Human immunodeficiency virus

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Virus de Inmunodeficiencia
humana ( HIV) (VIH)
Dra Carballal
Laboratorio de Virología Clínica,
CEMIC 2009
Contenido
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Estructura viral
Replicación
Formas de transmisión
Cómo evitar la transmisión
Patogenia
Ciclo de la infección
Epidemología y Diagnóstico estan en otro
archivo
• Vacunas y blancos de antivirales
• Conclusiones
Familia Retroviridae
* Oncornaviridae
* Lentiviridae
Proliferación neoplasica
citólisis
_________________________________________
HTLV-1 : Leucemia T
Paraparesia espástica tropical
HTLV-II: Leucemia de celulas
vellosas ( hairy)
Otros oncornavirus de animales
HIV-1
HIV-2
SIV (simiano)
Virus Linfotrópico humano tipo I
( HTLV-1)
• El hallazgo de la IL-2, que permite establecer
líneas contínuas a partir de células leucémicas
fué fundamental para descubrir el primer
oncorretrovirus humano, el HTLV-1
• Infecta linfocitos CD 4+
• Posee poca variabilidad genómica
• Hay 4 subtipos
HTLV-1
Transmisión
• Vía horizontal: contacto sexual
• Vía vertical: madre a niño
• Vía parenteral: transfusiones de sangre
entera o sus productos, intercambio de
jeringas en drogadictos ( DAEV)
HTLV-1 Epidemiología
• 25 millones de infectados en el mundo
• Endémico en:
Japón, áreas de Africa, Caribe, y Melanesia. En USA en raza
negra. En Argentina, Colombia, Brazil, Chile y Perú en
aborígenes nativos
En USA y Europa, en inmigrantes de áreas endémicas.
• Seroprevalencia en Bancos de sangre:
USA y Europa 0.03%. Argentina: 0.01 a 0.03 %
En Jujuy: 1,8%, similar a áreas endémicas
En DAEV: 0.1 a 30%
HTLV-1 Patogenia
• Infección asintomática
• Leucemia de células T del adulto
Leucemia TCD4 + endémica en sur de Japón
Integración de provirus en genoma de células
tumorales
• Paraparesia espástica tropical
Síndrome piramidal crónico y progresivo:
paraparesia o paraplejía con alteraciones
sensitivas,
largo período de incubación: 3 a 20 años
HTLV-1 y 2 Diagnóstico
• Tamizaje
ELISA para ambos
ELISA de nueva generación que sí
discrimina entre HTLV 1 y 2
Aglutinación de partículas de gelatina
• Confirmación
Western Blot: diferencia 1 de 2
•
PCR anidada
HTLV-2
• Comparte 65% de homología con HTLV-1
• Se aisló de línea de células T de paciente
con leucemia
• Infecta a Linfocitos CD8+
• Subtipos: a, b, c y d
• Infecta a 5 millones en el mundo:
endémico en varios aborígenes
americanos, en Africa, en DAEV y en
individuos con factores de riesgo para
HIV
HTLV-2 en Argentina
• Gran Chaco: Indios matacos y tobas:
infectados en forma endémica
• Predomina el subtipo b
• No se ha determinado aún una clara
asociación con alguna enfermedad
definida.
Virus de Inmunodeficiencia
humana ( HIV) (VIH)
Dra Carballal
Laboratorio de Virología Clínica,
CEMIC 2009
Estructura
• Esferica 100 nm con Envoltura: doble
capa lipídica de origen celular
• Espículas: GP 120 y GP 41
• Cápside externa: poliedro 60 caras
triangulares ( p 17)
• Core: conoide ( p 24)
• ARN monocat : 2 cadenas identicas
Genoma viral
• 2 cadenas de ARN monocatenario
asociado a proteinas p 7 y 9
• Transcriptasa Reversa:
funciones de ribonucleasa y polimerasa
• Integrasa
• Proteasa
Genoma viral
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9.800 nucleótidos
2 secuencias terminales repetitivas LTR
Genes:
Env: pg 160-----------gp120 y gp 41
Gag: p55--------------- p24 y p17
Pol: Transcriptasa reversa ( p66/ 51)
Integrasa (p32)
Proteasa ( p10)
• Genes reguladores: tat, rev, nef, vif, vpr, vpu
Variabilidad genética
• El genoma varía por errores de la
transcriptasa reversa
• Mayor variabilidad en gp120 en el loop
V3
• El loop V3 ( 35 aminoacidos) es el
Principal determinante de neutralización y
de reconocimiento de los linfocitos T
Determina el tropismo celular: gatillo para
la fusion de membranas
Replicación
•GP 120 se une al receptor CD4
•Se modifica la envoltura
•GP 41 se inserta en la membrana celular
•Fusion
•Co-receptores:
•Penetración del core al citoplasma
•TR transcribe : hibrido ADN/ ARN
•ADN bicatenario que migra al nucleo y se integra por la
integrasa viral ( PROVIRUS)
•Si la celula se activa: el provirus inicia la sintesis de
ARN viral------ traduce proteínas estructurales
•Ensamble
•Brotación------lisis celular
•Modulación por genes reguladores: tat, rev y nef
Cómo actuan los receptores y coreceptores
Co- Receptores
• CC-CKR-5: receptor para beta quimoquinas
• CXCR-4 ( fusina); CCR3, CCR2
• Una deleción en este receptor genera una
proteína no funcional
• La homocigosis del gen CC- CKR5: rol protector
del CCR-5 mutado en 1 % europeos.
