Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa: un modelo de conexión

epilepsia y neurodesarrollo
Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa: un modelo
de conexión funcional a través de la vía mTOR
Juan José García-Peñas, Inmaculada Carreras-Sáez
Introducción. El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo que resulta de la mutación de los genes
TSC1 y TSC2, y se asocia con la formación de hamartomas en múltiples órganos y sistemas. La afectación neurológica
supone una de las manifestaciones más frecuentes y graves del CET, incluyendo espasmos epilépticos infantiles, epilepsia
refractaria, tumores cerebrales, trastornos neurocognitivos diversos y autismo. TSC1 y TSC2 codifican proteínas que modulan la función celular a través de la vía mTOR, implicada en el crecimiento y la proliferación celulares.
Objetivo. Revisar los mecanismos etiopatogénicos y la historia natural de la asociación autismo-epilepsia en el CET.
Desarrollo. Diversos rasgos clínicos y neurorradiológicos del CET, incluyendo el inicio precoz de la epilepsia y la localización
de los tuberomas en el lóbulo temporal, así como el mecanismo molecular de actuación de la vía mTOR, implicada no
sólo en el crecimiento celular, sino también en la sinaptogénesis, la plasticidad sináptica y la función neuronal, sugieren
un origen multifactorial del autismo en estos pacientes.
Conclusiones. El mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo del autismo en el CET
puede ayudar en la selección de dianas terapéuticas y realizar así estrategias de tratamiento más eficaces. Los fármacos
antagonistas de la vía mTOR, como rapamicina y everolimus, suponen una nueva vía terapéutica para estos pacientes con CET.
Palabras clave. Autismo. Epilepsia. Esclerosis tuberosa. Espasmos epilépticos. mTOR. Tratamiento.
Sección de Neuropediatría.
Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús. Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Juan José García Peñas.
Sección de Neuropediatría.
Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús. Avda. Menéndez
Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
Fax:
+34 915 744 669.
E-mail:
jgarciape.hnjs@gmail.com
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de interés
en relación con este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
07.01.13.
Introducción
La tasa de epilepsia en el autismo y los trastornos
generalizados del desarrollo o trastornos del espectro autista (TEA) es mayor que la que se encuentra
en otros trastornos del neurodesarrollo [1]. Por otra
parte, es frecuente que algunos pacientes epilépticos, principalmente aquéllos con inicio precoz de
las crisis y evidencia de patología lesional frontal o
temporal, desarrollen rasgos autistas durante la
evolución natural de su epilepsia [1,2]. Además, es
bien conocido que la epilepsia agrava muchas veces
la historia del trastorno autista y repercute negativamente en la calidad de vida global de estos pacientes [1]. Todo esto implica una estrecha correlación etiopatogénica entre los dos procesos: el autismo y la epilepsia. Es lo que ha venido llamándose
‘binomio bidireccional autismo-epilepsia’ [2].
La epilepsia parece ser un factor de riesgo evidente para el desarrollo de la semiología autista
cuando las crisis o la actividad epileptiforme persistente se presentan en un período crítico del neurodesarrollo, como son los dos primeros años de vida
[1,2]. Un ejemplo bien estudiado de esta asociación
epilepsia-autismo es la esclerosis tuberosa (ET), en
la que los espasmos epilépticos infantiles parecen
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
ser un factor de riesgo de autismo independientemente de la localización y número de los tuberomas
cerebrales [3].
Todo esto guarda relación con que durante la ontogénesis del sistema nervioso, determinadas áreas
cerebrales maduran cronológicamente antes que
otras, obedeciendo a un programa genéticamente
determinado. Si este proceso madurativo se ve interferido por un fenómeno epileptógeno, las consecuencias pueden ser graves para la consolidación
de las funciones cognitivas emergentes y para el desarrollo del cerebro social [2,4]. Por otra parte, las
descargas epileptiformes pueden darse en ausencia
de crisis clínicas, pero afectando, de igual manera,
al proceso madurativo cerebral [2,4,5].
La ET representa uno de los modelos etiopatogénicos genéticos, bioquímicos, estructurales y neurofisiológicos más atractivos para comprender la
interacción bidireccional que existe entre los TEA y
la epilepsia [3].
Los recientes descubrimientos fisiopatológicos
involucran al sistema mTOR (mammalian target of
rapamycin) en el desarrollo de alteraciones de la sinaptogénesis y en la programación de circuitos
neuronales que subyacen en la génesis de la epilepsia y los TEA en la ET [3,4,6].
Cómo citar este artículo:
García-Peñas JJ, Carreras-Sáez I.
Autismo, epilepsia y esclerosis
tuberosa: un modelo de conexión
funcional a través de la vía mTOR.
Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1):
S153-61.
© 2013 Revista de Neurología
S153
J.J. García-Peñas, et al
Figura 1. Resonancia magnética cerebral, corte axial, secuencia FLAIR,
que muestra nódulos subependimarios bilaterales, tuberomas y líneas
de migración radial en un paciente con esclerosis tuberosa.
El objetivo es revisar los mecanismos etiopatogénicos y la historia natural de la asociación autismo-epilepsia en la ET, prestando especial atención
al papel de la vía moduladora mTOR, el tipo de crisis epilépticas, el curso evolutivo de la epilepsia, los
patrones paroxísticos del electroencefalograma (EEG),
la localización y el tipo de lesiones neuroradiológicas, y la respuesta al tratamiento de la epilepsia.
