Diseño y Desarrollo de Ensayos clínicos Diseño de Propio Individuo

Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 1
Diseño y Desarrollo de Ensayos clínicos
Diseño de Propio Individuo como control y Cross-Over Trials
(Estudios con Tratamiento Cruzado)
En las clases previas sobre diseño y desarrollo de ensayos clínicos nos
referimos a los ensayos clínicos randomizados que evalúan estrategias en
grupos paralelos. Una alternativa válida cuando el problema a evaluar lo
permite es efectuar ensayos donde cada paciente recibe todos los
tratamientos en diferentes etapas, lo que se denomina ensayos de propio
individuo como control (PIC) o apareados.
Son características distintivas de ambos diseños:
• Grupos paralelos:
El diseño habitual para evaluar los efectos de una intervención es la
separación de los pacientes en dos grupos paralelos que reciben diferentes
estrategias durante un tiempo determinado, luego del cual se evalúan los
puntos finales del estudio. La evaluación final compara los resultados en los
dos grupos.
• Propio individuo como control:
En ese diseño el mismo paciente recibe en etapas diferentes todas las
estrategias que se desea evaluar, y se comparan los resultados de cada una
de ellas en la etapa correspondiente. Tomemos un ejemplo hogareño: la
abuela quiere saber si su dulce de naranja casero es más rico que el
comprado, y pide a sus nietos que prueben uno u otro y le informen.
Dejando de lado los sesgos afectivos hacia el abuelazgo, el problema
planteado es de mejor resolución si cada nieto puede probar ambos dulces
en un estudio de propio individuo como control (PIC) y no separando los
nietos en grupos paralelos, lo que exigiría una gran complejidad y
dificultades de interpretación.
Existe una variedad de estudios PIC, y en esta clase nos concentraremos
en los ensayos cruzados, "cross over trials", una de sus variantes más
rigurosas y de uso frecuente.
Elección de diseño paralelo o propio individuo como control cruzado
La elección del diseño depende del tipo de problema que estamos
evaluando. Si nuestro objetivo es un evento mayor e infrecuente
(mortalidad, infarto) el único diseño posible es el paralelo, mientras que si
nuestro punto final a modificar es un parámetro hematológico o fisiológico
mensurable, un síntoma o una limitación funcional estable, el diseño de PIC
puede ser más adecuado.
Una de las desventajas de los diseños paralelos respecto del PIC consiste en
que por azar los grupos asignados a cada tratamiento pueden no ser
comparables en términos de edad, antecedentes, sexo, etc. y si estos
factores influyen sobre el evento, el resultado puede ser de difícil
interpretación. Estas variables se denominan covariables o variables
confundidoras, y son discutidas en extenso en este mismo módulo en la
clase "Interpretando la Inferencia Causal" del Dr. Doval. Ya hemos expuesto
en clases anteriores la metodología de randomización y la necesidad de un
número importante de pacientes para evitar estos efectos del azar. Estas
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 2
covariables no están presentes en los diseños de propio individuo como
control, por lo que en general se requieren muchos menos pacientes para
evaluar el efecto de un tratamiento.
Diseño cruzado (cross-over)
El ensayo cruzado o cross-over trial es un caso particular de los diseños de
propio individuo como control, en el cual se “cruzan” los tratamientos entre
2 grupos en períodos sucesivos. En la figura 1 se esquematiza la
comparación entre diseño paralelo y cruzado.
Paralelos
Cruzados (cross-over)
Periodo 1
Periodo 2
Tratamiento A
Tratamiento B
Figura 1: Esquema para explicar la diferencia entre la evaluación de
tratamientos con diseño paralelo (dos grupos independientes) o cruzado (el
mismo paciente recibe los tratamientos en diferentes períodos)
El diseño cruzado requiere una serie de condiciones básicas:
1) El problema clínico que se intenta modificar con el tratamiento debe ser
• Estable o
• Muy similar en los períodos comparados:
− Patología crónica estable
− Situación aguda estable y evaluación de parámetros fisiológicos
2) El tratamiento debe ejercer un efecto:
• Rápido (suficiente para ser evaluado durante el período
delimitado)
• De corta duración (su efecto beneficioso no debe extenderse al
período subsiguiente).
