INMUNIDAD CELULAR Y ESTADOS DE ANERGIA

Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2002;3(2):47-53
Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular
INMUNIDAD CELULAR Y ESTADOS DE ANERGIA.
COMPORTAMIENTO EN PACIENTES CON PIE DIABÉTICO
Lic. Miriam Mahía Vilas1, Dr. José I. Fernández Montequin 2, Lic. Luisa Pérez Pérez1,
Lic. Luisa Estela Ramos Morales1, Dr. Arquímides Díaz Batista3 y Téc. Lina García Lara4
RESUMEN:
En los últimos 1100 años gr
acias al desarr
ollo alcanzado en el campo de la
gracias
desarrollo
biotecnología y biología molecular
ado importantes aavvances en la compr
ensión de
comprensión
molecular,, se han logr
logrado
las vías de activación y procesamiento de antígenos, así como la caracterización de nuevas
proteínas que intervienen en la función de las células T y en el conocimiento fisiopatológico
de los mecanismos inmunológicos en general.
El sistema inmune protege al organismo de la infección por micro-organismos y parásitos. En
ocesos intervienen div
er
sos complejos celular
es como los linfocitos
estos pr
celulares
linfocitos.. TT.. Estos linfoncitos
procesos
diver
ersos
T son los responsables de la inmunidad mediada por células y están envueltos en una variedad
de reacciones fisiopatológicas como la hipersensibilidad.
Si las células T son debidamente estimuladas durante el emcuentro inicial con el antígeno, la
rspuesta es de tipo anérgico y esto sirve para definir la tolerancia de las células T en la
periferia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
ONAL; HIPERSENSIBILID
AD RET
ARD
AD
A; RECEPT
ORES
DeCS: PIE DIABÉTICO; ANERGIA CL
CLONAL;
HIPERSENSIBILIDAD
RETARD
ARDAD
ADA;
RECEPTORES
ULA
T; INMUNID
AD CEL
ULAR
CELULA
ULAT
INMUNIDAD
CELULAR
DEL ANTIGENO DE CEL
Los linfocitos T son los responsables
de la inmunidad mediada por células y están
envueltos en una variedad de reacciones
fisiopatológicas tales como la hipersensibilidad celular, la inmunidad antimicrobial, y
las reacciones granulomatosas a microbios
o antígenos particulados.
La hipersensibilidad retardada ha sido
definida como el reclutamiento de las
células T en los tejidos para ser activadas
por las células presentadoras de antígenos
con el fin de producir citoquinas que son
las responsables de mediar la inflamación
local. Estas pruebas son un reflejo del estado
de los mecanismos de la inmunidad mediada
por células, cuyo papel es vital para una
adecuada defensa del organismo contra las
infecciones. La no respuesta a los antígenos
1
Licenciada en Bioquímica. Investigador Auxiliar y Cirugía Vascular.
Director. Especialista de II Grado en Angiología y Cirugía Vascular.
3
Dr. C. Médicas. Especialista de II Grado en Bioquímica.
4
Téc. Especialista en Laboratorio Clínico.
2
47
utilizados o estados de anergia refleja una
deficiencia de los mecanismos del huésped.
En nuestro medio encontramos una alta
incidencia de pacientes que sufren diabetes
mellitus y que presentan en su mayoría
complicaciones clínicas severas debido a
la susceptibilidad de ellos a padecer procesos
sépticos, lo que ha sido asociado con un
sistema inmune disminuido y con estados
de anergia.
En su gran mayoría los reportes encontrados en la literatura médica apuntan a la
patogenia de la diabetes mellitus insulino
dependiente, debido a que es considerada
una enfermedad autoinmune. Por su parte,
pocos son los trabajos encontrados que
aborden el tema de la deficiencia
inmunológica del paciente no insulino
dependiente y sus complicaciones
vasculares debidas principalmente a su
susceptibilidad a las infecciones. Por ello el
propósito de esta revisión es comprender
el funcionamiento del sistema inmune y la
importancia de conocer los estados de
anergia en pacientes con manifestaciones
clínicas de pie diabético, sobre todo, en
aquellos pacientes infectados.