Complejo esclerosis tuberosa
Los síndromes neurocutáneos, principalmente la ET,
la hipomelanosis de Ito y la neurofibromatosis tipo 1,
representan una etiología genética sindrómica que
debe considerarse en el abordaje diagnóstico de los
pacientes con TEA [7-9].
Epidemiología y manifestaciones clínicas
La ET es el segundo síndrome neurocutáneo más frecuente que existe, sólo superado por la neurofibro-
S154
matosis tipo 1, con una incidencia global de 1/6.0001/10.000 recién nacidos vivos [3,10,11]. Se trata de
una enfermedad genética multisistémica, con una
herencia autosómica dominante, con una penetrancia variable, y con una alta tasa de mutaciones en dos
genes bien diferenciados: TSC1 y TSC2 [6,12-14].
La ET, de forma similar a lo que ocurre en otras
enfermedades neurocutáneas o facomatosis, representa una patología con afectación de múltiples órganos y sistemas, incluyendo la piel y anexos cutáneos, sistema nervioso, corazón, riñón, ojo, pulmón,
huesos y colon [3,10,11].
Las manifestaciones dermatológicas se encuentran en el 96% de los sujetos afectos, incluyendo
[3,10,11] manchas acrómicas (60-90%), angiofibromas faciales (45-70%), fibromas ungueales (20%), piel
de chagrín (30-50%), fibromas frontales en placas,
fibromas gingivales o hemihipertrofia corporal.
Las anomalías neurológicas se refieren hasta en
un 90% de los casos, incluyendo [3,10,11,15,16] epilepsia (50-96%), retraso mental (50-70%), alteraciones neuropsiquiátricas (50-60%), tumores intracraneales (10-15%), megalencefalia o síndrome de hipertensión intracraneal. Los hallazgos neuropatológicos más característicos de la ET son los nódulos
subependimarios, los tuberomas (Fig. 1), los astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA)
y las líneas de migración radial en la sustancia blanca [3,10,11,15,16]. También se describen otras alteraciones, como displasias corticales focales tipo Taylor y heterotopías glioneuronales [15,16].
Las anomalías viscerales son muy frecuentes y
casi siempre son asintomáticas [3,10,11]. Se incluyen aquí rabdomiomas cardíacos (30-45%), afectación renal (60-80%), como angiomiolipomas (45%),
o quistes renales, quistes pulmonares (1%) y poliposis digestiva.
También pueden afectarse, en mayor o menor
grado, el ojo, los huesos y los dientes [3,10,11]. Las
anomalías oftalmológicas del tipo de los facomas
retinianos se encuentran en un 30-50% de las ET.
Las manifestaciones óseas se hallan en un 30% de
los casos y se manifiestan como lesiones quísticas o
condensantes. Las alteraciones del esmalte y la forma de los dientes se encuentran hasta en un 40-50%
de los sujetos con ET.
Bases genéticas y etiopatogénicas
El gen TSC1 está situado en el locus cromosómico
9q34, codifica la síntesis de la proteína hamartina,
actúa como un gen supresor tumoral y se involucra
en el transporte de vesículas intracelulares [12-14].
Presenta interacción funcional con otros genes de
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
Epilepsia y neurodesarrollo
supresión tumoral, como la tuberina (TSC2), genes
reguladores del equilibrio entre apoptosis y proliferación celular, como AKT1 y PLK1, y genes reguladores de la proliferación de neurofilamentos (NEFL)
[12,14]. Este gen se ha implicado no sólo en el origen de la ET, sino también en el desarrollo de displasias corticales focales tipo Taylor [13].
El gen TSC2 se localiza en el locus cromosómico
16p13, codifica la síntesis de la proteína tuberina,
actúa como un gen supresor tumoral, estimula
GTPasas específicas y actúa como chaperona para
la hamartina (TSC1) [12-14]. Presenta múltiples interacciones funcionales con factores de transcripción nuclear (FOXO1 e YWHAZ), mediadores de
proliferación celular y apoptosis (RAP1A, MAPK1,
AKT1, AXIN1 y RHEB), catalizadores peptídicos
(PAM y UBE3A), marcadores de adhesividad celular (PTK2) y reguladores de las vías de fosforilación
celular (GSK3B y RPS6KA1) [12,14].
Diversos mecanismos endógenos, como los factores de crecimiento celular, y agentes exógenos variados, como la hipoxia celular, el estrés oxidativo
celular y la alteración de los mecanismos de mantenimiento y reparación del ADN, interaccionan con
TSC1 y TSC2, poniendo en marcha la vía de activación de las GTPasas y la vía mTOR, que actúan sobre funciones celulares tan diversas como fosforilación, síntesis proteica, apoptosis, crecimiento, proliferación y diferenciación celular [14].
En la actualidad, se concede un papel etiopatogénico primordial a la vía mTOR en las manifestaciones neurológicas clínicas y las anomalías neuropatológicas de la ET. Esta enzima mTOR es una serina-treonina cinasa que regula el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad celular, la
supervivencia celular, la síntesis proteica, la sinaptogénesis y la transcripción de señales celulares
[6,12-14]. Por otra parte, recibe múltiples informaciones celulares a través de la insulina, los factores
de crecimiento insulínico IGF1 e IGF2, los mitógenos y el metabolismo oxidativo celular [6]. Especial
importancia parece revestir la alteración de la sinaptogénesis y del equilibrio entre los mecanismos
de inhibición y excitación sináptica que se originarían por la interacción funcional anómala entre
mTOR y distintas proteínas de la sinaptogénesis
–complejo neurexina-neuroliguina y SHANK3 (SH3
and multiple ankyrin repeat domains 3)– y de la
migración y proliferación neuronal –reelina y PTEN
(phosphatase and tensin homolog)– [4,6,12-14].
