autoinmunidad - Universitat de Girona
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Dr. Jorge Lloberas Departament de Fisiologia, Facultat de Biologia Parc Científic de Barcelona, IRBB jlloberas@ub.edu Actualització en Immunologia ICE de la Universitat de Girona 3 de decembre de 2004, Girona PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT 1. El sistema immunitari. 2. Principals cèl·lules del sistema immunitari i la seva funció. 3. Mecanismes de defensa específica. CANCER 4. Tipus de vacunes i mecanisme d’actuació. 5. Trastorns i malalties relacionades amb la immunitat. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu ÍNDICE Bases inmunológicas del rechazo al injerto. Prevención del rechazo. Leucemias. Linfomas. Mielomas. Inmunodeficiencias congénitas. Tolerancia, Pérdida de la Tolerancia. Mecanismos desencadenantes de la autoinmunidad. Enfermedades órganoórgano-específicas y sistémicas. Enfermedades mediadas por anticuerpos. Enfermedades mediadas por daño celular. Tumores asociados al Sistema inmunitario Hipersensibilidad inmediata (reacciones tipo I). Hipersensibilidad Hipersensibilidad producida por anticuerpos (reacciones tipo II). Hipersensibilidad por inmunocomplejos (reacciones (reacciones tipo III). Hipersensibilidad retardada (reacciones tipo IV). Autoinmunidad. Tipaje de tejidos. Terapia general inmunosupresora. inmunosupresora. Reacción Mixta Linfocitaria (RML). Fármacos inmunosupresores. inmunosupresores. Transplante de médula ósea. GVHD. Hipersensibilidad. Clasificación de Gell i Coombs. Coombs. Rechazo hiperagudo, hiperagudo, rechazo agudo y rechazo crónico. Linfocitos B y Linfocitos T. Combinadas (T+B ). Deficiencias del complemento. Deficiencias en células (T+B). fagocitarias. fagocitarias. Otras inmunodeficiencias adquiridas. Inmunodeficiencias adquiridas. jlloberas@ub.edu Características del VIH. Transmisión del VIH. Proceso de infección infección celular. Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario. Respuesta inmunitaria, humoral y celular frente al VIH. SIDA. jlloberas@ub.edu 1 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Tipos de transplantes: AutoAuto-injerto, injerto autólogo IsoIso-injerto, injerto singénico De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. El donante y el receptor son de la misma especie, pero genéticamente no relacionados. Habitual en transplantes de corazón, pulmones, hígado, riñones. XenoXeno-injerto, injerto xenogénico jlloberas@ub.edu El donante y el receptor son genéticamente idénticos. Modelos animales; gemelos monocigóticos. monocigóticos. AloAlo-injerto, injerto alogénico El donante y el receptor es el mismo individuo. Habitual en injertos de piel y médula ósea. El donante y el receptor son de especies diferentes. Injertos artificiales jlloberas@ub.edu BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Respuesta adaptativa en el rechazo: memoria y mediación por linfocitos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 2 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Genética del rechazo de injertos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Proceso de aceptación o rechazo del injerto a) La aceptación de un autotransplante se completa en un periodo de 12 a 14 días. b) El rechazo a un alotransplante por ves primera empieza a los 7-10 días del transplante, el pleno rechazo se da a los 10-14 días. (c) jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman El rechazo a un segundo alotransplante empieza a los 3-4 días, el pleno rechazo se da a los 5-6 días. El infiltrado celular que invade el alotransplante (b, c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células proinflamatorias. jlloberas@ub.edu 3 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Mecanismos inmunitarios del rechazo de injertos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Resumen de la tres formas mas importantes de rechazo de tejidos Rechazo hiperagudo Rechazo agudo Rechazo crónico Incidencia Raro (~1%) debido a las Habitual (~50%) pruebas pre-transplante dependiendo de las medidas preventivas Habitual (~50%) aumenta con el aumento de episodios de rechazo agudo Periodo de activación Minutos hasta días post-transplante Normalmente dentro del primer año posttransplante Normalmente dentro de los 5-10 años, pero puede ser tan pronto como semanas posttransplante Histopatología Trombosis, acumulación de plaquetas y neutrófilos Infiltración progresiva de leucocitos, edema, necrosis del tejido La infiltración de leucocitos puede estar presente, fibrosis intersticial, oclusión de los capilares Mediadores primarios Anticuerpos, Complemento Linfocitos T Anticuerpos, citocinas, factores de crecimiento jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 4 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Mecanismos efectores (recuadros morados) que están involucrados en el rechazo. La generación o actividad de células efectoras depende directamente o indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por los lifocitos Th (colaboradores). ADCC = citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Reconocimiento alogénico indirecto jlloberas@ub.edu Reconocimiento alogénico directo jlloberas@ub.edu 5 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL RECHAZO Los linfocitos T son los que juegan el papel fundamental. Los linfocitos B pueden jugar algún papel. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu PREVENCIÓN DEL RECHAZO Rechazo Hiperagudo jlloberas@ub.edu Determinación de los grupos ABO y Rh Rechazo Agudo Tipaje HLA: secuenciación o sérico Cross match Reacción linfocitaria mixta Fármacos inmunosupresores desarrollados jlloberas@ub.edu 6 TIPAJE DE HLA Secuenciación o sérico Hoy en día los alelos se determinan por secuenciación y el ajuste de haplotipos es mucho mejor. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES En los transplantes alogénicos siempre se requiere una terapia inmunosupresora. Muchos de los fármacos existentes no son específicos. Efectos colaterales de esta terapia: Infecciones Cancer Depresión de la médula ósea jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 7 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Fármacos convencionales Esteroides /Prednisona/ (0.1-10 mg / kg) Azatioprina /Imuran/ (0.5-3 mg/ kg) Ciclophosphamida (0.5-20 mg/ kg) (0.1-0.3 mg/ kg) Metotrexato jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Nuevos fármacos: fármacos: CICLOSPORINA (=REVOLUCIÓ N !) (=REVOLUCIÓN 2-8 mg/ kg FK506 tacrolimo tacrolimos Sirolimus - rapami rapamicina cina jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 8 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Anticuerpos monoclonales Contra el Receptor de CTLA4 (CD80(CD80-86) CD28 expresado expresado en linfocitos T quiescentes y activados CTLA4 expresedo expresedo solo en linfocitos T activados AntiAnti-CD40L CD40L es expresa expresado en linfocitos T, T, y su ligando CD40 en la APC OKT3 (Anti CD3 mAb) Contra linfocitos T CD3 AntiAnti-TAC (anti(anti-receptor IL2) Contra linfocitos T activados AntiAnti-CD4 AntiAnti-LFA1 + antianti-ICAMICAM-1 – experimental AntiAnti-citocinas tocinas (IL(IL-2, TNFa TNFa, IFNγ IFNγ) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu RECHAZO CRÓNICO Se desarrolla meses o años después del transplante. Se desencadena como resultado de la reparación de tejidos por medio de mecanismos del sistema inmunitario. Un gran problema en el transplante de tejidos, solo el 50% de los transplantes de riñón procedentes de cadáver que sobreviven a los 12 primeros meses siguen funcionando entre los 7,5 y 9 años después. (Sayegh et al (1998) NEJM 338:1813) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 9 RECHAZO CRÓNICO Antígenos menores de histocompatibilidad Fig. 13-22. Los antígenos H menores son péptidos derivados de proteínas celulares polimórficas unidas a moléculas de MHC de clase I. Las proteínas propias son digeridas rutinariamente por los proteasomas dentro del citosol de la célula y los péptidos derivados de ellas se liberan al retículo endoplasmático, donde pueden unirse a moléculas de MHC de clase I y ser portados a la superficie celular. Si una proteína polimórfica difiere entre el donante (en rojo a la izquierda) y el receptor (en azul a la derecha), puede dar lugar a un péptido antigénico (en rojo en la célula del donante) que será reconocido como no propio por las células T del receptor y provocar una respuesta inmunitaria. Estos antígenos son los H menores. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Situación general de transplantes De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 10 TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA Se desarrolla un nuevo sistema inmunitario. Es difícil encontrar donantes compatibles. (Registro Internacional). Está indicado cuando hay una anomalía a nivel de las células madre hematopoyéticas que genera una enfermedad (muchas enfermedades hematológicas) Anemia aplástica, aplástica, inmunodeficiencias congenitas, congenitas, linfoma, mieloma, leucemias agudas y crónicas? Posibilidad de generar la enfermedad del Injerto Contra el Huésped (Graft (Graft versus host disease, disease, GVHD). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA Tipaje del HLA permite encontrar un donante adecuado. Quimioterapia, eliminació eliminación de la causa de la enfermedad. Aislamiento esté estéril del receptor. Elevadas dosis (mi (mieloablativos eloablativos)) quimio quimio- / radioterapia. radioterapia. Aspiración de la médula ósea (BM) del donante Æ Infusió Infusión de la BM (= DÍA 0) Atenciones de soporte (in (inmunosupresió munosupresión, antibiotico ntibioticos, antimi antimicotico coticos). s). Esperar hasta que las funciones del injerto son manifiestas (producción de leucocitos, eritrocitos, plaquetas). Control de GVHD (fármacos (fármacos inmunosupresores munosupresores)). Salir del ambiente estéril una vez el transplante ya es funcional funcional (20 (20--100 días) días). ¡¡UN TRANSPLANTE CON ELEVADA MORTALIDAD!! jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 11 TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MÉDULA ÓSEA No se obtiene un nuevo sistema inmune, sino que se restaura el propio. Es posible si la enfermedad no afecta a las células madre de la médula ósea (linfoma, alguna leucemia) No hay problema de donante, pero los pacientes que han sido pretratados pueden no tener suficientes células madre en la médula ósea. No hay GVHD (Inducible si es necesaria! – experimental) La inmunosupresión es mínima o ninguna. El tiempo de aceptación del injerto es menor (10(10-25 días). ¡¡UN TRANSPLANTE CON UN RIESGO RELATIVAMENTE BAJO DE MORTALIDAD!! MORTALIDAD!! jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE DE SANGRE PERIFÉRICA AUTOAUTO-PBSCT Hay células madre pluripotentes circulando por sangre periférica. Se identifican porque son CD34+. En una persona normal hay alrededor de un 0.05% en la circulación. circulación. Pueden ser movilizadas: G-CSF (Neupogen (Neupogen)) por inyección subcutánea Quimioterapia El nº nº de WBC incrementa y el porcentaje de cé células madre se eleva hasta el 33-6%. El nº de WBC baja hasta ~0.2 G/l !, pero entonces sube de golpe, el porcentaje de células madre puede llegar a ser del 5-30% en sangre perifé periférica. Recolección de células madre Æ Afé Aféresis. Procesado de selecció ón CD34, CD20, CD3). selección (Inmunoselecci (Inmunoselecció Congelació Congelación y almacenamiento en nitró nitrógeno lí líquido. Puede usarse en lugar del autotransplante. autotransplante. Reducció Reducción del tiempo de aceptació aceptación del injerto (8(8-20 dí días). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 12 DATOS DE TRANSPLANTES DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS EN ESPAÑA jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu GVHD Enfermedad del injerto contra el huésped El rechazo del injerto puede ocurrir, pero mucho peor es cuando el injerto reacciona contra el huésped, es la enfermedad del injerto contra el huésped (graft-versus-host disease (GVHD). La GVHD es el resultado del ataque de los linfocitos T del injerto contra los tejidos del huésped. La GVHD ocurrirá después del transplante de un tejido que contenga un número elevado de linfocitos T, médula ósea, bazo, nódulo linfático, intestino (placas de Peyer), a un individuo inmuno-suprimido y alogénico. La eliminación de los linfocitos T maduros de la médula ósea reduce la incidencia de GVHD pero incrementa la incidencia de fallo de la aceptación del injerto (rechazo) y del relapso leucémico. Los linfocitos T de médula ósea parecen tener un papel beneficioso en la aceptación del injerto y en la eliminación de las células leucémicas residuales (efecto GVL).ç Hay GVHD Aguda: se caracteriza por la muerte de las células epiteliales de la piel, hígado y el aparato digestivo. Erupción cutánea, ictericia, diarrea y hemorragias digestivas. La GVHD crónica se caracteriza por la fibrosis y atrofia de uno o varios de los órganos citados. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 13 HIPERSENSIBILIDADES jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Cuadro resumen de los 4 tipos de hipersensibilidad Clasificación de Gell i Coombs 2-30 min jlloberas@ub.edu 5-8 h 2-8 h 24-72 h jlloberas@ub.edu 14 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Síntomas Rinitis alérgica Alergia cutánea Conjuntivitis alérgica jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Síntomas Bronquiolo normal Bronquiolo en asma Asma jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 15 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Proceso General jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Proceso General jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 16 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 17 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Alérgenos De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Tratamiento De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 18 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Factores que predisponen jlloberas@ub.eduDe: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Procesos generales La hipersensibilidad tipo II es dependiente de anticuerpos = las IgG o IgM median la destrucción de células. Destrucción vía: - lisis mediada por el complemento - opsonización - ADCC Ejemplos : - Reacciones transfusionales - Enfermedad hemolítica del recién nacido - Alergia a fármacos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 19 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones transfusionales, transfusionales, Antígenos ABO Antígenos de los grupos sanguíneos: - Variación en los residuos terminales de glucoproteínas del eritrocito A = N-acetylgalactosamina terminal B = Galactosa terminal 0 = Sin residuo terminal - Se trata de una reacción cruzada frente a antígenos presentes en microorganismos intestinales. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones transfusionales, transfusionales, Antígenos ABO Receptor Universal Donante Universal jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 20 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Antígenos Rh Test de Coombs De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones generadas por fármacos De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. - Algunos fármacos (penicilina, quinina, sulfamidas), se unen a las proteínas de la superficie de los eritrocitos y crean nuevos epítopos. - Un individuo puede generar IgG en respuesta a estos nuevos epítopos. - Las IgG pueden mediar la acción del complemento y provocar la lisis de los eritrocitos, provocando la anemia hemolítica. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu 21 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Procesos generales Hipersensibilidad de tipo III = hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos. La unión de anticuerpos a antígenos solubles genera inmunocomplejos. Los inmunocomplejos normalmente se eliminan de la circulación ( el C3b se une a sus receptores en la superficie de los eritrocitos). Elevados niveles de inmunocomplejos pueden generar efectos adversos como resultado de la activación del complemento y el desarrollo de procesos inflamatorios. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Procesos generales De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 22 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Patologías Los antígenos determinan en gran parte el mecanismo patogénico: - persistencia del antígeno que puede depender del tipo del mismo: • antígeno a dosis altas: infecciones crónicas víricas o bacterianas • autoantígeno (persistencia constante en el organismo) - vía de administración, determina el órgano diana - factores hemodinámicos: determinan o favorecen el depósito de los ICs a nivel vascular Vía Intravenosa (dosis alta) Enfermedad resultante Sitio de depósito del inmunocomplejo Vasculitis Paredes de los vasos sanguíneos Nefritis Glomérulos renales Artritis Espacios articulares Subcutánea Reacción de Arthus Área perivascular Inhalatoria Pulmón del granjero Interespacio alveolo/capilar jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Infecciones Persistentes Enfermedades infecciosas (antígenos bacterianos y virales): Glomerulonefritis post-estreptocócica: riñón Hepatitis: hígado, articulaciones, riñón,.. A Paludismo: riñón B Detección de inmunocomplejos por inmunofluorescencia en la arteria renal de un paciente con hepatitis B crónica. A la izquierda contra antígenos del virus y a la derecha contra IgM. La presencia de ambos elementos en la pared arterial indican la deposición de los inmunocomplejos. jlloberas@ub.edu C Glomerulonefritis post-estreptocócica: (A) glomérulo infiltrado con PMN. (B) Detección de IgG. (C) Detección de C3. jlloberas@ub.edu 23 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Enfermedad del suero. Prototipo de enfermedad sistémica por ICs Enfermedad del suero: Proceso yatrogénico consecuencia del tratamiento de individuos con grandes cantidades de antisueros procedentes de animales, fundamentalmente caballos (utilizados exclusivamente en la era pre-antibiotica para el tratamiento de neumonías por neumococo. Ahora está casi restringido como antídoto de venenos, suero anti-linfocítico para el rechazo de trasplantes). Características clínicas: Escalofrios, fiebre, urticaria, artritis y a veces glomerunofritis a los 7-10 días de la inyección del suero de caballo. Tras una 2ª inyección, cinética de respuesta secundaria→síntomas a los 2-3 días. Todos estos efectos son transitorios, se resuelven cuando se elimina el suero extraño. Los factores hemodinámicos determinan el lugar del depósito de los ICs en vasos, glomérulo,plexo coroidal, bifurcaciones arteriolares. Janeway et al.: Inmunobiología. © Masson, Barcelona, 2000 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Procesos generales Hipersensibilidad de tipo IV = hipersensibilidad mediada por células (hipersensibilidad retardada, DTH). Caracterí Características