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 3
3) Los puntos finales utilizados son generalmente alivio de signos
(parámetros hematológicos o funcionales mensurables) o síntomas
(cefalea, memoria, dolor, insomnio) y no eventos graves.
Cuando se selecciona el diseño cruzado para la evaluación de problemas
crónicos, es ideal que el problema sea muy estable, con escasas variaciones
estacionales. Un ejemplo clásico es la angina de pecho frente al esfuerzo:
podría compararse el efecto de tres meses de tratamiento con la droga A y
tres meses con la droga B. En el análisis final se comparan en el mismo
paciente la evolución del cuadro anginoso, alivio sintomático o mejoría de la
calidad de vida, con cada tratamiento: número de episodios, severidad,
necesidad de drogas adicionales para aliviar el dolor.
Otro ámbito frecuente para el diseño cruzado son las condiciones agudas
"estables" por períodos cortos: por ejemplo, comparar los efectos sobre
parámetros hemodinámicos y de oxigenación tisular de dos regímenes de
infusión de inotrópicos en pacientes con shock. Durante 4 horas se aplica
una técnica y 4 horas la otra y se compara el resultado.
Ventajas de los estudios cruzados
Cuando la condición clínica es apropiada, el diseño cruzado tiene ventajas
notables respecto del diseño paralelo.
1) Cada paciente es su propio control, de tal manera que se eliminan
toda una serie de factores confundidores (covariables) facilitando
el análisis comparativo.
2) Requiere un menor número de pacientes en la muestra para la
demostración de un resultado. Por ejemplo, si estimamos que un
fármaco antihipertensivo descenderá 10mmHg más que el otro la
presión sistólica, con un poder del 80%, un error alfa de 0,05 y un
desvío standard de la presión sistólica ± 25 mmHg, en un diseño
paralelo necesitaremos incluir 50 pacientes por grupo, en total
100 pacientes. Si el diseño es de propio individuo como control, se
requerirán en total sólo 27 pacientes.
3) Permite establecer además de la evaluación de datos mensurables
(número de episodios, intensidad de los mismos, etc.) la
preferencia del paciente que puede decidir con que tratamiento se
sintió mejor en forma global, parámetro de evaluación imposible
de extender a estudios con diseño paralelo. Dado que la mayoría
de los eventos que se evalúan con diseños cruzados no son
"graves" sino implican molestias o alteración de la calidad de vida,
la opinión del paciente sobre su mejor período es de gran
importancia, porque suma a los puntos finales seleccionados
aspectos subjetivos globales de bienestar.
Limitaciones y sesgos en estudios cruzados
Para poder comparar en forma adecuada los efectos de dos intervenciones
en el mismo paciente el problema a evaluar debe ser muy estable o
constante, de tal manera que aún cuando el primer tratamiento produzca
un alivio reversible, el segundo tratamiento pueda ser ensayado. Este
diseño no es adecuado para evaluar problemas que tienen remisiones
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 4
espontáneas prolongadas o se ven afectados por circunstancias
estacionales. Debemos recordar que lo habitual es que los pacientes sean
incluidos en los estudios clínicos en períodos de exacerbación de su
enfermedad, motivo por el cual aceptan su participación. De tal manera que
es lógico esperar (y ocurre) que aún sin intervenciones activas (placebo) el
malestar tienda a mejorar por su evolución natural en la medida que nos
alejamos del comienzo del ensayo.
Otro problema, inherente a la mayoría de los estudios cruzados que abarcan
períodos prolongados (semanas o meses), es que otros factores pueden
afectar la respuesta (estacionales, complacencia del paciente en cumplir los
tratamientos, enfermedades concomitantes). La consecuencia de lo
expuesto es que los efectos de los tratamientos pueden ser diferentes en el
primer período que en el segundo, generando un sesgo de interpretación de
los resultados, donde el primer fármaco utilizado o el segundo en secuencia,
dependiendo del problema, serán más efectivos, por razones vinculadas a la
patología y no al efecto real de la intervención. Este es el denominado
efecto del período, "period-effect".