De estos hallazgos neurobiológicos, ha surgido
la interesante idea de que un tratamiento precoz
con inhibidores de la vía mTOR (rapamicina o everolimus) podría modular o revertir el desarrollo de
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
la semiología autista en la ET, sobre todo si se realiza el tratamiento médico antes de los 3 años [4,6].
Epilepsia en la esclerosis tuberosa
En este apartado se revisan las peculiaridades clínicas, los tipos de crisis, las alteraciones electroencefalográficas, las asociaciones semiológicas evolutivas
y las bases del tratamiento de la epilepsia en la ET.
Conceptos generales
La asociación autismo-epilepsia-ET constituye el modelo anatomofuncional y clínico más útil actualmente para intentar explicar el binomio autismo-epilepsia, pudiendo analizar la interrelación evolutiva bidireccional de los dos factores [2-4,7-9].
La frecuencia de epilepsia en la ET es muy variable, con un 50-96% de casos en las series hospitalarias hasta un 90-96% en revisiones retrospectivas,
pero sólo un 62% en los estudios abiertos prospectivos [3,10,11,17-22].
La epilepsia es el signo de inicio de la ET en el
67% de los casos, y es más frecuente en el primer
año de vida (sobre todo, como espasmos y crisis
parciales) [3,10,11,18,21,22].
Semiología clínica y electroencefalográfica
La semiología evolutiva de las crisis epilépticas en
la ET incluye espasmos infantiles (con o sin síndrome de West), crisis parciales (simples, complejas y
secundariamente generalizadas) y crisis generalizadas (tonicoclónicas, clónicas, tónicas, mioclónicas,
atónicas y ausencias), siendo las de peor pronóstico
neurocognitivo las crisis tónicas [3,10,11,17-22].
Los espasmos epilépticos infantiles son uno de
los tipos primordiales de crisis en la ET, principalmente en el caso de ET con autismo y epilepsia
[21,22]. Por otra parte, hay que recordar que hasta
un 25% de los casos de espasmos epilépticos infantiles tiene como etiología la ET [21]. Estos espasmos epilépticos infantiles de la ET rara vez se comportan como un síndrome de West típico. Suelen
ser espasmos asimétricos y precederse de crisis
parciales. Es frecuente también que se asocien a
crisis parciales durante la fase activa de espasmos
(principalmente, crisis hipomotoras) y que luego
evolucionen hacia crisis parciales (frontales o temporales, casi siempre) [3,10,11,17,21,22]. Rara vez
se objetiva una hipsarritmia típica en el EEG, y es
más frecuente la presencia de un patrón multifocal
(Fig. 2) [10,11,23].
S155
J.J. García-Peñas, et al
Figura 2. Registro videoelectroencefalográfico que muestra un patrón multifocal en un paciente con espasmos epilépticos persistentes, epilepsia refractaria y esclerosis tuberosa.
patrón EEG multifocal, la ausencia de normalización del EEG con medicación, y la coexistencia de
la epilepsia con TEA y retraso mental de grado variable [3,18,19].
Bases generales del tratamiento
de la epilepsia en la esclerosis tuberosa
Es muy frecuente que coexistan ET, epilepsia, autismo y retraso mental [3,10,11,21]. El retraso mental se presenta en un 40-80% de las ET, es de grado
variable y casi siempre se asocia con epilepsia [3,10,
11,24-26]. Así, el 82% de las ET con una epilepsia
que comienza en el primer año de vida desarrolla
retraso mental, con frecuente semiología autista y
trastornos conductuales asociados [24-26]. La edad
de inicio de la epilepsia es un factor de riesgo independiente para la génesis de las alteraciones del
neurodesarrollo en la ET, y el inicio de crisis en el
primer año es crucial (altísimo riesgo en casos con
inicio de las crisis antes de los 6 meses de vida), y,
sobre todo, si se acompaña de espasmos infantiles,
mutaciones en TSC2 y alto número de tuberomas
en el estudio de resonancia magnética cerebral [3,
10,11,16,23-26].
Resulta frecuente el curso progresivo de la epilepsia, con alta refractariedad evolutiva hasta en
un 80-85% de casos [3,10,11,18,20]. Por otra parte,
hasta un 25-50% de los pacientes que se controlaron con medicación presenta recurrencias de las
crisis en un intervalo de 2-5 años [18,27]. Se han
descrito como indicadores de mal pronóstico global la presencia de crisis polimorfas, el inicio de
las crisis en el primer año de vida, la relación con
un alto número de tuberomas, la presencia de un
S156
Los fármacos antiepilépticos siguen siendo el pilar
básico del tratamiento en la epilepsia en la ET [3,
10,11,18,27-34]. El fármaco antiepiléptico más útil
es la vigabatrina, principalmente para los espasmos
epilépticos y las crisis focales, con una tasa de respondedores de un 80-100%, hasta con un 75-95%
de pacientes libres de crisis [27,33,34]. Otras alternativas farmacológicas incluyen zonisamida, topiramato, lamotrigina, oxcarbacepina y levetiracetam
[27-34]. Las formas clínicas que asocian espasmos
epilépticos infantiles y crisis hipomotoras pueden
responder favorablemente a la biterapia vigabatrina
+ zonisamida [29,31].