• La heterocigosis: progresión mas lenta de la
enfermedad
• Frecuencia del CCR-5 mutado en Argentina:
0.024%
Genes reguladores
• Tat: transactivador: reconoce secuencia TAR
y aumenta 1000 veces la actividad de
polimerasas para transcribir genes virales
• Rev: regulador post-transcripcional: permite
acumular ARNm de las proteinas de varios
genes
• Nef: regulador negativo. Retarda la
replicación en etapas tempranas: contribuye
a la latencia
Vías de transmisión
HIV- VIH : transmisión horizontal y
vertical
• SEXUAL :
SEXO NO PROTEGIDO: Homo o
heterosexual
• SANGUINEA:
DROGADICCION ENDOVENOSA
ACCIDENTE LABORAL
TRANSFUSIONES, DERIVADOS DE
SANGRE
TRANSPLANTES
• VERTICAL:
CONGENITA: in utero
PERINATAL: parto o lactancia
Transmisión Sexual
No hay figuras, pueden
imaginarlas…………
HIV: cambios en la transmisión
• Cuando se descubrió el virus ( 1983):
La vía principal eran transfusiones,
drogadicción y homosexualidad
• Actualmente son:
drogadicción
vía heterosexual
vía vertical
Porqué se produjeron esos
cambios en las formas de
transmisión ?
Profilaxis de acuerdo a transmisión
• Sanguínea
•
drogadicción
accidente laboral
elementos cortantes
transfusiones
Evitar conductas de riesgo
precauciones universales
no compartir
control serológico
• Sexual
Educación,
pareja estable !!
fidelidad !!
preservativo
• Vertical
Educación
Control de embarazadas
diagnóstico y
tratamiento de las HIV +
Historia natural de la infección
1) Primoinfección
2) Fase asintomática
3) Fase clínica del SIDA
Primoinfección
• Dura semanas, cuadro símil gripe o
mononucleosis
• Alta tasa de replicación, viremia, invasión
de órganos, en especial linfoides. Se
infectan CD4 y cel dendríticas.
• El Virus llega al cerebro.
• Hay Respuesta inmune primero celular.
• A las 2 semanas hay anticuerpos, algunos
neutralizantes
Como el HIV
invade
el organismo
Fase asintomática
•
•
•
•
5-6 años
ADN viral está integrado al celular
Baja tasa de replicación
Hay Anticuerpos neutralizantes y
citotoxicos pero no alcanzan a
controlar la replicación
Control inmunológico parcial
Atrapamiento el virus en tejidos
Infección crónica persistente
Patogénesis: Infección celular por HIV
• Células con CD4+: la gp 120 se une con
alta afinidad
• Poseen CD4+ :
Linfocitos T
45% de macrófagos y monocitos
timocitos
Cel Langherhans
cél dendríticas de piel, mucosas,
ganglios, higado y bazo
Patogénesis
• Se producen 10 billones de nuevos
virus por día ( vida media: 6 hrs)
• Vida media del linfocito T infectado
1.6 días
• Estos linfocitos producen virus que
van al plasma e infectan nuevos
linfocitos...........
Mecanismos de inmunosupresión
• Citotoxicidad directa del virus
• Linfocitos T citotóxicos que destruyen las
células infectadas
• Formación de sincicios
• regeneración dañada de LT
• Destrucción autoinmune
• Superantígenos (anergia)
• Apoptosis: suicidio celular
Fases clínicas de SIDA
• Aparece la inmunodepresión:
Depleción de Linfocitos CD4, inversión de la relación
CD4/ CD8, alteraciones de NK, disminución funcional
de LB, de macrófagos.