zados con tuberculina. En 1932 Dienes y
Mallory observaron que la hipersensibilidad retardada aparecía poco tiempo después de la inoculación, antes de la aparición de los anticuerpos circulantes y demostraron además, que ella no podía ser
transmitida pasivamente por el suero.3,4
En el período comprendido entre 1942
y 1945, Landsteiner y Chase lograron la
transferencia pasiva de la hipersensibilidad
tardía con células, tanto de ganglios
linfáticos como de exudados peritoneales
de animales sensibles. Este descubrimiento
llevó a la separación de la respuesta inmune
mediada por anticuerpos, de la respuesta
inmune mediada por células y permitió
comenzar con el análisis in vivo de los
mecanismos en este tipo de inmunidad.5
La hipersensibilidad retardada fue
definida como una reacción inflamatoria que
tarda de 6 a 24 h para desarrollarse, que
tiene un aspecto histológico característico,
no necesita la presencia de anticuerpos
circulantes, no es transferible por suero,
pero sí por células linfoides mononucleadas
viables.6
Hipersensibilidad celular
retardada
CARACTERÍSTICAS
Los mecanismos efectores de la inmunidad celular dependen de la activación de
las células T, pero una estimulación excesiva
de estos mecanismos efectores por la invasión de un antígeno (Ag) en un individuo
sensibilizado, puede producir un daño
tisular y esto es lo que se conoce como
hipersensibilidad; entre ellas se distinguen
5 tipos principales definidas por Gell y
Coombs.7
Los primeros conceptos referidos a la
inmunidad mediada por células, surgieron
a partir de las observaciones sobre la hipersensibilidad tardía, y estas a su vez, de las
reacciones tuberculínicas.1
La historia de la hipersensibilidad
retardada, y por tanto, de la inmunidad
mediada por células, comienza en 1891 con
las observaciones de Koch sobre la diferente respuesta a la inoculación cutánea de
bacilos virulentos de tuberculosis.2
Más tarde Von Pirket en 1906 estudió
las reacciones locales en conejos sensibili-
- Tipo I: Hipersensibilidad anafiláctica.
- Tipo II: Hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpos.
48
Desde el punto de vista inmunológico
las células B y T, se diferencian en que las B
producen anticuerpos (Acs) contra los
antígenos (Ag) presentes y liberan
citoquinas, en tanto que la función de las
células T se divide en células regulatorias y
células efectoras. Dentro de las células
regulatorias se encuentran las auxiliadoras
( helper) y las supresoras y dentro de las
efectoras tienen lugar las citotóxicas.14,15
Las células T expresan receptores en
su superficie celular que reconocen de forma
específica las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y
fenotípicamente han sido definidas por la
expresión de su receptor heterodímero en
la membrana conocido como receptor de
células T (TCR), el cual tiene la capacidad
de unir antígenos mostrados por las células presentadoras de antígenos (APC).16-18
El repertorio protector de las células T
está dado por el proceso de selección
negativo y positivo que ocurre en el timo
durante la ontogenia de las células T.
La selección positiva está dada por la
habilidad de las células T para reconocer
sus propias moléculas HLA y pasan del
timo a la médula. Una vez en la médula, las
células T pueden presentar una alta afinidad
por las moléculas HLA y a la vez unirse a
autoantígenos para dar lugar a la selección
negativa.19
El TCR es un complejo formado por
2 cadenas una a y otra b; ambas cadenas
de estructura muy semejante a las regiones
Fab de las inmunoglobulinas, con un peso
molecular aproximado de 45 a 50 Kdaltons,
las que se encuentran unidas por un puente
disulfuro y ambas son clonalmente variables permitiendo así un largo repertorio
del TCR. 20
Las células ab del TCR están
f e n o t ípicamente compuestas por 2
subpoblaciones definidas por la expresión
recíproca de CD4 o CD8 en la superficie
celular. Las subpoblaciones de linfocitos T
han sido divididas en linfocitos T CD4 +
conocidos como T helper (Th) y linfocitos
T CD8+ denominados citotóxicos.21
- Tipo III: Hipersensibilidad mediada por
complejos.
- Tipo IV: Hipersensibilidad celular o tipo
retardado.