Entre las alternativas no farmacológicas de tratamiento de la epilepsia refractaria en la ET, se incluyen la dieta cetogénica, hasta con un 85-92% de
respondedores [35], el estimulador del nervio vago,
hasta con un 70% de reducción de frecuencia global
de crisis [36], y la cirugía resectiva de los tuberomas, hasta con un 60-90% de pacientes respondedores, dependiendo de la localización y el número
de lesiones epileptogénicas [37-42].
Con respecto a la cirugía de la epilepsia en pacientes con ET, se han ido ampliando las indicaciones quirúrgicas en ese 40-80% de pacientes refractarios al tratamiento convencional con fármacos
antiepilépticos, dada la mejoría evidente que se obtiene en las escalas neurocognitivas y conductuales,
así como la mejoría llamativa en las escalas de calidad de vida [39,40]. En la actualidad, no se excluyen
ya aquellos casos con epilepsia multifocal, tuberomas múltiples y encefalopatía epiléptica; aunque los
mejores candidatos quirúrgicos, hasta con un 90%
de pacientes libres de crisis, son aquellos niños con
un único tipo de crisis, evidente correlato entre actividad crítica del EEG y tuberoma cortical, buena
definición del hipometabolismo focal en la tomografía de emisión de positrones cerebral y ausencia
de deterioro neurocognitivo evolutivo [37-42]. En
el metaanálisis realizado por Jansen et al [37] sobre
cirugía de la epilepsia en la ET, se objetiva un total
de un 75% de pacientes respondedores, con un 57%
de niños libres de crisis y un 18% con más de un
90% de reducción de la frecuencia de las crisis. En
esta revisión, se concluye que parece fundamental
tomar una decisión precoz de cirugía antes de que
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
Epilepsia y neurodesarrollo
aparezca un deterioro cognitivo y social, aprovechando la denominada ‘ventana terapéutica’ (niños
menores de 2 años), sobre todo en aquellos pacientes con datos clínicos y de neuroimagen con alto
riesgo potencial de autismo evolutivo y, principalmente, en aquellos casos con tuberomas sobre el
lóbulo temporal o frontal. Sin embargo, hasta un
40% de las cirugías en la ET no consigue controlar
las crisis, y esto puede deberse a que otros tuberomas se vuelvan epileptógenos, a la epileptogenicidad del tejido neural no incluido en el tuberoma, a
la alteración evolutiva de circuitos neurales, y a una
potencial alteración genética ligada a los genes TSC1
y TSC2, y principalmente a la vía mTOR [37,43]. En
estos pacientes, se puede considerar realizar cirugía
en varios estadios, diseñar un tratamiento combinado de cirugía y fármacos inhibidores mTOR, o
bien usar ‘puentes terapéuticos’ útiles hasta que se
pueda considerar una segunda cirugía, como es el
caso de la dieta cetogénica y el estimulador del nervio vago.
El tratamiento con estimulador del nervio vago
en la ET consigue una reducción de más de un 90%
de la frecuencia global de crisis en el 50% de los tratados, con mejoría evidente en las escalas de alerta
y atención en el 30-35% de los casos, y en las escalas
de calidad de vida hasta en un 70-75%, por lo cual
se ha definido como una terapia potencialmente
útil para aquellos niños con autismo, epilepsia y ET
que no son buenos candidatos para una cirugía resectiva [36,37,43].
Otra opción terapéutica en estos pacientes ‘no
quirúrgicos’ es la dieta cetogénica, con la que se
consigue más de un 90% de reducción en la frecuencia global de crisis en el 67% de los tratados,
con mejoría significativa en las escalas de alerta y
atención en el 55%, y en las escalas de calidad de
vida hasta en un 70% [35]. Esta buena respuesta a la
dieta cetogénica en pacientes con ET parece relacionarse con la evidencia de que la vía mTOR controla la cetogénesis hepática y la respuesta hepática
al ayuno, y con que la alteración hepática mediada
por TSC1 originaría un defecto en la cetogénesis y
un defecto en la respuesta al ayuno [35].
Autismo, epilepsia y esclerosis tuberosa
Analizaremos en este apartado la conexión bidireccional entre autismo y epilepsia en la ET, la etiopatogenia del autismo en la ET, la influencia de la vía
mTOR en estos casos, y la potencial utilidad de los
inhibidores de la vía mTOR en el tratamiento médico de estos pacientes.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
Epidemiología
Hasta un 1-4% de los TEA tiene como etiología una
ET [3,8,43-46]. Por otra parte, se detectan rasgos
autistas hasta en un 25-50% de las ET [3,43-46]. A
diferencia de otros autismos sindrómicos, no se encuentran aquí diferencias de sexo [3,7-9].
Esta asociación de TEA y ET es más frecuente
en las mutaciones del gen TSC2 que en las de TSC1
[12,46].