jlloberas@ub.edu Hipersensibilidad retardada Inducida por Antígenos proteicos; sustancias químicas unidas a proteínas propias Comienzo tras la provocación antigénica Inflamación a las 2-6 horas, Induración a las 24-48 horas Lesión anatomopatológica Edema e infiltrados celulares perivasculares Transferencia a animales sanos Linfocitos Anticuerpos involucrados Ninguno Células efectoras TCD4Th1, TCD8 citotóxicos y macrófagos (activados por citocinas) Mediadores secretados, moléculas efectoras Citocinas, particularmente IFNγ y TNFα De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu 24 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Patologías Enfermedad Antígeno Consecuencias Hipersensibilidad Retardada (Tuberculínica) (24-72 horas) Proteínas: veneno de insectos, Hinchazón dérmica local: eritema, proteínas de micobacterias induración, infiltrado celular y (tuberculina, lepronina) dermatitis Hipersensibilidad por Contacto (10-14 días) Haptenos (hiedra venenosa) Metales pequeños: cromo, níquel Reacción epidérmica local: eritema, infiltrado celular, eczema Hipersensibilidad con Granulomas (semanas) Metales inhalados: berilio, silicio, asbesto, talco Patógenos intra-celulares: micobacterias Macrófagos activados fagocitan los Ag’s, pero no los pueden destruir. Forman células grandes (epiteloides) que encierran el Ag sin lisar... GRANULOMAS Hipersensibilidad por células Tc Sustancias químicas solubles en lípidos que atraviesan la membrana y “modifican” proteínas Citolisis de células propias que han “recibido la sustancia modificadora”. Enteropatía sensible al Gliadina Gluten (Enf. Celiaca) Atrofia de vellosidades en el intestino delgado, mala absorción intestinal jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Prueba de la Tuberculina La reacción en la prueba de la tuberculina es una acción de tipo DTH. Esta prueba se realiza para saber si se ha tenido contacto previo con un antígeno. Tras 1-2 horas de la inyección del Ag se expresa la Selectina-E en los capilares. Lo que produce la infiltración de neutrófilos. A las 12 horas se expresan, en los capilares, ICAM-1 y VCAM-1 a las que se unen las integrinas LFA-1 y VLA-4 de los monocitos y los linfocitos, generando una segunda infiltración. Esta infiltración es máxima a las 48 horas, donde el 85% son macrófagos y el resto linfocitos. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT. jlloberas@ub.edu 25 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad por contacto Muchas dermatitis de contacto son mediadas por reacciones de hipersensibilidad retardada a compuestos químicos: formaldehido, trinitrofenol, cosméticos y tintes del pelo, pentadecacatecol, derivado de la hiedra venenosa, látex, Ni, Cd. Actúan como haptenos que pueden unirse a proteínas de la piel. Este complejo es procesado y presentado por las células de Langerhans junto con moléculas MHC clase II a los linfocitos TCD4. Después de una segunda exposición, estos complejos activan a linfocitos TCD4 previamente sensibilizados que liberan citocinas. Estas citocinas atraen y activan a macrófagos, los cuales liberan sus enzimas líticas responsables de la lesión. Dermatitis a Níquel Dermatitis a Hiedra venenosa jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa Esta respuesta se da en infecciones bacterianas como consecuencia de la persistencia en el interior de los macrófagos de estos microorganismos intracelulares y también en el caso de partículas que no pueden ser destruidas por los macrofagos. Células Epitelioides: macrófagos modificados por la acción crónica de citocinas: IL3, IFNγ, TNFβ, GM-CSF. Producen TNFα. Células Gigantes: Fusión de células epitelioides que dan lugar a células gigantes multinucleadas. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 26 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: Granulomatosa: Lepra jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: Granulomatosa: Tuberculosis Granulomas calcificados Necrosis jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 27 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: Granulomatosa: Enfermedad de Crohn "© Bristol Biomedical Image Archive, University of Bristol" jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Definición Una paradoja inmunológica El sistema inmunitario ha evolucionado para poder discriminar lo propio de lo ajeno o poder discriminar las señales seguras de las peligrosas. Esta propiedad se desarrolla durante la etapa fetal, durante la ontogenia del sistema inmunitario. Este proceso de aprendizaje y capacidad para discriminar lo denominamos TOLERANCIA. La tolerancia se desarrolla por diversos mecanismos que se pueden clasificar como Tolerancia Central y Tolerancia Periférica. Periférica. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 28 AUTOINMUNIDAD Tolerancia Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan en la formación de autoauto-anticuerpos y/o linfocitos T autoreactivos. autoreactivos. Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero estos autoauto-anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y son eliminados con rapidez. También sucede en la vejez (inmunesenescencia (inmunesenescencia)) o durante las infecciones. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando estos autoauto-anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan tejidos o alteran la funcionalidad de éstos. En el mundo occidental el 5% de la población está afectada. Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres. jlloberas@ub.edu De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION LW&W jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Tolerancia Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan en la formación de autoauto-anticuerpos y/o linfocitos T autoreactivos. autoreactivos. Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero estos autoauto-anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y son eliminados con rapidez. También sucede en la vejez (inmunesenescencia (inmunesenescencia)) o durante las infecciones. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando estos autoauto-anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan tejidos o alteran la funcionalidad de éstos. En el mundo occidental el 5% de la población está afectada. Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 29 AUTOINMUNIDAD Tolerancia Enfermedad Mujeres/Hombres Tiroiditis de Hashimoto 10/1 Enfermedad de Graves 7/1 Lupus eritematoso sistémico 6/1 Escleroderma 3/1 Artritis reumatoide 2,5/1 Esclerosis múltiple 2/1 Diabetes de tipo I 1/1 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia De este modo vemos que es normal tener presentes células autorreactivas, autorreactivas, pero normalmente en estado anérgico. Pérdida de la tolerancia de los linfocitos T colaboradores modificación de antígenos (vía fármacos, drogas, etc), etc), Anemia Hemolítica Autoinmune. Penicilina induce modificació modificación del Rh. Rh. Mimetismo molecular jlloberas@ub.edu Antígenos de origen infeccioso con estructuras similares a autoantígenos (antígeno estreptocócico y miocardio). jlloberas@ub.edu 30 AUTOINMUNIDAD Ejemplos de mimetismo molecular jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Activación policlonal de linfocitos Infecciones. Endotoxinas que pueden provocar una activación independiente de antígenos específicos. Desequilibrio en la función de los linfocitos T supresoressupresoresreguladores. Cualquier alteración en la función de los linfocitos T supresores supresoresreguladores pueden contribuir a la autoinmunidad. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 31 AUTOINMUNIDAD PÉRDIDA DE LA TOLERANCIA: Asociación Infección - Enfermedades Autoinmunes INFECCIÓN ENFERMEDAD Streptococcus grupo A Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis) Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter (artritis) Shigella flexneri Salmonella (typhimurioum y enteritidis) Yersinia enterocolítica Campylobacter jejuni Kelbsiella pneumoniae Artritis reactiva Espondilitis anquilosante Borrelia burgdorferi Artitis crónica en la enfermedad de Lyme EBV, HTLV-1 Artitis reumatoide HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico HTLV-1 HHV-6 Síndrome de Sjögren Esclerosis múltiple Cocksackie Paperas Rubéola Retrovirus Diabetes mellitus insulinodependiente jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Exposición a antígenos secuestrados. Algunos autoauto-antígenos están localizados en tejidos especializados que no son presentados en el timo. Después de un trauma, infección o una operación antígenos jamás vistos por el sistema inmunitario pueden quedar expuestos. • Proteína básica de mielina (MBP), asociada con esclerosis múltiple. • Lentillas y proteí proteínas de la có córnea del ojo tras una infecció infección o trauma (Oftalmia (Oftalmia simpática). • Pémfigo bulloso, bulloso, tras una quemadura. • Antígenos del músculo cardiaco tras un infarto de miocardio. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 32 AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Riesgo Proporción ENFERMEDAD HLAenfermedades autoinmunes, Hay una evidente influencia genéticaAlelo en las Relativo por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una concordancia del 35-50% Espondilitis anquilosante B27 87 0.3 entre gemelos monocigoticos y un 5-6% entre dicigoticos. Uveítis anterior aguda B27 10 0.4 La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de Enfermedad de Goodpasture DR2 16 1.0 diferentes genes. Esclerosis múltiple DR2 5 10 Los genes que muestran una fuerte asociación con este tipo de enfermedades Enfermedad de Graves son los del MHC, sobre todo los de clase DR3 II (implicados en4 la selección y8 activacióngrave de los linfocitos T CD4 que regulan Miastenia DR3 las respuestas 3 humoral y 2celulares: Lupus eritematoso sistémico DR3 6 15 DR3 y/o DR4 10 5 DR4 y DR1 5 3 Pénfigo vulgar DR4 15 1.0 Tiroiditis de Hashimoto DR5 3 4.5 Diabetes mellitus insulinodependiente Artritis Reumatoide jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Hay una evidente influencia genética en las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una concordancia del 35-50% entre gemelos monocigoticos y un 5-6% entre dicigoticos. La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de diferentes genes. Los genes que muestran una fuerte asociación con este tipo de enfermedades son los del MHC, sobre todo los de clase II (implicados en la selección y activación de los linfocitos T CD4 que regulan las respuestas humoral y celulares: jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 33 AUTOINMUNIDAD Enfermedades jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Patología de las enfermedades autoinmunes Muchas enfermedades autoinmunes son atribuidas a auto-anticuerpos Los procesos patológicos y los daños tisulares se deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo II y de Tipo III. Otras enfermedades autoinmunes tienen linfocitos T autoreactivos. Los procesos patológicos y los daños tisulares se deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo IV. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 34 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: Sistémico: LES Enfermedad autoinmune sistémica. Afecta a la piel, riñones, superficies serosas, articulaciones, corazón y sistema nervioso central. Presencia de numerosos auto-anticuerpos. Tiene una incidencia de 1:2500 sobre la población. La incidencia en mujeres es 10 superior que en hombres. Se desarrolla entre la segunda-tercera década de la vida. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: Sistémico: LES Manifestaciones clínicas Anticuerpos antinucleares:ANA Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara. Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad. fotosensibilidad. Fallo renal. Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células destruidas (evidencia de daño tisular y celular). anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas nonohistonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares. nucleolares. Formación de inmunocomplejos jlloberas@ub.edu Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNADNA-antianti-DNA que se depositan en los vasos y glomérulos renales. jlloberas@ub.edu 35 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: Sistémico: LES Manifestaciones clínicas Anticuerpos antinucleares:ANA Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara. Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad. fotosensibilidad. Fallo renal. Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células destruidas (evidencia de daño tisular y celular). anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas nonohistonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares. nucleolares. Formación de inmunocomplejos Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNADNA-antianti-DNA que se depositan en los vasos y glomérulos renales. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: Sistémico: LES Fig. 13-11. La deposición de complejos inmunitarios en el glomérulo renal causa fallo renal en el lupus eritematoso sistémico (LES). a)Sección a través de un glomérulo renal de un paciente con LES que muestra cómo la deposición de complejos inmunitarios ha causado un espesamiento de la membrana basal glomerular. b) Sección similar teñida con antiinmunoglobulina fluorescente que revela depósitos de inmunoglobulina en la membrana basal. c) Por microscopia electrónica se aprecian los complejos inmunitarios como depósitos densos de proteínas, entre la membrana basal glomerular y las células epiteliales renales. También están presentes los leucocitos neutrofílicos polimorfonucleares, atraídos por los complejos inmunitarios depositados. Fotografías por cortesía de M. Kashgarian. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 36 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID). Características: infiltración linfocitaria del páncreas, destrucción de células β específicas acompañado de la producción de auto-anticuerpos. Islote de Langerhans en un páncreas normal. Islote de Langerhans en un páncreas de un ratón con DMID. Mecanismos: Agresión medio-ambiental, Susceptibilidad genética, Infecciones víricas. Reacción de hipersensibilidad de tipo IV, DTH. Presencia de citocinas: IFN-γ, TNF-α, e IL-1. Los auto-anticuerpos al final dirigen la ADCC. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID). Fig. 13-19. La destrucción selectiva de células β pancreáticas en la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) indica que el autoantígeno se produce en las células β y se reconoce en su superficie. En la DMID se produce destrucción muy específica de las células β productoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans, aunque omiten otros tipos celulares del islote (α y δ). Ello se aprecia de forma esquemática en las ilustraciones superiores. En las ilustraciones inferiores, los islotes de ratones normales (izquierda) y diabéticos (derecha) están teñidos para insulina (en marrón), que detecta las células β y para glucagón (en negro), que detecta las células α. Véanse los linfocitos infiltrando el islote en el ratón diabético (derecha) y la pérdida selectiva de las células β (en marrón), mientras que las células α no son eliminadas. La morfología característica del islote está también desorganizada por la pérdida de las células β. Fotografías por cortesía de I. Visintin. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 37 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID). Fig. 13-4. Los estudios de población demuestran la asociación de la susceptibilidad a la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) con el genotipo de HLA. Los genotipos de HLA (determinados por serotipificación) de pacientes diabéticos (ilustración inferior) no son representativos de los encontrados en la población (ilustración superior). Casi todos los pacientes diabéticos expresan HLA-DR3 y/o HLA-DR4 y la heterocigosis HLA-DR3/DR4 está muy sobrerrepresentada en los diabéticos en comparación con los controles. Estos alelos están fuertemente ligados a los alelos HLA-DQ que confieren susceptibilidad a DMID. Por el contrario, HLA-DR2 protege contra el desarrollo de DMID y se encuentra sólo muy raramente en pacientes diabéticos. La letra x minúscula representa cualquier alelo distinto de DR2, DR3 y DR4. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Esclerosis Múltiple Es una enfermedad crónica inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central. Comienza con episodios intermitentes que eventualmente cambian a un proceso progresivo. Los episodios iniciales pueden estar separados por meses o años y se pueden desencadenar por una infección. Modelo de antígeno secuestrado liberado por la infección, o modelo de mimetismo de péptidos (proteína P3 del virus de las paperas). Se producen lesiones en el sistema nervioso central de forma perivascular hay infiltraciones de linfocitos T CD4 con poblaciones de linfocitos B y T y macrófagos asociados con la destrucción de la mielina. Parecen haber factores ambientales ya que por encima del paralelo 37 hay una prevalencia de 110-114 casos por 100.000 habitantes, sin embargo por debajo de este paralelo la prevalencia es de 57 a 78 casos por 100.000 habitantes. Parecen haber factores genéticos: en gemelos monocigotos hay una concordancia del 2040%. En sangre periférica, de los pacientes con esclerosis múltiple, se encuentran con una elevada frecuencia linfocitos activados y reactivos contra la mielina. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 38 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Esclerosis Múltiple jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos : Artritis Reumatoide Prevalencia del 0,5 - 1% a nivel mundial. El desarrollo de la enfermedad esta afectado por factores genéticos, genéticos, hormonales y reproductivos. De 3 a 5 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Se inicia con la activación de linfocitos T CD4 que producen citocinas citocinas y activan a linfocitos B que producen anticuerpos. Los alelos HLAHLA-DR4/DR1 tienen un riego mayor (x4(x4-x5). El 80% de los pacientes poseen el factor reumatoide (anticuerpos IgM contra la porción Fc de IgG). IgG). Formación de inmunocomplejos con las IgG circulantes que se depositan en las articulaciones, desencadenando desencadenando una reacción de hipersensibilidad de tipo III. Se desconoce el mecanismo preciso que inicia esta respuesta inmunitaria inmunitaria destructiva. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 39 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos : Artritis Reumatoide granulocitos X400 May-Grunwald and Giemsa monocitos Frotis de líquido sinovial de una articulación con artritis reumatoide donde se observan el tipo de células infiltrantes. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos : Artritis Reumatoide Se afectan inicialmente las articulaciones pequeñas (articulaciones interfalanges y metacarpo-falanges). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 40