- Tipo V: Hipersensiblidad estimulatoria.
La reacción de hipersensibilidad retardada se caracteriza por eritema e induración,
lo cual es debido a edema del colágeno y
fundamentalmente al infiltrado perivascular
en la fase temprana de la reacción constituido por células mononucleadas seguido
por la exudación de células mononucleares
y polimorfonucleares; estos últimos desaparecen rápidamente de la lesión, dejando
un infiltrado predominante de células
mononucleadas. Ella presenta una aparición
tardía con un pico máximo a las 24, 48 o 72 h
según la especie.8
En reacciones muy intensas, han sido
observadas hemorragias y necrosis focales,
debido no a la hipersensibilidad tardía
propiamente dicha sino debido a un fenómeno de Arthus concomitante, que precede
a la reacción celular; sin embargo, empleando
dosis umbrales de antígeno se obtiene únicamente la reacción típica de hipersensibilidad tardía, sin las lesiones vasculares.9,10
Poblaciones linfocitarias
Los linfocitos son derivados de células
pluripotentes que sufren procesos de diferenciación dando lugar a células B y T
maduras, las cuales cumplen funciones
específicas en el sistema de defensa inmune.
Los linfocitos B son fenotípicamente
definidos por la expresión en la superficie
de una inmunoglobulina transmembrana
y además presentan moléculas de superficie típicas como CD19, CD20 y CD21.11,12
Tanto los linfocitos T como los B
ya maduros están compuestos por 2
subpoblaciones, que se definen por la expresión superficial de una molécula de anticuerpo monoclonal conocido como cluster
de diferenciación (CD).13
49
Recientemente los linfocitos T CD4 +
han sido clasificados dentro de 2 categorías
en dependencia del tipo de linfoquinas que
ellos segreguen conocidos como Th1 y
Th2. 22 Las células Th1 producen mediadores inflamatorios que incluyen las
citoquinas como la interleuquina-2 (IL-2),
interleuquina-12 (IL-12), interferón g (INFg)
y factor de necrosis tumoral b (TNFb),
mientras que las células Th2 producen
interleuquina-4 (IL-4), interleuquina-5
(IL-5), interleuquina-6 (IL-6) e
interleuquina-10 (IL-10). La diferencia entre
CD8 + y CD4 + como mediadores de la
hipersensibilidad retardada ha sido relacionada con el mecanismo molecular por el
cual los antígenos son procesados y
presentados a las células T.23
Los antígenos exógenos son fagocitados y procesados para ser presentados
por las moléculas clase II del sistema mayor
de histocompatibilidad (MHC) a las células
T CD4+, por el contrario los antígenos
endógenos son procesados para ser
presentados por las moléculas clase I del
MHC a las células T CD8+.24,25
ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS T
La activación de las células T requiere
de señales a través del complejo TCR. El
complejo TCR solo sin la presencia de
señales puede resultar en una célula T
anérgica (figura), ya que para la activación
de las células T es muy importante la
segunda señal coestimulatoria, que permite
la unión de las células T a la superficie de la
molécula CD28 por medio de las moléculas
de superficie celular CD80 y CD86 expresadas por las APC.26
APC
C la se I I H L A
APC
C la se I I H L A
C D80
C D28
Ag
CD4
Ag
C o m p l e jo T C R
A c ti va c i n c Øl u la s T
C o m p l e jo T C R
C Ølu l a T a n Ør g ic a
FIG. Activación de los linfocitos T.
50
CD4
Si la célula T recibe solamente una
señal, ella puede resultar en una célula
anérgica o no respondedora.
Las células T anérgicas fueron descritas
originalmente como resultado de la falta de
coestimulación durante el encuentro inicial
del receptor de células T con el antígeno;
lo que ha sido de gran importancia para
designar la estrategia que define la tolerancia
de las células T en la periferia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.27
el tabaquismo y la hiperlipidemia y entre
los no controlables encontramos la herencia, la edad y la duración de la enfermedad.
El pie diabético se ha clasificado desde el punto de vista clínico en 2 grupos:30
el neuroinfeccioso, cuando la lesión inicial
es del mal perforante plantar del absceso o
flemón difuso o de una asociación de estos
y el isquémico, cuando la lesión inicial es
del tipo de la úlcera o gangrena isquémica
con independencia de que exista o no
infección.