Papel de la epilepsia en el
autismo de la esclerosis tuberosa
Si consideramos la influencia de la epilepsia en la
génesis del TEA en la ET, se ha relacionado la asociación autismo-epilepsia con un inicio precoz de
las crisis, con la presencia de espasmos epilépticos
infantiles precoces y refractarios, o bien con crisis
focales frontales o temporales de difícil control, y
con la localización de los tuberomas en el lóbulo
temporal [3,10,11,17,21,24-26,43-46]. Así pues, en
estos casos se especula con que existe un deterioro
precoz del circuito del cerebro social, ya sea por el
inicio precoz de la epilepsia (fase crítica de sinaptogénesis estructural y funcional), por la influencia de
determinadas crisis que condicionan una auténtica
encefalopatía epiléptica (principalmente, espasmos
epilépticos infantiles, con o sin criterios definidores
de síndrome de West) o por la localización de los
tuberomas en los lóbulos temporales o frontales
(con disrupción anatómica y funcional del circuito
límbico básico en el desarrollo del cerebro social)
[2,21,43-46].
Papel de la regresión autista
epiléptica en la esclerosis tuberosa
En los pacientes con ET, los factores con más peso
específico en el desarrollo de una regresión autista
son la localización de los tuberomas en los lóbulos
temporales, principalmente en el lado derecho, y el
inicio precoz de la epilepsia en una etapa crítica del
neurodesarrollo, como son los dos primeros años
de vida [2,43-46]. Otros factores, como el número
total de tuberomas cerebrales, el número de tuberomas localizados en los lóbulos temporales, el patrón EEG inicial, y la presencia o no de espasmos
epilépticos o síndrome de West, son menos importantes como datos aislados para explicar la regresión autista ligada a la ET [2,21]. Se ha llegado a sugerir que los tuberomas del lóbulo temporal que se
desarrollan durante los primeros meses de vida alterarían la normal maduración de los circuitos lím-
S157
J.J. García-Peñas, et al
bicos y originarían la semiología autista evolutiva.
Así pues, la propia localización anatómica de las lesiones, que involucra a los lóbulos temporales, justificaría el desarrollo de las dos patologías del neurodesarrollo: el autismo y la epilepsia [2,46].
Papel etiopatogénico de la vía mTOR
Dado que algunos de los sujetos autistas con ET no
muestran epilepsia en el inicio clínico ni durante su
evolución posterior, se ha sugerido la presencia de
otros factores etiopatogénicos distintos de la epilepsia para explicar la alta incidencia de TEA en las
ET [43-46].
Se ha especulado principalmente con el papel
primordial de la vía mTOR en la génesis del autismo ligado a la ET [6,12-14]. Los genes TSC1 y TSC2
codifican proteínas que modulan la función celular
a través de la vía mTOR, implicada en el crecimiento y la proliferación celulares, así como en otras
funciones básicas para el cerebro en desarrollo, como
son la migración neuronal, la laminación cortical,
la sinaptogénesis, la plasticidad sináptica, la arborización de las espinas dendríticas y la axonogénesis.
Estas alteraciones en la maduración cerebral en la
ET, que se producen por disregulación y desinhibición de la vía mTOR, principalmente aquéllas que
afectan a la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica, podrían explicar que determinadas mutaciones
de TSC1 o TSC2 originen autismo en ausencia de
epilepsia [4,6,12-14].
Otro modelo interesante para entender la presencia de autismo y disfunción neurocognitiva en
sujetos con ET sin epilepsia se ha obtenido del estudio de animales de experimentación genéticamente
modificados. No hay un modelo que replique la patología exacta de la ET, dado que ninguno tiene tuberomas corticales, aunque algunos muestran cambios patológicos displásicos variados [19]. Especialmente interesante es el modelo de la rata Eker, obtenido por mutación espontánea en la línea germinal con inactivación de uno de los dos alelos TSC2,
con desarrollo de displasias neuronales corticales y
astrocitomas de células gigantes, sin evidencia de
tuberomas ni crisis epilépticas, pero con aparición
de disfunción neurocognitiva y rasgos autistas evolutivos [6,12-14,19]. Esto se relacionaría con la evidencia epidemiológica de una mayor incidencia global de autismo y deficiencia intelectual en casos de
ET ligada a mutaciones de TSC2, aun en ausencia
de epilepsia [12-14].
De estos hallazgos neurobiológicos ha surgido la
interesante idea de que un tratamiento precoz con inhibidores de la vía mTOR (rapamicina o everolimus)
S158
podría modular o revertir el desarrollo de la semiología autista, principalmente si se realiza el tratamiento médico antes de los 2-3 años de edad [2,29,47].
Papel del tratamiento precoz
con antiepilépticos en la ET
En las formas de espasmos epilépticos infantiles,
con o sin síndrome de West, se ha sugerido que un
tratamiento precoz con vigabatrina podría mejorar
el pronóstico neurocognitivo y minimizar o anular
el desarrollo de semiología autista [29,30]. Esta situación se ha valorado principalmente en lactantes
con ET y EEG paroxístico, en los que se recomienda tratamiento precoz con vigabatrina aunque no
tengan aún crisis epilépticas [30]. En este mismo
grupo de pacientes, se está considerando la posibilidad de un tratamiento precoz con inhibidores de
mTOR, dadas las experiencias preliminares positivas en modelos animales, en los que se consigue revertir la semiología autista inicial y las alteraciones
de sinaptogénesis, siempre que se realice el tratamiento de forma precoz [29,47].
Papel del tratamiento con
inhibidores de la vía mTOR en la ET
Uno de los mayores retos a los que se enfrenta el
neuropediatra clínico y el investigador en neurociencias es conocer si estas anomalías estructurales
y funcionales de la sinaptogénesis y la plasticidad
sináptica relacionadas con la alteración de la vía
mTOR en la ET pueden ser o no reversibles con un
tratamiento médico.