Para una interpretación correcta de los estudios cruzados es
fundamental que el efecto de la primera intervención desaparezca
por completo antes de comenzar la segunda, para evitar la
eventualidad de que un efecto residual condicione la respuesta. Este
efecto residual puede generar un sesgo, denominado efecto arrastre,
"carry-over effect".
Tanto el efecto período como el efecto de arrastre tiene una gran
importancia en la comparación de la intervención en relación con el orden
con que ha sido administrado el tratamiento , denominado en inglés "ordereffect". La corrección estadística y conceptual de los efectos del orden sobre
el resultado, que exponemos luego con mayor detalle se denomina análisis
de la interacción período-tratamiento ("treatment by period interaction").
Lo ideal para el análisis de un estudio cruzado es que no exista efecto del
orden de la administración del fármaco sobre el resultado. Debe evitarse en
los estudios de propio individuo como control el diseño secuencial simple
(todos los pacientes reciben primero el tratamiento A y luego el B), dado
que es imposible en ese caso corregir los resultados considerando las
diferencias inducidas por el período en que la droga fue administrada o su
efecto residual. Es fundamental que la secuencia de administración del
fármaco sea randomizada y alternativa, es decir, que un grupo de pacientes
reciban primero el tratamiento A y luego el B, y otro grupo a la inversa,
como se esquematiza en la figura 2. El diseño cruzado se usa con frecuencia
para la comparación de dos intervenciones, pero debe aclararse, aunque no
lo expondremos en esta clase, que con el mismo diseño pueden evaluarse
tres o más estrategias en sendos períodos.
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 5
Inicial
"Run-in"
Periodo 1
Lavado
"Wash Out"
Periodo 2
Intervención A
Intervención B
Figura 2. Etapas de un estudio cruzado. Se agregan a los períodos de
tratamiento una etapa inicial y una intermedia de lavado del efecto
Randomización y ciego en los ensayos cruzados
Todos los pacientes recibirán todos los tratamientos. La randomización se
efectúa para establecer en que secuencia serán administrados. Aunque en
algunos ensayos clínicos se evalúan tratamientos secuenciales sin
cruzamiento (primero todos reciben A y luego todos reciben B), hemos ya
aclarado que esto no es adecuado e introduce múltiples sesgos que pueden
favorecer a un fármaco respecto del otro.
Lo ideal en el diseño del ensayo es que el paciente y el médico no sólo
desconozcan la secuencia de tratamiento de cada paciente individual sino
que tampoco sepan cuando se interrumpe el primer tratamiento, o el
período de wash-out, o se comienza el segundo. Esto no siempre es posible
por las características propias de cada estudio.
El diseño habitual del estudio cruzado establece un tiempo fijo para cada
etapa de tratamiento (diseño dependiente del tiempo) pero existe una
alternativa en la cual se cruza el tratamiento ante la sospecha de fracaso
del primero luego de un período prudencial de prueba, en base a criterios
prefijados. Por ejemplo, si estamos evaluando un fármaco antihipertensivo,
podemos establecer que si en tres semanas no se produjo como mínimo un
descenso de 10 mmHg de la presión sistólica se cambie al otro tratamiento.
Un criterio de eficacia sería el número de pacientes en cada tratamiento que
requirieron ser cruzados con anticipación. Este diseño, denominado
dependiente de la situación clínica "disease-state dependent") es menos
aconsejable y de uso poco habitual en la literatura.
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 6
Período del ensayos cruzado
Periodo Inicial o "run-in"
La condición clínica del paciente debe ser estable, de tal manera que es
conveniente tomar un período inicial de observación en el cual se registra la
frecuencia e intensidad del problema que se intenta corregir, y
paralelamente la predisposición del paciente a cumplir con las indicaciones o
su tolerancia y aceptación del fármaco en estudios que requerirán períodos
prolongados de tratamiento.
