CICLO CELULAR

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CICLO CELULAR
EXPRESIÓN de GENES
Para dividirse, la célula recibe señales, las transmite y las
interpreta como EXPRESIÓN de GENES ESPECÍFICOS para
poder pasar por cada una de las fases del CICLO CELULAR
SEÑALIZACION
Resultado de la señal:
DIFERENCIACION
CICLO
CELULAR
DIVISION
SUPERVIVENCIA / MUERTE
MAPK: Cinasa activada
Por Mitógeno
Activación del ciclo celular
Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular
Ligando
Fosforilación de RTK
Activación de GTPasa
Ras Fosforilación de sustratos
MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA
Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA
La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en
ovocitos
Las ciclinas son las responsables del avance
de cada fase del ciclo celular
Las cinasas dependientes de
ciclinas (Cdk) transmiten la
señal
COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se
ACTIVA por fosforilación
…Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN E3: ubiquitin ligasa
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Tipos de ciclinas
CycE
CycA
CycB
CycD
La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN El ciclo celular progresa sólo si las
condiciones son las óptimas
El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas
Preparación para la replicación
DNA
ORIGEN DE REPLICACION
ATTTAATATTTT
TAAATTATAAAA
PROTEINAS ORC (1-6)
G2-M
CDC6
CDT1
M-G1
PROTEINAS MCM (2-7)
Complejo pre-replicativo
G1-S
Complejo pre-replicativo
G1-S
FOSFORILACIÓN
CDK2/CIC E,
CDC 45
p
CDC7/DBF 4,
(asociación a MCM4, MCM7,
MCM2, MCM6) y P
SLD1, MCM1, MCM10
pp
SLD2, SLD3
ACTIVACION DEL ORIGEN
S
ppp
p
pp
p
ppp
G1/S y S
HAT
H
DP1
E2F
RNA POL II
ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION
DNA POLIMERASAS
CICLINA A
PROTEINAS MCM
PCNA
CICLINA E
PROTEINA CDC6
DNA LIGASA
MUCHAS OTRAS
CDKs
ON
G2-M
El complejo APC promueve la separación de las
cromátidas
Las células pueden tener mitosis sin citocinesis
Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila
REGULACION DEL CICLO
CELULAR
CELULAS ANIMALES
Punto de restricción
FACTORES DE
CRECIMIENTO
Regulación del ciclo celular
Señales extracelulares
G0
Diferenciación
Apoptosis
Regulación en el punto restrictivo G1/S
E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para
la síntesis de DNA
Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F
La actividad de la proteína Rb es inhibida
por fosforilación
p21
cdk2
p16
cdk6
cdk4
ciclina D
F. Crecimiento
(ras, myc, c-fos, jun)
G0
P
E2F
P P P
Rb
ciclina E
p16
p21
ciclina A
P P P
P
Rb
cdk2
Rb
G1
E2F
Rb E2F
M
P P P
Rb
cdk1
ciclina B
ciclina A
E2F
S
p21
G2
P P P
Rb
cdk1
ciclina A
La proteína p53 inhibe la fosforilación
de Rb y por ende el paso de G1/S
Las células perciben señales extracelulares que
determinan su proliferación o apoptosis
Célula
normal
Muerte celular programada
(Apoptosis)
Caspasa inactiva (zimogeno)
Proteolisis
Célula
apoptotica
Caspasa
activa
Activación de
endonucleasa
Deglución por
macrófagos
proteolisis
Degradación
de actina
Otros
blancos
Transducción de la señal de muerte celular programada
(Apoptosis)
Puntos de control del ciclo celular
Profase
Pro-metafase
Metafase
3
2
Anafase
Telofase
La célula se prepara
E2F: Estimula
Rb: Inhibe
p53: Inhibe
El DNA se replica
Se corrigen errores
1
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
¿Qué es el cáncer?
1 sola célula Más de 1 mutación •  Las células cancerosas crecen y
proliferan desafiando los controles
del ciclo celular y son capaces de
invadir tejidos cercanos o colonizar
órganos lejanos.
Cell 144: 646 (2011)
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Agentes causantes de cáncer
Diferencias fenotípicas entre células
normales y cancerosas (epitelio)
Genes que aumentan en actividad en el cáncer
proto-oncogenes
proteína mutada (super-activa): oncogen
Genes que disminuyen en actividad en el cáncer
genes supresores de tumores
Oncogenes vs. Supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para
promover cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar
su actividad y promover cáncer
Diferentes formas de generar un oncogen
La proteína Rb es un
supresor de tumor
Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores
Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a
la célula proliferar aún con daño en el DNA
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia
Modo de acción
Hidroxiurea
Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se
(5-fluorouracilo)
incorpora en RNA
Análogos de purina (6mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina
Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina
Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamientos específicos
(actúan sobre una vía u oncogén particular)
(Tratamiento para leucemia)
La droga bloquea la vía del oncogen
¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?
¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n?
¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases
ocurren?
Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que
regulan
¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?
¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera
fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la
progresión del ciclo celular
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