ORIGINAL Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa Verónica Puertas-Martín, Inmaculada Carreras-Sáez, Ana Maraña, M. Luz Ruiz-Falcó Rojas, Verónica Cantarín-Extremera, M. Lourdes Calleja-Gero Introducción. El complejo esclerosis tuberosa (CET) cursa frecuentemente con epilepsia de difícil control, lo que condiciona la calidad de vida y el nivel cognitivo de estos pacientes. Objetivo. Describir las características epidemiológicas, clínicas y el tratamiento de los pacientes afectos de CET con epilepsia. Pacientes y métodos. Se han revisado retrospectivamente las historias clínicas de 30 pacientes menores de 18 años, diagnosticados de CET y epilepsia registrados en nuestra base de datos. Resultados. La edad de inicio de la epilepsia en los pacientes con CET en nuestra serie está comprendida entre el primer mes de vida y los 4 años. Todos comenzaron con crisis parciales. Dos presentaron síndrome de West y cuatro, espasmos infantiles sin hipsarritmia. En 19 de los pacientes, la epilepsia se comportó como farmacorresistente. Respecto al tratamiento con fármacos antiepilépticos, 11 están en monoterapia, 10 en biterapia, siete en triterapia y uno con cuatro fármacos. Dos recibieron ACTH, dos tienen implantado un estimulador del nervio vago, cuatro reciben tratamiento con everolimus y ocho han sido sometidos a cirugía. Conclusiones. La epilepsia es un problema muy frecuente y de inicio en los primeros años de vida en el CET. Las opciones terapéuticas actuales son muchas, sin embargo el 63,3% de los pacientes tiene una epilepsia no controlada y la mayoría de ellos presenta crisis diarias. El mal control de las crisis se correlaciona con retraso mental y trastorno del espectro autista. Señalar la respuesta positiva obtenida con otras posibilidades terapéuticas: inhibidores de la vía mTOR, cirugía y el estimulador del nervio vago. Palabras clave. Astrocitoma de células gigantes. Cirugía de la epilepsia. Complejo esclerosis tuberosa. Epilepsia refractaria. Estimulador del nervio vago. Inhibidores mTOR. Introducción El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una en­ fermedad autosómica dominante, de expresividad variable, producida por anomalías en los genes que codifican las proteínas hamartina y tuberina (ge­ nes TSC1 y TSC2). El complejo formado por estas dos proteínas tiene un efecto de frenado en la vía mTOR (mammalian target of rapamicyn). El com­ plejo mTOR es una cinasa fundamental en la regu­ lación del crecimiento y proliferación celular. Si el complejo formado por las proteínas hamartina y tuberina es anómalo, no se produce esta función de freno, lo que conlleva una proliferación celular descontrolada y un sobrecrecimiento celular desor­ ganizado [1]. Los órganos afectados principalmente en esta entidad son el cerebro, la piel, el riñón, el corazón y el pulmón [2]. Las manifestaciones clínicas presentan una am­ plia variabilidad, la clínica neurológica está presen­ www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España. Correspondencia: Dra. Verónica Puertas Martín. Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. E-mail: vero_puertas@hotmail.com Aceptado tras revisión externa: 07.04.14. Cómo citar este artículo: Puertas-Martín V, Carreras-Sáez I, Maraña A, Ruiz-Falcó Rojas ML, Cantarín-Extremera V, CallejaGero ML. Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa. Rev Neurol 2014; 58: 529-35. © 2014 Revista de Neurología te en el 85% de los niños con CET y sus secuelas se consideran como las más incapacitantes para la vida cotidiana de estos pacientes [3]. Las manifestaciones neurológicas principales de esta entidad son las crisis epilépticas, el retraso mental y el autismo [1,3,4] y están causadas por las anomalías neuropatológicas características del CET: túberes corticales, nódulos subependimarios, astro­ citomas de células gigantes, quistes subcorticales y alteraciones de la sustancia blanca como son las lí­ neas de migración de la sustancia blanca y las áreas de displasia cortical. Disponemos de diferentes op­ ciones de tratamiento para la epilepsia en pacientes con CET, incluyendo los fármacos antiepilépticos (FAE), la cirugía resectiva, la dieta cetogénica y el estimulador del nervio vago. En la actualidad, se proponen nuevas alternativas terapéuticas como son los inhibidores de la vía mTOR, utilizados para el tratamiento de los astrocitomas de células gigan­ tes que parecen ser eficaces en el control de las cri­ sis epilépticas [5]. 