Si durante el run-in la condición no es estable el paciente no debe incluirse
en las fases de tratamiento. Esta circunstancia es mucho más importante si
el criterio de beneficio de la intervención será evaluado con un test
funcional. Un ejemplo es la evaluación de los efectos de un fármaco sobre la
capacidad frente al esfuerzo en una bicicleta ergométrica, supongamos la
nitroglicerina contra placebo. Es conveniente que el paciente haya efectuado
un número de ergometrías en el período run-in que sean reproducibles, es
decir, que no exista gran variabilidad de una a otra. Si los resultados
iniciales fueran muy variables, no existiría un valor basal confiable y se
introduciría la posibilidad de que los resultados con fármacos tengan un
gran componente aleatorio. Las exclusiones o salidas del estudio por
diferentes motivos constituyen problemas comunes a todos los diseños de
ensayos clínicos, pero adquieren una particular relevancia en el diseño
cruzado debido al reducido número de pacientes requeridos. Dos o tres
pérdidas en 27 pacientes pueden tener un efecto muy perjudicial sobre la
interpretación de la validez de los resultados, lo que refuerza la importancia
de la adecuada selección de pacientes por su adherencia al protocolo.
Asimismo será imposible analizar los resultados de un paciente si faltan
datos de uno de los tratamiento.
Períodos de tratamiento y puntos finales
La eficacia de cada tratamiento es evaluada en forma habitual al final del
período de su intervención, donde se supone que su efecto será máximo.
Sin embargo, de acuerdo al problema que se intenta corregir, la evaluación
puede ser un promedio del período o la totalidad de episodios sintomáticos
durante el mismo, etc.
Período de lavado o "wash-out" entre los tratamientos
Es importante establecer que luego de la suspensión de la primera
intervención la condición del paciente sigue estable, antes de comenzar con
la segunda intervención. En estudios con fármacos, un criterio de duración
del wash-out puede ser 10 vidas medias de eliminación o 4 veces la
duración del efecto, eligiendo la mayor de ambas. Esto evita la posibilidad
de un efecto residual del fármaco y trata de disminuir la interacción entre el
primer período y lo que se observará en el segundo. Esto no depende sólo
del fármaco o del azar, sino que un eventual efecto beneficioso de la
primera intervención puede modificar otros aspectos del paciente que a su
vez refuercen la mejoría. Por ejemplo, un fármaco que mejora la capacidad
funcional en la insuficiencia respiratoria crónica puede ayudar a que el
paciente incremente su actividad, se entrene, y de tal manera mejore su
situación en el segundo período aunque la intervención sea ineficaz.
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 7
Análisis conceptual y estadístico de un ensayo cruzado
En forma similar al diseño paralelo, los estudios de PIC como es el caso del
diseño cruzado, tienen como objetivo principal la comparación de los
efectos sobre los puntos finales seleccionados de la intervención y su
control. En la comparación de los resultados de los tratamientos el diseño
cruzado requiere descartar que lo observado esté condicionado por una
variación espontánea en el tiempo del problema o a factores vinculados con
la secuencia de administración. Tiene la ventaja respecto de los estudios
paralelos, como todos los diseños de PIC, que no existen sesgos referidos a
las condiciones clínicas de los pacientes incluidos en cada grupo (edad,
antecedentes)
Expondremos un ejemplo simulado con pocos pacientes en detalle para
discutir el análisis y las consideraciones para eliminar los sesgos.
Durante un período de 4 meses se efectuó un estudio para evaluar los
efectos de la droga A versus la B sobre la presión sistólica en pacientes
hipertensos. Entre los materiales de la clase se adjuntan las bases de datos
del estudio, CRUZADO.REC y CRUZADO.XLS que contienen los datos de este
ejemplo de manera tal que puedan seguir los pasos del mismo.
En el primer mes se obtuvieron varias tomas de presión sistólica,
estableciéndose un promedio informado en el campo TAINICIAL.
Se asignó a los pacientes a una secuencia de tratamiento con las drogas A y
B en orden aleatorio. Se volvió a medir la presión al final del período 1
(campo PERIODO1), al final del washout (WASHOUT), al final del período 2
(PERIODO2). Con fines didácticos se repiten las mediciones con la droga A y
B en cada paciente independiente del período en los Campos A y B. En la
base existen también los campos:
DIFAB: la diferencia entre la presión sistólica bajo el tratamiento A vs B,
SECUENCIA (1: primero A y luego B, y 2: primero B y luego A).