La evidencia inicial en animales de experimentación, modificados genéticamente para reproducir
modelos de ET tipo TSC2, que fueron tratados con
el fármaco inhibidor de la vía mTOR denominado
rapamicina, objetivó disminución del diámetro de
los angiomiolipomas renales, disminución de la proliferación miocárdica, mejoría de los patrones de
aprendizaje y memoria, mejoría de las conductas
sociales y de los procesos de epileptogénesis, en
probable relación con una regulación positiva de la
sinaptogénesis y la plasticidad sináptica, y un equilibrio entre los mecanismos de proliferación y apoptosis neuronal [47-50].
Por otra parte, existe evidencia experimental específica para epilepsia con un modelo de estado epiléptico convulsivo inducido por kainato en el ratón
TSC, donde se observa una relación de la apoptosis
y la epileptogénesis con la vía mTOR, una activación aberrante de la vía mTOR tras crisis epilépticas repetitivas, la reversibilidad de esas alteraciones
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
Epilepsia y neurodesarrollo
tras tratamiento con rapamicina, y la potencial utilidad del efecto neuroprotector y antiepileptogé­
nico de dicho fármaco [17,47,49-51]. Los estudios
preliminares con rapamicina en estos modelos animales evidencian que este fármaco suprime crisis
en modelos genéticos TSC/PTEN, previene la epileptogénesis en el daño neuronal adquirido, bloquea la formación de ‘fibras musgosas’ en el hipocampo tras estados epilépticos repetidos y suprime
la hipertrofia neuronal reactiva [50].
El modelo de ratón autista knock-out para genes
de ET TSC1/TSC2 que recibe tratamiento con rapamicina muestra que las alteraciones de proliferación neuronal y las anomalías de las sinapsis pueden prevenirse o revertir tras el tratamiento con
este fármaco, lo que conlleva una mejoría significativa del patrón de memoria espacial, conducta e interacción social de estos ratones [49,50].
La experiencia inicial con la rapamicina en humanos afectos de ET pone de manifiesto una disminución del volumen de los astrocitomas tipo SEGA,
una reducción del volumen tumoral de los angiomiolipomas renales y hepáticos, y una disminución
de las lesiones de la leiomioangiomatosis pulmonar
[49-52]. Por otra parte, se ha comprobado una potencial utilidad de la rapamicina en la epilepsia
multifocal y en el TEA de la ET. En los estudios que
analizan pacientes con astrocitomas SEGA y epilepsia, se objetiva hasta un 75-90% de reducción de
la frecuencia de crisis en estos casos [53-55].
Los hallazgos recientes en modelos animales muestran que la restauración del defecto molecular de la
vía mTOR puede mejorar la función neurocognitiva y social, incluso cuando se trata a animales adultos, lo que sugiere que las anomalías patofisiológicas ligadas a la ET en el cerebro ya maduro contribuyen al fenotipo neurológico evolutivo de estos
modelos animales [56]. Estos descubrimientos nos
inducen a pensar que la ‘ventana terapéutica’ en los
TEA de la ET puede ser más amplia que lo que se
había descrito previamente.
Otro inhibidor de la vía mTOR potencialmente
útil en la epilepsia de la ET es el everolimus. La experiencia inicial ha demostrado su utilidad en el
tratamiento de los astrocitomas SEGA y en los angiomiolipomas renales asociados con la ET [52,55,
57]. Por otra parte, en estos pacientes se objetivó,
además, un descenso en la frecuencia global de crisis y una mejoría del patrón EEG hasta en un 60%
de los tratados [57,58].
No obstante, se dispone aún de pocos datos para
conocer cuál es el perfil real de eficacia y seguridad
de estos fármacos inhibidores de la vía mTOR en el
tratamiento de pacientes con ET. Es necesario dispo-
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
ner de estudios aleatorizados controlados con placebo en pacientes con ET y autismo, con o sin epilepsia, para saber en qué tipo de pacientes y en qué momento de la evolución natural de la enfermedad podemos usar estos fármacos de forma eficaz y segura.
Conclusiones
La alta incidencia de epilepsia y autismo en la ET
hacen de esta enfermedad el modelo genético sindrómico idóneo para entender cuál es la posible relación entre epileptogénesis, epilepsia y desarrollo
de autismo o regresión autista. El mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo del autismo en la ET, principalmente la actuación de la vía mTOR en la sinaptogénesis, la plasticidad sináptica y la epileptogénesis,
puede ayudar en la selección de dianas terapéuticas
específicas y realizar, así, estrategias de tratamiento
más eficaces. Los fármacos antagonistas de la vía
mTOR, como rapamicina y everolimus, suponen una
nueva vía terapéutica para estos pacientes con autismo y ET.
Bibliografía
1. Rapin I, Tuchman RF. Autism: definition, neurobiology,
screening, diagnosis. Pediatr Clin North Am 2008; 55: 1129-46.
2. García-Peñas JJ. Autismo, epilepsia y patología del lóbulo
temporal. Rev Neurol 2009; 48 (Supl 2): S35-45.
3. Orlova KA, Crino PB. The tuberous sclerosis complex.
Ann N Y Acad Sci 2010; 1184: 87-105.
4. García-Peñas JJ, Domínguez-Carral J, Pereira-Bezanilla E.
Alteraciones de la sinaptogénesis en el autismo. Implicaciones
etiopatogénicas y terapéuticas. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 1):
S41-50.