529 V. Puertas-Martín, et al Tabla I. Tratamientos con fármacos antiepilépticos (FAE) en monoterapia, biterapia y politerapia. OXC 5 VPA 1 VGB 4 LEV 1 LTG + TPM 1 LTG + VPA 1 OXC + LEV 3 VGB + VPA 2 VGB + OXC 1 VGB + TPM 1 VPA + LEV 1 RUF + CLB + CBZ 1 LTG + VGB + ZNS 1 LCM + LEV + VGB 1 LCM + LEV + ZNS 1 CBZ + CLB + LEV 1 CLB + VGB + ZNS 1 RUF + VPA + VGB 1 OXC + CLB + VPA + VGB 1 Tabla II. Tratamientos recibidos. Total 1 FAE 1 FAE 2 FAE 3 FAE 4 FAE 11 10 7 1 1 1 3 ENV Cirugía 2 3 Corticoides 1 1 Everolimus 1 1 2 ENV: estimulador del nervio vago; FAE: fármaco antiepiléptico. 2 FAE 3 FAE 4 FAE CBZ: carbamacepina; CLB: clobazam; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; RUF: rufinamida; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; VPA: ácido valproico; ZNS: zonisamida. El objetivo del estudio ha consistido en describir las características epidemiológicas, clínicas y de tra­ tamiento de los pacientes afectos de CET con epi­ lepsia vistos en nuestro centro, así como revisar la eficacia de las diferentes posibilidades terapéuticas de este grupo de pacientes. Pacientes y métodos Se han revisado las historias clínicas de los pacien­ tes registrados en nuestra base de datos menores de 18 años en febrero de 2013, con diagnóstico de CET y epilepsia. 530 Se obtuvieron los datos epidemiológicos (sexo), clínicos (edad de inicio de la epilepsia, modo de pre­ sentación, anomalías neuropatológicas asociadas, manifestaciones neurológicas), valoración neuro­ psicológica y tratamientos recibidos. En los casos que precisaron cirugía se recogie­ ron los datos del tipo de cirugía practicada. Para la recogida de datos y su análisis, se empleó el programa estadístico SPSS. Todos los pacientes incluidos estaban en edad pediátrica (menores de 18 años) y en la actualidad son seguidos en nuestro servicio o han sido remiti­ dos para valoración. Se ha llevado a cabo una valo­ ración neuropsicológica en todos los pacientes, ex­ cepto en uno. Resultados Datos epidemiológicos Veinticinco de los 30 pacientes de la serie son varo­ nes (83,3%). Edad y forma de presentación La edad de inicio de la epilepsia en los pacientes con CET en nuestra serie está comprendida entre el pri­ mer mes de vida y los 4 años, la mayoría de ellos antes de los 3 años. Todos ellos comenzaron con crisis parciales. Dos pacientes presentaron síndrome de West, y cuatro, espasmos epilépticos sin hisparritmia. Hallazgos neuropatológicos/neuroimagen Todos los pacientes se sometieron al menos a una www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa resonancia magnética de 1,5 T; los pacientes que fueron valorados para cirugía de epilepsia (n = 19) se sometieron a una resonancia magnética de 3 T. En todos los pacientes, se ha encontrado la presen­ cia tuberomas corticales y nódulos subependima­ rios. En nueve se objetivó la presencia de al menos un astrocitoma de células gigantes. Manifestaciones neurológicas En 19 pacientes, la epilepsia se comportó como re­ fractaria al tratamiento con los FAE convencionales. En 18 pacientes se ha registrado un grado varia­ ble de déficit cognitivo y 14 han desarrollado un trastorno del espectro autista. Tratamiento En todos los pacientes con epilepsia se intentó en un inicio control farmacológico de las crisis. Actual­ mente, 11 pacientes están en monoterapia y los fár­ macos más usados son: cinco, oxcarbacepina (OXC); cuatro, vigabatrina (VGB); uno, ácido valproico (VPA), y uno, levetiracetam (LEV). Diez pacientes están en biterapia y las combinaciones empleadas más frecuentes son: tres, OXC y LEV, y dos, VGB y VPA. Siete pacientes se encuentran en triterapia y uno está con la asociación de cuatro FAE (Tabla I). Dos de los pacientes recibieron tratamiento con corticoides (ACTH). Actualmente, hay dos pacientes con estimulador del nervio vago (uno en biterapia con control total de las crisis y otro con la combinación de tres fár­ macos con