DIFPERIODO: diferencia de la presión sistólica entre los períodos 1 y 2,
independiente de cual era el tratamiento administrado.
REC
--1
2
3
4
5
6
TAINICIAL PERIODO1 TRAT1 WASHOUT PERIODO2 TRAT2
---------- -------- ----- ------- -------- ----160
145 a
158
150 b
158
124 b
160
125 a
168
145 a
167
156 b
187
164 b
183
156 a
175
149 b
173
120 a
175
134 a
176
148 b
A
B
DIFAB DIFPERIODO SECUENCIA
--- ---- ----- ---------- -------145 150
-5
-5
1
125 124
1
-1
2
145 156
-11
-11
1
156 164
-8
8
2
120 149
-29
29
2
134 148
-14
-14
1
Primer análisis:
¿Existió un efecto diferente de los fármacos sobre la presión arterial?
Dado que estamos trabajando con datos cuantitativos utilizando al propio
individuo como control, seleccionaremos como método estadístico la
comparación de t para datos apareados. Como se expone en la clase
"Análisis Estadístico de Datos Cuantitativos" que se entrega en este mes
módulo, este método asume como hipótesis de nulidad que la diferencia
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 8
entre los tratamientos es 0, y el test estadístico evalúa si la diferencia es
significativamente distinta de 0.
En este estudio la Tensión arterial inicial fue de 170 ± 11 mmHg (X± DS).
Cuando los seis pacientes recibieron el tratamiento A (por el momento no
interesa la secuencia) la presión alcanzada al final del tratamiento fue: 137
± 13 mmHg y con el tratamiento B: 148 ± 13 mmHg, ambas disminuciones
muy notables y con efectos estadísticamente significativos comparados con
los valores basales. Como estamos comparando drogas antihipertensivas
conocidas, no existía duda sobre que las mismas tendrían efecto sobre la
presión sistólica. La pregunta real del trabajo es cuál es la medicación que
controla mejor la hipertensión sistólica o si el efecto de ambos fármacos es
diferente.
Para analizar el principal objetivo del trabajo, efectuamos un test de t para
datos apareados comparando la caída de la presión sistólica con el
tratamiento A vs la presión sistólica con el tratamiento B. La presión
sistólica fue: 11 ± 10 mmHg más baja con el tratamiento A que con el B,
(campo de la base DIFAB). Efectuando este cálculo en el Epi-Info (la orden
es MEANS DIFAB/N) nos informa:
DIFAB
Total
6
Sum
-66
Mean
-11.000
Variance
104.400
Std Dev
10.218
Std Err
4.171
Student's "t", testing whether mean differs from zero.
T statistic = 2.637, df =
5 p-value = 0.04550
El test de T evalúa si la media de la diferencia difiere de O (hipótesis de
nulidad) y nos contesta que el valor de T es 2,637 y es estadísticamente
significativo. Podemos afirmar entonces que el tratamiento A reduce más la
presión sistólica que el tratamiento B, 11 ± 10 mmHg, principal objetivo del
trabajo.
En base a estos resultados sabemos ya que los tratamientos ejercen un
efecto antihipertensivo, y que la droga A es superior a la B en disminuir la
presión sistólica. Nos queda analizar si existieron efectos espurios del
diseño que puedan haber influido sobre el resultado. En la tabla 1 se
resumen las preguntas a realizar para analizar los posibles sesgos de este
tipo de análisis.
Tabla 1. Preguntas para analizar los posibles sesgos del estudio cruzado
1) ¿La condición evaluada fue estable?
2) ¿Existió efecto residual del primer fármaco?
3) ¿Existió diferencia entre el primer período del tratamiento y el
segundo, con independencia del fármaco?
4) ¿Existió interacción entre el primer fármaco administrado y la
respuesta al segundo?
¿Cómo responder a estas preguntas?
1 y 2) ¿La condición evaluada fue estable? ¿Existió efecto residual?
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 9
Una forma de conocer esto es comparar los niveles de presión entre el
período inicial y el período de washout. Efectuando este análisis no
observamos diferencias significativas, lo que apoya la convicción de que la
presión sistólica fue un parámetro estable, y que había vuelto a los niveles
basales al suspender el fármaco inicial, eliminando la posibilidad de efecto
residual.
