Rapidez de Acción y Manejo de Sangrado. Qué dicen las guías y consensos? La warfarina ha sido la primera opción de tratamiento para la anticoagulación durante casi 60 años y pesar de los avances en la terapia de anticoagulación oral, sigue siendo uno de los medicamentos más altamente prescritos en Norteamérica con 25-30 millones de formulaciones por añoi. A pesar muchos años de experiencia con este medicamento, el sangrado sigue siendo el evento adverso más significativo asociado con su uso. Anualmente, hasta tres por ciento de todos los pacientes que toman warfarina experimentan algún grado de sangrado. De 2007 a 2009, un tercio de todas las hospitalizaciones de emergencia para los eventos adversos de los medicamentos en los ancianos se asocia con warfarinaii. Los factores que se relacionan con un mayor riesgo de hemorragia con warfarina incluyen: interacciones con alimentos y medicamentos, edad avanzada, la intensidad de la anticoagulación, polimorfismo genético y el tiempo fuera del rango terapéuticoiii. La warfarina ejerce su actividad anticoagulante por inhibición epóxido reductasa de la vitamina K. Esto resulta en la inhibición de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K: II, VII, IX, y X, así como las proteínas C y Siv. A medida que sus niveles plasmáticos biológicamente activos disminuyen, el tiempo de protrombina (TP) y la razón normalizada internacional (INR) aumentan, reflejando el nivel de anticoagulación.v. La reposición de los factores de coagulación deficientes es el enfoque del tratamiento en pacientes que usan warfarina con sangrado o con necesidad de reversión de urgencia . El nivel de anticoagulación debería evaluarse utilizando un PT y / o INRvi. La reposición de los factores de coagulación dependientes de vitamina K puede llevarse a cabo mediante la administración de plasma fresco congelado (PFC), concentrados de complejo de protrombina (CCP), y / o vitamina K. La recomendación del American College of Chest Physicians (ACCP) y sus guías de consenso para el manejo de anticoagulación, recomienda el uso de un Concentrado de Complejo de Protrombina de 4 factores (CCP-4factores) en lugar de FFP para revertir los efectos de la warfarina en el contexto de la hemorragia grave. Aplicación clínica Reversión de la warfarina En un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con plasma, para evaluar no inferioridad fase IIIvii, se ha demostrado que el CCP-4factores es una alternativa efectiva para revertir la warfarina en pacientes con hemorragia grave. Doscientos dos (202) de los pacientes se incluyeron en el análisis; 98 en el grupo de CCP-4factores y 104 en el grupo de PFC (Plasma Fresco Congelado). Los principales criterios de valoración fueron la eficacia hemostática 24 horas desde el inicio de la terapia de intervención y de corrección de INR (<1,3) 30 minutos después del final de la infusión del fármaco del estudio. El CCP-4 factores demostró ser tan efectivo como el PFC en alcanzar la hemostasia en las primeras 24 h [72,4 vs. 65,4%, la diferencia del 7,1% (IC 95% -5,8 a 19,9)]. El CCP 4 factores demostró ser superior a PFC en reducción de INR en 30 min [62,2 vs. 9,6%, la diferencia de 52,6% (95% intervalo de confianza, 39,4-65,9)]. Los niveles plasmáticos de los factores de coagulación II, VII, IX, y X y las proteínas anticoagulantes C y S también se encontraron en una proporción mayor en el grupo de CCP 4 factores, 0,5 a 3 h después del inicio de infusión (P <0,02). Los eventos adversos, eventos tromboembólicos, y la muerte fueron similares entre los grupos. En 2016 fue publicado un estudio en pacientes con sangrado intracraneanoviii secundario a uso de warfarina, comparando el uso de PFC vs CCP 4 factores en la reposición de deficiencia de factores y control del sangrado. Entre Agosto de 2009 y Enero de 2015. Solo dos pacientes (9%) de 23 en el grupo de PFC vs. 18 (67%) de 27 en el grupo CCP-4factores alcanzaron disminución de INR en las primeras 3 horas (OR ajustado 30.6, IC 95% 4.7-197.9; p = 0.0003). No hubo diferencia en el número de eventos adversos. Seis eventos adversos graves se consideraron relacionados con PFC (cuatro casos con expansión del hematoma, una reacción anafiláctica, y un accidente cerebrovascular isquémico) y dos casos relacionados con CCP-4 (accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar). La más reciente edición de la guía ACCP (American College of Chest Physicians)ix, la guía Australiana, las guías de manejo británicas, así como la opinión de expertos han definido el concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (CCP-4) como el medicamento de elección para la reversión de la anticoagulación por warfarina x, xi, xii. El CCP-4 debe administrarse junto con una infusión intravenosa de vitamina K. Recientemente se publicó en Acta Colombiana de Cuidado Intensivo el documento de recomendaciones acerca del manejo de sangrado en diferentes escenarios clínicos incluyendo sangrado por warfarina. El documento de consenso busca evaluar la evidencia científica existente y, por medio preguntas clínicas con la estrategia PICO, dar respuesta y recomendaciones basadas en la estrategia GRADE, con especial énfasis en la necesidad de construir e implementar protocolos de manejo con el fin de optimizar el tratamiento de pacientes con sangrado y coagulopatía. i Johnson JA. Warfarin pharmacogenetics: a rising tide for its clinical value. Circulation. 2012;125:1964–6 ii Budnitz DS. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011;365:2002–12 iii Navgren M. Bleeding complications related to warfarin treatment: a descriptive register study from the anticoagulation clinic at Helsingborg Hospital. J Thromb Thrombolysis. 2014 Jul;38(1):98-104 iv Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal thera- peutic range. Chest. 2001;119:8S–21S v Gulati G, Hevelow M, George M, et al. International normalized ratio versus plasma levels of coagulation factors in patients on vitamin K antagonist therapy. Arch Pathol Lab Med. 2011;135:490–4. vi Nutescu EA, Dager WE, Kalus JS, et al. Management of bleeding and reversal strategies for oral anticoagulants: clinical practice considerations. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1914–29 vii Sarode R. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013 Sep 10;128(11):1234-43 viii Steiner, Thorsten, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. The Lancet Neurology. 2016; 566-573 ix Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN. American College of Chest Physicians. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(suppl 6):257S–98S. x Nutescu EA, Dager WE, Kalus JS, et al. Management of bleeding and reversal strategies for oral anticoagulants: clinical practice considerations. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1914–29 xi Tran HA, Chunilal SD, Harper PL, et al. An update of consensus guidelines for warfarin reversal. Med J Aust. 2013;198(4):198–9 xii Keeling D, Baglin T, Tait C, et al. Guidelines on oral anticoag- ulation with warfarin—fourth edition. Br J Haematol. 2011;154:311–24