un control parcial de las mismas) y re­ cientemente hay cuatro pacientes con inhibidores de la vía mTOR (everolimus) por presentar astroci­ tomas de células gigantes (Tabla II). En todos los pacientes con epilepsia refractaria se practicó una valoración de cirugía de epilepsia, pero sólo se consideraron candidatos ocho pacien­ tes, en seis se practicó una cirugía resectiva focal de la lesión y foco epileptógeno y en dos, una hemis­ ferectomía. De estos pacientes intervenidos, se ha conseguido en cuatro de ellos un control total de las crisis a partir de la cirugía. epilepsia en el CET de las que disponemos en el momento actual. Es sabido que el pronóstico de la enfermedad está condicionado por las manifestaciones neuroló­ gicas presentes en cada paciente, que a su vez van a estar causadas por las diferentes anomalías neuro­ patológicas características de esta entidad. Estas anomalías en la práctica clínica habitual se pueden diagnosticar mediante la práctica de una resonan­ cia magnética. Por lo tanto, en todos los pacientes con CET, la neuroimagen es una técnica que nos fa­ cilita las decisiones clínicas. Alteraciones neuropatológicas/neuroimagen Tuberomas corticales La bibliografía refiere su existencia en el 80% de los pacientes, en nuestra serie aparecen en el 100%, se­ guramente por tratarse de una serie con de pacien­ tes epilépticos. Son las alteraciones más frecuentes en el córtex de pacientes con CET, aunque pueden encontrarse en otras localizaciones como en el sub­ córtex y en el cerebelo [6]. Son variables en tamaño y suelen ser numerosos. Histológicamente, están constituidos por células gliales y neuronales atípi­ cas que no mantienen la estructura de seis capas del córtex normal [7]. Se cree que podrían ser los responsables de más del 75% de las alteraciones epilépticas, en función del número y la localización de los mismos [8,9], ya que se ha demostrado en ellos un aumento de la excitabilidad ligada al NMDA y una disminución de la inhibición ligada al GABA. Ninguno de los pacientes presenta túberes en el ce­ rebelo. Discusión Nódulos subependimarios Aparecen en el 80-90% de los pacientes con CET [10]. En nuestra serie, hemos encontrado dicha al­ teración en el 100% de los pacientes. Por lo general, son asintomáticos y se calcifican a lo largo de la vida. No hay evidencia de que causen problemas neurológicos, a excepción de aquellos que pueden convertirse en un astrocitoma de células gigantes [11]. Los factores de riesgo para convertirse en as­ trocitoma de células gigantes son tamaño de entre 5-10 mm localizados próximos al agujero de Mon­ ro, calcificación incompleta y realce del contraste con gadolinio [12,13]. Se presenta una revisión retrospectiva de 30 pa­ cientes pediátricos diagnosticados de CET y epilep­ sia en un hospital infantil de tercer nivel con la fina­ lidad de describir sus características clínicas y de­ batir la eficacia de las opciones terapéuticas de la Astrocitomas de células gigantes Son tumores histológicamente benignos, que no sufren transformación maligna. Se producen en un 5-20% de los pacientes con CET [14]. En nuestra serie, hemos encontrado que el 30% de los pacien­ www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 531 V. Puertas-Martín, et al tes presentaba estos tumores, una prevalencia algo mayor que la reflejada en la bibliografía, posiblemen­ te porque hemos seleccionado pacientes con epi­ lepsia. Aparecen entre los 4 y los 10 años de edad. Presentan una localización cercana al foramen de Monro. Pueden provocar hidrocefalia, al bloquear la circulación del líquido cefalorraquídeo, y condu­ cir a la dilatación progresiva de los ventrículos la­ terales y a un aumento de la presión intracraneal [3,15]. Por lo tanto, representan una importante causa de morbimortalidad, dado el riesgo de muer­ te súbita por hidrocefalia aguda. El tratamiento de elección en los astrocitomas de células gigantes sin­ tomáticos sigue siendo la cirugía, aunque es una in­ tervención quirúrgica que suele ocasionar compli­ caciones como el sangrado o la obstrucción de la derivación. Es difícil la resección completa de este tipo de tumores y, en ocasiones, se requiere la rein­ tervención