3) ¿Existió un efecto del período?
El análisis a efectuar es similar al inicial, pero en lugar de considerar los
grupos de tratamiento tomamos en cuenta sólo los valores al final de cada
período. Dado que en ambos períodos tres pacientes recibían el tratamiento
A y tres pacientes el B, esperamos que las presiones en forma conjunta
sean similares. En este caso observamos que la presión sistólica fue
143±13 al final del período 1 y 142±16 al final del segundo, una diferencia
entre ambos de sólo 1 mmHg, sin significación estadística en el test de T
para datos apareados. En el Epi Info 6 la orden es MEANS DIFPERIODO/N
(este campo contiene la diferencia período 1 - período 2).
DIFPERIODO
Total
6
Sum
6
Mean
1.000
Variance
248.400
Std Dev
15.761
Std Err
6.434
Student's "t", testing whether mean differs from zero.
T statistic = 0.155, df =
5
p-value = 0.87670
Otra forma de analizar este tema es la propuesta por Armitage. Volcamos
los datos centrales del trabajo en una tabla (tabla 2): caída de la presión
sistólica promedio al final de cada período dividiendo a los pacientes de
acuerdo al tratamiento, expresada en mmHg.
Tabla 2. Caída de la presión sistólica al final de cada período respecto del
basal.
Período
1
2
Diferencia 1-2
Secuencia I
A
26,3
B
16,3
10 (d1)
Secuencia II
B
27,7
A
39,7
-12 (d2)
En la última columna se consigna la diferencia de presión entre los períodos
1 y 2, independiente del tratamiento. Desde el punto de vista conceptual, si
las diferencias observadas en las secuencias I y II son similares, apoyaría la
hipótesis de que el principal motivo de modificación de la presión es el
período, es decir, un efecto relativamente independiente de los fármacos.
Por contrario, si existe diferencia atribuible a la acción de cada fármaco,
esperaríamos efectos con signos contrarios, como se observa en este caso:
la presión cae más con el tratamiento A que con el B tanto se haya recibido
primero A o primero B. Armitage propone efectuar un test de T comparando
Secuencia I (valor d1) versus Secuencia II (valor d2), con la hipótesis de
que la suma entre ambos debiera ser nula si el efecto es atribuible al
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 10
fármaco y acentuada si todo el efecto es atribuible al período. Al sumar en
este caso 10 + (-12) obtenemos que la diferencia entre ambos grupos es de
solo 2 mmHg. Efectuando un test de t (con la fórmula clásica t = (d1d2)/ES(d1-d2) y los grados de libertad n pacientes - número de grupos, en
este caso seis pacientes y dos grupos, los grados de libertad son 6 - 2 = 4,
el resultado no es estadísticamente significativo.
Si el resultado es significativo se confirma la hipótesis de que las diferencias
observadas sean atribuibles al período, y si es no significativo, como en este
ejemplo, refuerza la conclusión de que el resultado es atribuible a los
diferentes tratamientos.
4) ¿Existió interacción entre el primer fármaco administrado y la respuesta
al segundo? Efecto de la secuencia.
Si no existió interacción entre los fármacos, lo que esperamos es que el
efecto de reducción de la presión arterial con cada uno de los fármacos
fuera similar en el período 1 que en el período 2. De tal manera que nuestra
hipótesis de nulidad es que no existe diferencia entre la reducción con la
droga A al final del período 1 y la reducción al final del período 2.
En este caso existieron tres pacientes que recibieron el tratamiento A en
primer instancia y tres en segunda instancia. Dado que constituyen dos
grupos paralelos (ningún paciente puede haber recibido el A en la primera y
segunda instancia) debemos efectuar para la comparación un test de T para
datos no apareados.