• Activación policlonal de LB por EBV y CMV : lleva a
hipergammaglobulinemia,
• Complejos inmunes, autoanticuerpos, trombocitopenia, anemia, neutropenia
• Mayor replicación:------ Reaparece el Ag p 24 en
sangre
• Infecciones oportunistas marcadoras de SIDA
Antígenos y anticuerpos
Neuropatogénesis por HIV
• HIV es la causa mas comun de
demencia en USA
• Hay 14 millones de adultos y 1 millon
de niños infectados............
• Incidencia de Demencia-SIDA: 1.5%
en adultos, 20% en niños
Neuropatogénesis en HIV+
• El virus infecta monocitos
(microglía, macrófagos cerebrales)
pero no neuronas y oligodendrocitos
( ectodermales)
• Daño por : neurotoxinas virales,
apoptosis , alteración de
transducción de señales y nutrición
neuronal
Neuro-Patogénesis en HIV+
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Primarias:
Meningoencefalitis por HIV
Complejo Demencia asociada al SIDA
Meningitis crónica
Afectación del SNC periférico
Secundarias
Infección oportunistas parasitarias, micóticas,
virales o bacterianas
• Neoplasias: linfomas primarios, sistemicos,
Kaposi
Mecanismos de defensa antiviral
• Anticuerpos neutralizantes
• Citotoxicidad mediada por
anticuerpos
• Células T citotóxicas (NK)
• Respuestas celulares proliferativas
• CD 8 inhibidores
Cuadro clínico: Clasificación
• A: Infección asintomática, linfadenopatía
generalizada, infección aguda primaria
• B: Síntomas e inmunosupresión
( candidiasis, herpes zoster, leucoplasia oral,
neuropatía periferica, fiebre, diarrea, etc)
• C: enfermedades marcadoras de SIDA:
(TBC o Mycobacterium avium, neumonia por
neumocistis carinii, CMV, Herpes, Micosis
profundas, Linfomas, Toxoplasmosis; Sarcoma
de Kaposi
Clasificación por CD 4
• >500 CD 4:
inmunocompetente
• Entre 200 y 500: inmunodeficiente
• Menor 200:
SIDA
Diagnóstico Clínico
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•
Leucopenia con linfopenia
Trombocitopenia
Anemia
ERS alta
Dism CD4
CD4 / CD8 < 1
Dism de NK, producción de IL2, blastogenesis
linfocitaria B
• Aumento de Interferon, CIC,
hipergammaglobulinemia
• Anergia cutánea: tuberculina, candidina, etc
Vacunas para HIV: terapeuticas o
profilacticas ?
• Objetivo: generar anticuerpos
neutralizantes y citotoxicos
•
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•
Virus inactivado ?
virus vivo y atenuado ?
a subunidades ?
Por ingeniería genética ?
Vacunas para HIV: problemas
• Anticuerpos en altos titulos en enfermos y
madres que transmiten el virus a sus hijos.
Anticuerpos no protectores
• Anticuerpos facilitadores: el Fab se une al virus y
el Fc se une a macrofagos----fusión de
menbranas —sincicitios
• Caballos de Troya: macrofagos infectados que se
diseminan.............
• Infección persistente: integración al genoma
celular. Estas células son invisibles al sistema
inmune.
• Santuarios tisulares de HIV
• Variabilidad genética del virus ( V3 loop): evasión
a la respuesta inmune
Blancos para drogas antivirales
Porque es importante conocer detalles
de la replicación viral ?
Los anti retrovirales se veran en otra
clase
Conclusión 1
• Enfrentamos una de las mayores pandemias
• Las terapias antiretrovirales son efectivas
pero:
Son de alto costo, no están disponibles para todos
(ej. Africa)
Tienen toxicidad
El virus muta y se hace resistente
• No hay vacuna disponible, despues de mas
de 20 años !
Conclusión 2:
Lo más difícil: Educación
Educar, educar,
educar.....................
Todos tenemos la responsabilidad
de educar en la prevención !
Reflexiones sobre HIV
Desafía omnipotencia del ser humano
Reflexiones sobre HIV
Desafía la ciencia actual
Lo podemos todo .............?
Podemos conocer los mecanismos
patogénicos, pero..........
Pero,
Podemos cambiar los hábitos que
llevan a la transmisión del virus ?
Parece tan fácil .... y Es lo mas difícil.
Lo más difícil
Cómo conocer los mecanismos
de la mente humana ?
Cómo modificarla ?
Gran Cañón del Colorado, 2007
Las luces y sombras de la mente humana ?
DIAGNOSTICO DE HIV
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