de los mismos [11,16]. Sólo uno de los nueve pacientes que tienen al menos un astrocito­ ma de células gigantes referido en esta serie ha sido intervenido quirúrgicamente del mismo. Este pa­ ciente presentó un cuadro de hipertensión intracra­ neal, por lo que fue intervenido, pero tuvo una reci­ diva en los primeros meses, en la actualidad está en tratamiento con everolimus dentro del ensayo clíni­ co EFFECTS (Everolimus for Fast Expanded Access in TSC SEGA). Otros tres pacientes están en trata­ miento con everolimus con buena respuesta y esca­ sos efectos adversos. En los otros cinco pacientes, no se ha decidido tratamiento por considerar que los astrocitomas de células gigantes están estables y no dan sintomatología. Se practican controles de neuroimagen cada seis meses. Otras lesiones neuropatológicas En la bibliografía se describen con frecuencia otras lesiones de la sustancia blanca como son las áreas de displasia cortical y las líneas de migración de la sustancia blanca. Otras anomalías descritas en el CET son la agenesia parcial del cuerpo calloso y los aneurismas intracraneales [17]. En nuestra serie, las áreas de displasia cortical son muy frecuentes, lo que atribuimos también al hecho de que se trata de una serie de pacientes epilépticos y los hemos so­ metido a una resonancia magnética de alta resolu­ ción en muchos casos. Epilepsia El CET constituye una de las principales entidades genéticas causantes de epilepsia: el 85% de los pa­ cientes con CET presenta crisis que en más de la mitad de los casos son refractarias al tratamiento 532 [3,18]. En nuestra serie de 30 pacientes con CET y epilepsia, 19 (63,3%) tienen epilepsia refractaria. En la mayoría de los pacientes, la epilepsia dio comienzo en los primeros 3 años. La edad media de inicio de las crisis en nuestra serie fue de 10 meses y hay un paciente en el que aparecieron en los pri­ meros días de vida y en otro de ellos a los 4 años; estos datos coinciden, por lo tanto, con lo descrito en la bibliografía [19]. La epilepsia suele iniciarse con crisis parciales motoras, que frecuentemente pasan desapercibidas por ser sutiles y el diagnóstico no se lleva a cabo hasta la aparición de espasmos infantiles en salvas, con o sin hipsarritmia en el elec­ troencefalograma. Las crisis parciales preceden, co­ existen o se mezclan con los espasmos epilépticos en un gran número de enfermos [5]. En la actuali­ dad, con la mayor posibilidad de llevar a cabo regis­ tros de videoelectroencefalograma precoces, es más frecuente que se diagnostiquen estas crisis parcia­ les y un adecuado tratamiento puede evitar la evo­ lución a síndrome de West. En nuestra serie, todos los pacientes iniciaron con crisis parciales; dos de ellos presentaron síndrome de West con posteriori­ dad y cuatro presentaron espasmos epilépticos sin hipsarritmia. Se ha visto que el CET causado por anomalías en el gen TSC2 se asocia a formas más graves de la en­ fermedad, con inicio precoz de la epilepsia, menor cociente intelectual y mayor número de túberes con respecto a las mutaciones del gen TSC1 [2,3]. El control de las crisis es primordial con la finali­ dad de prevenir el desarrollo de una encefalopatía epiléptica [19]. En la actualidad, es frecuente diag­ nosticar el CET en el período fetal, bien por estudio genético o bien por hallazgo de rabdomiomas car­ díacos en ecografía prenatal. Hay estudios que abo­ gan en estos casos por el control electroencefalo­ gráfico periódico en el recién nacido e iniciar trata­ miento en el momento en el que aparezcan anoma­ lías en el electroencefalograma aún sin presentar crisis clínicas. La finalidad del tratamiento, como hemos men­ cionado antes, consiste en controlar las crisis para conseguir un desarrollo cognitivo y comportamen­ tal óptimo que asegure la calidad de vida de nues­ tros pacientes; los FAE son el pilar fundamental. Fármacos antiepilépticos En nuestra serie, 11 pacientes (36,6%) se encuen­ tran en tratamiento en monoterapia, con control total de las crisis. Los fármacos más utilizados son la OXC en cinco pacientes y la VGB en cuatro. Un paciente está en monoterapia con VPA y otro en monoterapia con LEV. Diez de los pacientes están