5. García-Peñas JJ. Repercusión neurocognitiva de las descargas
epileptiformes interictales en el niño. Rev Neurol 2011; 52
(Supl 1): S43-52.
6. Weichhart T. Mammalian target of rapamycin: a signaling
kinase for every aspect of cellular life. Methods Mol Biol
2012; 821: 1-14.
7. Toriello HV. Approach to the genetic evaluation of the
child with autism. Pediatr Clin North Am 2012; 59: 113-28.
8. Artigas-Pallarés J, Gabau-Vila E, Guitart-Feliubadaló M.
El autismo sindrómico: II. Síndromes de base genética
asociados a autismo. Rev Neurol 2005; 40 (Suppl 1): S151-62.
9. Ruggieri VL, Arberas CL. Fenotipos conductuales. Patrones
neuropsicológicos biológicamente determinados. Rev Neurol
2003; 37: 239-53.
10. Devlin LA, Shepherd CH, Crawford H, Morrison PJ. Tuberous
sclerosis complex: clinical features, diagnosis, and prevalence
within Northern Ireland. Dev Med Child Neurol 2006; 48: 495-9.
11. Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX. Tuberous sclerosis
complex: neurological, renal and pulmonary manifestations.
Neuropediatrics 2010; 41: 199-208.
12. Han JM, Sahin M. TSC1/TSC2 signaling in the CNS.
FEBS Lett 2011; 585: 973-80.
13. Crino PB. mTOR: a pathogenic signaling pathway in
developmental brain malformations. Trends Mol Med 2011;
17: 734-42.
14. Tomasoni R, Mondino A. The tuberous sclerosis complex:
S159
J.J. García-Peñas, et al
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
S160
balancing proliferation and survival. Biochem Soc Trans
2011; 39: 466-71.
Grajkowska W, Kotulska K, Jurkiewicz E, Matyja E. Brain
lesions in tuberous sclerosis complex. Folia Neuropathol
2010; 48: 139-49.
Kalantari BN, Salamon N. Neuroimaging of tuberous sclerosis:
spectrum of pathologic findings and frontiers in imaging.
AJR Am J Roentgenol 2008; 190: 304-9.
Wong M. Mechanisms of epileptogenesis in tuberous
sclerosis complex and related malformations of cortical
development with abnormal glioneuronal proliferation.
Epilepsia 2008; 49: 8-21.
Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, Muzykewicz D,
Thiele EA. The natural history of epilepsy in tuberous
sclerosis complex. Epilepsia 2010; 51: 1236-41.
Holmes GL, Stafstrom CE; Tuberous Sclerosis Study Group.
Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments
and future challenges. Epilepsia 2007; 48: 617-30.
Moavero R, Cerminara C, Curatolo P. Epilepsy secondary to
tuberous sclerosis: lessons learned and current challenges.
Childs Nerv Syst 2010; 26: 1495-504.
Curatolo P, Cusmai R. Autism and infantile spasms in children
with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol 1987; 29: 551-3.
Yeung RS. Tuberous sclerosis as an underlying basis
for infantile spasm. Int Rev Neurobiol 2002; 49: 315-32.
Gallagher A, Chu-Shore CJ, Montenegro MA, Major P,
Costello DJ, Lyczkowski DA, et al. Associations between
electroencephalographic and magnetic resonance imaging
findings in tuberous sclerosis complex. Epilepsy Res 2009;
87: 197-202.
Jansen FE, Vincken KL, Algra A, Anbeek P, Braams O,
Nellist M, et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis
complex is a multifactorial condition. Neurology 2008; 70:
916-23.
Tsai P, Sahin M. Mechanisms of neurocognitive dysfunction
and therapeutic considerations in tuberous sclerosis complex.
Curr Opin Neurol 2011; 24: 106-13.
Asato MR, Hardan AY. Neuropsychiatric problems in tuberous
sclerosis complex. J Child Neurol 2004; 19: 241-9.
Sparagana SP, Delgado MR, Batchelor LL, Roach ES. Seizure
remission and antiepileptic drug discontinuation in children
with tuberous sclerosis complex. Arch Neurol 2003; 60: 1286-9.
Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex.
J Child Neurol 2004; 19: 680-6.
Curatolo P, Jóźwiak S, Nabbout R; TSC Consensus Meeting
for SEGA and Epilepsy Management. Management of epilepsy
associated with tuberous sclerosis complex (TSC): clinical
recommendations. Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 582-6.
Jozwiak S, Kotulska K. Is it time to use preventative
antiepileptic drug in TSC? Epilepsy Behav 2012; 23: 393.
Curatolo P, Bombardieri R, Cerminara C. Current management
for epilepsy in tuberous sclerosis complex. Curr Opin Neurol
2006; 19: 119-23.
Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous
sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008; 10: 299-313.
Vigevano F, Cilio MR. Vigabatrin versus ACTH as first-line
treatment for infantile spasms: a randomized, prospective
study. Epilepsia 1997; 38: 1270-4.
Parisi P, Bombardieri R, Curatolo P. Current role of vigabatrin
in infantile spasms. Eur J Paediatr Neurol 2007; 11: 331-6.
Chu-Shore CJ, Thiele EA. Tumor growth in patients with
tuberous sclerosis complex on the ketogenic diet. Brain Dev
2010; 32: 318-22.
Zamponi N, Petrelli C, Passamonti C, Moavero R, Curatolo P.
Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy in tuberous
sclerosis. Pediatr Neurol 2010; 43: 29-34.
37. Jansen FE, Van Huffelen AC, Algra A, Van Nieuwenhuizen O.
Epilepsy surgery in tuberous sclerosis: a systematic review.
Epilepsia 2007; 48: 1477-84.
38. Connolly MB, Hendson G, Steinbok P. Tuberous sclerosis
complex: a review of the management of epilepsy with emphasis
on surgical aspects. Childs Nerv Syst 2006; 22: 896-908.
39. Liang S, Li A, Zhao M, Jiang H, Yu S, Meng X, et al. Epilepsy
surgery in tuberous sclerosis complex: emphasis on surgical
candidate and neuropsychology. Epilepsia 2010; 51: 2316-21.
40. Roth J, Olasunkanmi A, MacAllister WS, Weil E, Uy CC,
Devinsky O, et al. Quality of life following epilepsy surgery
for children with tuberous sclerosis complex. Epilepsy Behav
2011; 20: 561-5.
41. Curatolo P. Intractable epilepsy in tuberous sclerosis:
is the tuber removal not enough? Dev Med Child Neurol
2010; 52: 987.
42. Pascual-Castroviejo I. Neurosurgical treatment of tuberous
sclerosis complex lesions. Childs Nerv Syst 2011; 27: 1211-9.
43. Curatolo P, Porfirio MC, Manzi B, Seri S. Autism in tuberous
sclerosis. Eur J Paediatr Neurol 2004; 8: 327-32.
44. Calderón-González R, Treviño-Welsh J, Calderón-Sepúlveda A.
Autismo en la esclerosis tuberosa. Gac Med Mex 1994; 130:
374-9.
45. Bolton PF. Neuroepileptic correlates of autistic symptomatology
in tuberous sclerosis. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;
10: 126-31.
46. Curatolo P, Napolioni V, Moavero R. Autism spectrum
disorders in tuberous sclerosis: pathogenetic pathways and
implications for treatment. J Child Neurol 2010; 25: 873-80.
47. De Vries PJ. Targeted treatments for cognitive and
neurodevelopmental disorders in tuberous sclerosis complex.
Neurotherapeutics 2010; 7: 275-82.
48. Sampson JR. Therapeutic targeting of mTOR in tuberous
sclerosis. Biochem Soc Trans 2009; 37: 259-64.
49. Zeng LH, Xu L, Gutmann DH, Wong M. Rapamycin prevents
epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex.
Ann Neurol 2008; 63: 444-53.
50. Zhou H, Luo Y, Huang S. Updates of mTOR inhibitors.
Anticancer Agents Med Chem 2010; 10: 571-81.
51. Huang X, Zhang H, Yang J, Wu J, McMahon J, Lin Y, et al.
Pharmacological inhibition of the mammalian target of
rapamycin pathway suppresses acquired epilepsy.
Neurobiol Dis 2010; 40: 193-9.
52. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo
esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24.
53. Lam C, Bouffet E, Tabori U, Mabbott D, Taylor M, Bartels U.
Rapamycin (sirolimus) in tuberous sclerosis associated
pediatric central nervous system tumors. Pediatr Blood
Cancer 2010; 54: 476-9.
54. Muncy J, Butler IJ, Koenig MK. Rapamycin reduces seizure
frequency in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2009;
24: 477.
55. Ryther RC, Wong M. Mammalian target of rapamycin
(mTOR) inhibition: potential for antiseizure, antiepileptogenic,
and epileptostatic therapy. Curr Neurol Neurosci Rep 2012;
12: 410-8.
56. Ehninger D, Silva AJ. Rapamycin for treating tuberous
sclerosis and autism spectrum disorders. Trends Mol Med
2011; 17: 78-87.
57. Curran MP. Everolimus: in patients with subependymal giant
cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex.
Paediatr Drugs 2012; 14: 51-60.
58. Franz DN, Weiss BD. Molecular therapies for tuberous sclerosis
and neurofibromatosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12:
294-301.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
Epilepsia y neurodesarrollo
Autism, epilepsy and tuberous sclerosis complex: a functional model linked to mTOR pathway
Introduction. Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant disorder that results from mutations in the TSC1
or TSC2 genes and is associated with hamartoma formation in multiple organ systems. Brain disorders are the origin of
more frequent and severe problems and include infantile spasms, intractable epilepsy, brain tumors, cognitive disabilities,
and autism. TSC1 or TSC2 encoded proteins modulate cell function via the mTOR signaling cascade and serve as keystones
in regulating cell growth and proliferation.
Aim. To review the etiopathogenic mechanisms and the natural course of the association of autism and epilepsy in TSC.
Development. Both the clinical and the neuroimaging findings of TSC, including early onset epilepsy and the localization of
cortical tubers in the temporal lobes, and the molecular understanding of the mTOR signaling pathway, not only involved
in cell growth, but also in synaptogenesis, synaptic plasticity and neuronal functioning, have suggested a multimodal
origin of autism in these patients.
Conclusions. A greater understanding of the pathogenetic mechanisms underlying autism in TSC could help in devising
targeted and potentially more effective treatment strategies. Antagonism of the mTOR pathway with rapamycin and
everolimus may provide new therapeutic options for these TSC patients.
Key words. Autism. Epilepsy. Infantile spasms. mTOR. Treatment. Tuberous sclerosis complex.
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S153-S161
S161