La infección del pie diabético sugiere
la consideración de dos importantes
caracteres patogénicos distintivos: los
desórdenes metabólicos subyacentes
con sus complicaciones degenerativas
del tejido y la flora bacteriológica y
micológica de los miembros inferiores.
Numerosos estudios realizados en
pacientes diabéticos han demostrado
alteraciones de su sistema inmunológico
como consecuencia de desarreglos
metabólicos asociados con la enfermedad,
demostrándose que los enfermos diabéticos
son más susceptibles a padecer procesos
sépticos que los no diabéticos, lo cual es
sin duda, debido a los defectos de su sistema
inmune. 31-33 Reportes encontrados en la
literatura médica muestran que defectos en
la inmunidad celular y humoral conducen a
un incremento en la susceptibilidad del
paciente diabético a la infección. 34
Se concluye que en los pacientes
diabéticos tipo II que presentan manifestaciones clínicas del pie, los procesos tales
como activación y presentación de
antígenos así como el mecanismo de defensa
inmunológico en general, pudieran estar
controlados genéticamente, quizás debido
a una deficiencia degenerativa de forma
paulatina asociada a la edad, con independencia de los factores ambientales y
nutricionales.
Diabetes mellitus tipo II
La diabetes mellitus es un proceso
metabólico que engloba un conjunto heterogéneo de manifestaciones y situaciones
clínicas que tienen un nexo común, la
hiperglicemia, motivada por falta o mal
funcionamiento de la insulina.
La diabetes tipo II se caracteriza por
su insensibilidad a la acción de la insulina,
y una respuesta satisfactoria a agentes
orales de acción hipoglicemiante.28
Las complicaciones vasculares son las
más frecuentes causas de morbilidad y
mortalidad del paciente diabético. Por lo
general aparecen en edades avanzadas y sus
secuelas más graves son las amputaciones.
Entre otras complicaciones podemos citar
la neuropatía, nefropatía y retinopatía.29
Existen 2 grandes categorías de lesiones que pueden afectar el árbol vascular de
los pacientes diabéticos que son micro y
macroangiopatía. La microangiopatía
afecta los capilares de pequeño calibre,
en tanto la macroangiopatía afecta grandes
y medianas arterias.
El riesgo de padecer macroangiopatía
representa una combinación de factores
entre los que se encuentran los controlables
y los no controlables. El grupo de factores
controlables incluye principalmente la
hipertensión, la obesidad, el sedentarismo,
51
SUMMARY:
Thanks to the development attained in the field of biotechnology and
mollecular biology during the last ten years, important advances have been observed in the
understanding of the ways of activation and processing of antigens, as well as in the
char
acterization of the ne
w pr
oteins taking part in the function of TT-cells
-cells and in the
characterization
new
proteins
physiopathological knowldege of the immunological mechasnisms in general. The immune
system protects the organism from the infection caused by microorganisms and parasites.
-lymphocites participate in these pr
ocesses
Div
er
se cellular complexes such as TT-lymphocites
ocesses.. These
Diver
erse
processes
T- lymphocites ar
esponsible for the immunity mediated bbyy cells and ar
olv
ed in a
aree rresponsible
aree inv
involv
olved
variety of ph
eactions as hhyper
yper
sensitivity
-cells ar
operly
phyysiopathological rreactions
ypersensitivity
sensitivity.. If the TT-cells
aree not pr
properly
stimulated during the initial encounter with the antigen, the response will be of anergic type,
and this serv
es to define the toler
ance of TT-cells
-cells in the periphery and in the de
serves
tolerance
devvelopment of
auitoimmune diseases.
ONAL ANERGY
YED; RECEPT
ORS,
Subject headings: DIABETIC FOO
FOOT
CLONAL
ANERGY;; HYPERSENSITIVITY
HYPERSENSITIVITY,, DELA
DELAYED;
RECEPTORS,
T; CL
-CELL; IMMUNITY
ULAR.
IMMUNITY,, CELL
CELLULAR.
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53