www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 Posibilidades terapéuticas en la epilepsia refractaria en el complejo esclerosis tuberosa en biterapia y las combinaciones empleadas más frecuentes son OXC y LEV en tres de ellos y VGB y VPA en dos pacientes. Siete pacientes se encuen­ tran en triterapia y un paciente con la asociación de cuatro fármacos. Por lo tanto, nuestros resultados coinciden con lo expuesto en la bibliografía, donde se considera que, debido a la disminución de la in­ hibición ligada al GABA existente en esta entidad, se emplea la VGB como fármaco de elección para los espasmos infantiles y también se ha demostrado su eficacia para las crisis parciales [20]. Otros con el mismo mecanismo de acción son el topiramato y la carbamacepina. La VGB se puede emplear en mo­ noterapia o en asociación con VPA y topiramato en casos de epilepsia refractaria. Los corticoides se consideran de segunda elec­ ción para el tratamiento de los espasmos infantiles en el CET [21]. En nuestra serie, exclusivamente dos pacientes recibieron tratamiento con corticoi­ des (ACTH) y estos pacientes son los que presenta­ ron síndrome de West al inicio de la clínica y no responder al tratamiento inicial con VGB. Cirugía de epilepsia Muchos de los pacientes con CET van a presentar una epilepsia refractaria al tratamiento, en nuestra serie como mencionamos anteriormente, un 63,3% de los pacientes. En ellos la opción de la cirugía es una buena alternativa. En todos los pacientes, he­ mos tratado de correlacionar el foco epileptógeno con los túberes, al llevar a cabo la valoración de ci­ rugía de epilepsia cuando existía buen correlato en­ tre un foco epileptógeno y un túber, en estos casos se practicaba una valoración completa de la epilep­ togenicidad del tejido perituberal y la posibilidad de ser candidato de cirugía de epilepsia. Las pruebas funcionales preoperatorias nos ayu­ darán a establecer una relación entre presencia de túberes corticales con focos epileptógenos para in­ tentar lograr el control de las crisis con su resección [22]. El tratamiento quirúrgico se basa en el trata­ miento del foco epileptógeno, con o sin resección del túber mediante una lobectomía, una tuberoto­ mía o una hemisferectomía [23]. Ocho han sido los pacientes de la serie sometidos a cirugía de su epi­ lepsia. En seis de ellos se practicó una cirugía resec­ tiva focal de la lesión y en dos una hemisferectomía. Tras la intervención se ha conseguido un control de las crisis en cuatro pacientes (la mitad), que quedan libres de crisis tras la cirugía. Respecto a los otros cuatro pacientes, dos de ellos están en tratamiento con la asociación de tres FAE y se ha iniciado re­ cientemente tratamiento con inhibidores de la vía mTOR (everolimus) por presentar astrocitomas de www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 células gigantes (ambos con un control parcial de las crisis en el momento actual), el tercer paciente está con asociación también de tres FAE y con esti­ mulador del nervio vago (también con un control parcial de las crisis) y el cuarto está pendiente de una segunda valoración quirúrgica por el mal con­ trol de su epilepsia. Inhibidores de la vía mTOR En los últimos años, se han desarrollado nuevas es­ trategias terapéuticas con los fármacos inhibidores de la vía mTOR (por lo tanto, inhibidores de la vía de crecimiento celular), entre ellos el everolimus, la rapamicina (sirolimus) y el tensirolimus [24]. Se ha postulado que los astrocitomas de células gigantes, al igual que otros tumores, responden a los inhibi­ dores de la vía mTOR con una reducción del tama­ ño tumoral. En la bibliografía, se describe el caso de un paciente de 10 años con epilepsia refractaria, en el que el uso del everolimus ha logrado una dismi­ nución del tamaño del tumor, así como un buen control de las crisis [25]. En la actualidad, el uso de los inhibidores de la vía mTOR está incluido en los protocolos de trata­ miento habituales de los astrocitomas de células gi­ gantes, pero por el momento no hay consensos para establecer pautas de duración. En nuestra serie de casos se ha iniciado recientemente el everolimus en cuatro pacientes; habrá