Como se resume en la tabla 2, la diferencia entre la presión sistólica basal y
el tratamiento A efectuado en primera instancia en 3 pacientes fue de 26,3
±13 mmHg y en segunda instancia en los otros 3 pacientes 39,7 ± 13, sin
diferencia estadísticamente significativa. La diferencia entre la presión
sistólica basal y el tratamiento B efectuado en primera instancia en tres
pacientes fue de 27,7±9 mmHg y en segunda instancia en los otros tres
pacientes 16,3±6, sin diferencia estadísticamente significativa. Dado que se
trata de un ejemplo didáctico no discutimos lo reducido de la muestra pero
es obvio que no podríamos descartar con certeza que no estamos
cometiendo un error beta, es decir, subvalorando eventuales diferencias
que se harían evidentes en un mayor número de casos.
Otra forma de estimar esta interacción es analizar si la diferencia entre los
tratamientos A y B dependió de la secuencia con que fueron administrados.
En este caso haremos una comparación entre la diferencia A-B en los tres
pacientes de la secuencia AB comparados con los tres pacientes de la
secuencia BA. (Como se ve, muy similar a la propuesta de Armitage)
Media de la diferencia A-B para cada categoría de SECUENCIA
SECUENCIA
1
2
Difference
Variacion
SC
Intra
6.000
Inter
516.000
Total
522.000
Obs
3
3
gl
1
4
5
Total
-30
-36
Mean
-10.000
-12.000
2.000
Variance
21.000
237.000
MC Estadistico F
6.000
0.047
129.000
valor-p
0.839799
Std Dev
4.583
15.395
valor-t
0.215666
Ensayos Clínicos. Diseño cruzado - Hoja 11
Nos informa un valor de T de 0,21 y una p de 0,83, no significativa. Esto
indica que el tratamiento A siempre indujo mayor efecto que el B
independiente si fue administrado en forma inicial o luego de un período de
tratamiento B y lavado.
Podemos concluir en este caso, que ante la ausencia de sesgos de período,
y de efecto de arrastre ("carry-over effect") este diseño nos ha permitido
concluir en estimar que la droga A es más beneficiosa que la B.
Cuando en los análisis sencillos surgen interacciones claras, es conveniente
efectuar un tratamiento estadístico más complejo con el análisis de la
Varianza adecuado para el caso particular de los estudios cruzados,
conocido como ANOVA de Grizzle que se menciona en la clase. Adjuntamos
una planilla que hemos desarrollado en excel para efectuar en forma
automética el ANOVA de Grizzle y otras propuestas simultáneas como la de
Armitage para el análisis de estudios cruzados.
En el material que acompaña a esta clase resumimos una búsqueda de
ensayos cross-over por Medline, y efectuamos una selección de ensayos que
pueden dar una idea de la variedad de temas que son evaluados con este
diseño y los criterios de análisis aplicados.
Problema de nomenclatura y el término cross-over
El Diseño cross-over no tiene relación con el fenómeno del cross-over en
ensayos paralelos de tratamiento.
Es importante diferenciar el diseño cruzado del fenómeno denominado de
cross-over o cruzamiento durante los ensayos clínicos de diseño paralelo.
Esto es frecuente en la evaluación de una estrategia médica comprarándolo
con una quirúrgica inicial frente a un determinado problema.
Si por error o preferencia del médico a pesar de la asignación el paciente se
cruza de grupo (le corresponde tratamiento médico pero el médico lo envía
precozmente a cirugía sin motivo clínico), constituye un hecho grave que
reduce la calidad de los resultados y si ocurre en muchos pacientes hace
difícil su evaluación.
Por contrario, el cruzamiento puede en otras circunstancias estar
contemplado en el diseño original: la comparación es entre una estrategia
de operar a todos comparado con un tratamiento médico inicial y cirugía de
acuerdo a su respuesta y parámetros preestablecidos. En ese caso, el punto
final puede ser mortalidad, y por ejemplo, puede observarse que los
resultados son similares en el grupo intervención (100% operados) y en el
grupo conservador inicial (30% operados de acuerdo a criterios evolutivos).
Bibliografía recomendada
• Crossover and self-controlled designs in clinical research. 83-103.
Thomas Louis y col. En Medical Uses of Statistics. Bailar J y Mosteller F.
NEJM books. 1992
• Statistical Methods in Medical Research. Armitage P y Berry G. Blackwell
Scientific Publications.1990.
• Randomised Controlled Trials. Alejandro Jadad. BMJ books 1998.