casos, fue usado con propósito diagnóstico. Para el 60 % de los consultados el test ejerció su influencia principalmente porque reforzó la opinión del médico; en un 11 % de los casos los resultados fueron insospechados y forzaron al médico a reconsiderar la situación, y en 22 % los resultados no tuvieron consecuencias clínicas. Bridgen considera que la VSG todavía puede resultar un test de utilidad cuando se emplea juiciosamente, ya que, aunque es sencillo y barato, cualquier 417 prueba se convierte en cara cuando se emplea de manera abusiva19. No debe ser utilizado como escrutinio de enfermedad en personas asintomáticas y, si se observa un aumento de VSG que no tiene explicación aparente, los clínicos deberían repetir el test durante varios meses antes de buscar exhaustivamente una enfermedad oculta, ya que resultados positivos falsos pueden aumentar los costes y exponer al paciente a riesgo de exploraciones potencialmente peligrosas. Por otra parte, la VSG puede ser útil para establecer una búsqueda de enfermedad oculta en pacientes ancianos con sintomatología clínica poco específica, en escrutinio de infección en determinadas cirugías como la ortopédica, pediátrica o ginecológica, en el diagnostico y monitorización de arteritis temporal, polimialgia reumática y, posiblemente, en otras enfermedades reumáticas19. Con respecto a su elevación en tumores sólidos como cáncer gástrico, renal, colorrectal, mama y próstata, una elevación de 100 mm puede ser predictora de metástasis, pero existen muchas otras formas clínicas de detección de las mismas. Sólo en el linfoma de Hodgkin una VSG elevada después de aplicar quimioterapia o valores inmodificables a los 6 meses después de finalizar la misma, constituye un excelente predictor de recaída. Erikssen et al20, en un estudio realizado sobre 2.014 varones aparentemente sanos, seguidos entre 1972-75, determinaron la VSG, dentro del contexto de la arteriosclerosis como inflamación crónica, y su relación con enfermedad coronaria. Se encontró que la VSG estaba fuertemente correlacionada con la edad, la cifra de hemoglobina, el hábito tabáquico, el colesterol total y la presión sistólica. Tras ajustar todas estas asociaciones en un análisis de regresión multivariada de Cox, la VSG fue un predictor independiente de mortalidad por enfermedad coronaria y, probablemente, aporte una información sustancial, además de la proporcionada por las tasas de fibrinógeno. En otro estudio realizado en pacientes con angina inestable, la VSG alcanzó valor pronóstico y fue un predictor independiente de mortalidad, posiblemente relacionado con la cascada inflamatoria implicada en la rotura de la placa y el fenómeno trombótico21. En el mieloma múltiple es bien conocida la gran elevación de VSG. Alexandrakis et al22 realizaron un estudio en el que participaron 25 pacientes diagnosticados de mieloma y 25 controles, y en el que realizaron las siguientes determinaciones: interleucina 6 (IL-6), proteína C reactiva (PCR), ␣1-antitripsina, ␣1-glucoproteína ácida, VSG, haptoglobina, transferrina y 2-microglobulina. El análisis univariado demostró que las proteínas de fase aguda, entre ellas la VSG (p < 0,008), estaban significativamente correlacionadas con la supervivencia; el análisis multivariado identificó asimismo el valor de la VSG como factor pronóstico independiente para la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 418 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003 Tabla 1. Encuesta realizada a 22 médicos de atención primaria sobre la utilidad clínica de VSG Utilidad VSG n (%) Indicador de respuesta inflamatoria 8 (36) Método de escrutinio 10 (45) Ninguna 5 (23) PCR n (%) VSG + PCR n (%) 14 (64) 12 (54) 5 (23) 17 (77) 17 (77) 5 (23) Independientemente, hemos realizado una encuesta a los médicos de atención primaria de los distritos sanitarios Málaga-Centro, Coín-Guadalhorce y Torremolinos donde se concentra un importante número de población (650.000 habitantes censados en el ultimo estudio poblacional del año 2000), que lógicamente se acompaña de una adecuada infraestructura sanitaria y donde se genera el mayor volumen de trabajo en lo que al laboratorio se refiere. Se les formularon preguntas relativas a la valoración de VSG y proteína C reactiva como indicadores de respuesta inflamatoria y, al disponer de las dos técnicas, sobre cuál de ellas consideraban más útil como método de escrutinio en sus peticiones. Se ha obtenido respuesta a la consulta en 22 casos y 5 de ellos comunicaron que ninguna técnica les era de utilidad (tabla 1). Consideraciones finales En los últimos años, el aumento en los flujos de trabajo, centralización de las muestras en grandes laboratorios y las medidas de seguridad, han llevado a la introducción de métodos automatizados para la medida de la VSG en los laboratorios clínicos, en particular el uso de sistemas cerrados, que reduce la cantidad de sangre a extraer y minimiza el riesgo de exposición a materiales potencialmente infecciosos. La automatización reduce significativamente el tiempo de trabajo aumentando el coste-efectividad de la prueba. Actualmente los indicadores de respuesta inflamatoria más ampliamente usados son la determinación de la VSG y la dosificación de proteína C reactiva. Ambas técnicas aparecen como equivalentes en términos de sensibilidad y especificidad cuando se correlacionan con determinadas situaciones clínicas. Sin embargo, a pesar de evidencias científicas interesantes, la utilidad clínica de la VSG es objeto de permanente controversia en los foros especializados. Como se observó en el resultado de la consulta realizada a médicos de atención primaria, la mayoría de ellos creen que como marcador de inflamación es más útil la determinación de proteína C reactiva, o bien la combinación de ambas técnicas, no siendo desdeñable aquellos que creen que ninguna prueba es necesaria. Pero, a pesar de su convencimiento, en la realidad el número de solicitudes de VSG es muy elevado y su coste económico global supone un montante a tener en cuenta para cualquier gestor de laboratorio. ¿Cómo situar la prueba en su justo contexto? A la vista de las evidencias científicas parece razonable retirar del petitorio la prueba de manera sistemática e incluir la medida de VSG dentro de perfiles y algoritmos determinados, para escrutinio o seguimiento de enfermedades donde demuestra su eficacia y es eficiente su realización, como las enfermedades reumáticas (arteritis temporal, de células gigantes, artritis psoriásica u otras enfermedades reumáticas), mieloma múltiple, estudio de arteriosclerosis/enfermedad coronaria y linfoma de Hodgkin. Sería recomendable, así mismo, que los árboles de decisiones para la solicitud de las pruebas se realicen de forma consensuada y pactada entre los responsables del laboratorio y los clínicos responsables de los pacientes. Bibliografía 1. Saadeh C. The erythrocyte sedimentation rate: Old and new clinical applications. South Med J 1998;91:220-5. 2. International Council for Standardization in Hematology. ICSH recommendations for measurement of erythrocyte sedimentation rate. 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