que vigilar y seguir su evo­ lución a corto-medio plazo. Otras alternativas terapéuticas – Dieta cetogénica. Podría ser una opción efectiva particularmente en pacientes en los que la ciru­ gía no está indicada [26]. – Estimulador del nervio vago. Opción adecuada en pacientes con epilepsia refractaria. La biblio­ grafía postula una reducción del 50% de las crisis en más del 90% de los pacientes tratados [27]. Exclusivamente dos de los pacientes están con estimulador del nervio vago, uno de ellos en bi­ terapia, se ha conseguido un buen control de las crisis; mientras que en el otro, actualmente con la combinación de tres FAE, no se ha conseguido la erradicación de las crisis. Retraso mental/trastornos conductuales/autismo La comorbilidad psiquiátrica es muy común entre pacientes con CET. Con frecuencia, aparecen sínto­ mas de falta de atención, hiperactividad, ansiedad y autolesiones. Otros síntomas frecuentes son insom­ nio, apnea del sueño, síndrome de piernas inquie­ tas, somnolencia diurna y depresión [18]. 533 V. Puertas-Martín, et al Un 40-60% de los pacientes con CET presenta algún criterio de trastorno del espectro autista. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de autismo son deterioro cognitivo, las convulsiones (en concreto, los espasmos infantiles), un elevado número de tuberosidades y su localización frontal. Esto se refleja en los pacientes de nuestra serie, en la que un 46,7% de los pacientes presentó comorbi­ lidad asociada al tipo trastorno del espectro autista. Las alteraciones del neurodesarrollo en la esclerosis tuberosa, principalmente el autismo, se minimizan con un temprano control de la epilepsia. Esto se debe a que las convulsiones interfieren con la ma­ duración de las funciones cognitivas y con el desa­ rrollo del cerebro social [28,29]. La mayoría de los pacientes tiene una inteligen­ cia normal y puede presentar alteraciones específi­ cas en la atención, memoria o habilidades ejecuti­ vas. Mencionar también que un 30-40% presenta retraso mental profundo (cociente intelectual ≤ 20) [3,18]. Los principales factores de riesgo para desa­ rrollar retraso mental son inicio de las crisis precoz (en el primer año de vida), epilepsia refractaria y desarrollo de espasmos infantiles [3,28]. En nuestra serie, 18 pacientes (60%) tienen algún grado de dé­ ficit cognitivo. Claramente la prevalencia es mayor que la descrita en la bibliografía, esto se debe a que no hemos hecho distinción en la recogida de datos entre retraso mental leve, moderado y grave y de tratarse de una serie con alta proporción de epilep­ sia refractaria. Bibliografía 1. Turner SG, Peters KB, Vredenburgh JJ, Desjardins A, Friedman HS, Reardon DA. Everolimus tablets for patients with subependymal giant cell astrocytoma. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 2265-9. 2. Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex: diagnostic challenges, presenting symptoms, and commonly missed signs. Pediatrics 2011; 127: 117-25. 3. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372: 657-68. 4. 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In 19 of the patients, the epilepsy was medication resistant. As regards treatment with antiepileptic drugs, 11 are in mono­ therapy, 10 in bitherapy, seven in tritherapy and one with four drugs. Two were given ACTH, two carry an implanted vagal nerve stimulator, four receive treatment with everolimus and eight have undergone surgery. Conclusions. Epilepsy is a very common problem and begins in the early years of life in TSC. There are currently a large number of therapeutic options available, although 63.3% of patients have non-controlled epilepsy and most of them present crises on a daily basis. Poor control of their crises is correlated with mental retardation and autism spectrum disorder. The positive response obtained with other therapeutic possibilities, such as mTOR pathway inhibitors, surgery and vagal nerve stimulator, should be noted. Key words. Epilepsy surgery. Giant cell astrocytoma. mTOR inhibitors. Refractory epilepsy. Tuberous sclerosis complex. Vagus nerve stimulator. www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (12): 529-535 535