validación retrospectiva y control estadístico de procesos

UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
LABORATORIOS SAVAL
“VALIDACIÓN RETROSPECTIVA Y CONTROL
ESTADÍSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA”
Profesor Supervisor
Director de Práctica
Dra. QF. María Nella Gai H.
Dr. QF. Claudio Barrios C.
Dpto. de Ciencias y Tecnología
Gerente de Planta
Farmacéutica
Laboratorios Saval
UNIDAD DE PRÁCTICA PARA OPTAR AL TÍTULO DE
QUÍMICO FARMACÉUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE
CLAUDIO DANIEL GONZÁLEZ GONZÁLEZ
SANTIAGO – CHILE
2005
Muere lentamente quien no viaja, dice Neruda,
y después de este largo viaje me siento más vivo que nunca…
A mis madres,
que sencillamente lo han dado todo por mí…
AGRADECIMIENTOS
En primer lugar, a mi madre y a mi abuela por todo el amor, la dedicación y la
preocupación que han puesto en mí desde siempre, y por acompañarme y apoyarme en cada paso
que he emprendido. Sin ellas, nada de esto hubiese sido posible.
A toda mi familia, por ser el pilar fundamental en todo este largo camino.
A todos mis compañeros y amigos de la universidad, que después de compartir largas
jornadas de estudio y de diversión, logramos fundir lazos de hermandad inmensurables. Nombrar
sería injusto, porque todos llevan un lugar importante en mi corazón. Los momentos que viví con
ustedes permanecerán siempre en mi memoria.
A mis amigos del barrio, que han sido testigos de los esfuerzos hechos por mí y por mi
familia para lograr llegar a esta meta. Crecer toda una vida juntos, sin duda que los hace
partícipes de este proceso.
A la profesora María Nella Gai, por apoyarme y entregarme parte de sus conocimientos.
Su gran vocación de servicio la enriquece aún más, convirtiéndola en una persona muy valiosa.
Al profesor Jorge Chávez, por su ayuda honesta y desinteresada, y por su confianza al
darme las oportunidades académicas que permitieron desarrollar este trabajo.
A Laboratorios Saval, por la posibilidad que me brindaron al realizar esta práctica en sus
dependencias. A los departamentos de Producción, Control de Calidad e Investigación &
Desarrollo, especialmente a Renata Bustos y a Javiera Briones, por su disponibilidad y calidad
humana al momento de entregar sus conocimientos y experiencia. El paso por este lugar me
permitió conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas que verdaderamente perduran en el
tiempo.
A todos ustedes… Muchas Gracias!!
iii
TABLA DE CONTENIDOS
Agradecimientos…………………………………………………………………………….
iii
Tabla de Contenidos…………………………………………………………………………
iv
Índice de Figuras…………………………………………………………………………….
v
Resumen……………………………………………………………………………………..
vi
I. Introducción……………………………………………………………………………...
1
II. Objetivos………………………………………………………………………………...
4
III. Resumen pasantía por Planta de Producción de Laboratorios Saval……………………
5
1. Departamento de Producción………………………………………………………..
5
2. Departamento de Control de Calidad……………………………………………….. 12
3. Departamento de Investigación y Desarrollo……………………………………….. 14
IV. Aspectos favorables y desfavorables de la validación retrospectiva de procesos………
15
V. Metodología……………………………………………………………………………..
16
1. Criterios y requisitos para la validación retrospectiva………………………………..
17
2. Fuentes de Información………………………………………………………………. 18
3. Análisis Estadísticos………………………………………………………………….
19
3.1. Estadística Matemática…………………………………………………………..
19
3.2. Estadística Descriptiva ………………………………………………………….. 24
VI. Proyecto de Protocolo de validación retrospectiva……………………………………... 25
1. Producto 1: Solución Oftálmica descongestionante.................................................... 25
2. Producto 2: Jarabe Mucolítico Adulto………………………………………………
29
3. Producto 3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos..…………...
32
VII. Resultados……………………………………………………………………………… 36
1. Producto 1: Solución Oftálmica descongestionante………………………………….. 36
2. Producto 2: Jarabe Mucolítico Adulto ……………………………………………….
41
3. Producto 3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos………………
44
VIII. Discusión……………………………………………………………………………… 49
IX. Conclusiones…………………………………………………………………………...
51
X. Bibliografía………………………………………………………………………….....
52
XI. Anexos…………………………………………………………………………………
54
iv
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Principales etapas en una validación retrospectiva .................................................... 17
Figura 2. Resumen de criterios para la selección de productos a validar retrospectivamente…. 22
Figura 3. Esquema resumen fabricación Producto 1.……………………..………...………….. 24
Figura 4. Esquema resumen fabricación Producto 2.………………………..….……………… 29
Figura 5. Esquema resumen fabricación Producto 3.…………………………....……………... 33
Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 1.………….…….......... 38-39
Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 2.………..……….………. 42
Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 3.…….…………..…….46-47
v
RESUMEN
La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, esto para
cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto
verdaderamente eficaz a la población; por ello, la industria farmacéutica se ha preocupado de
implementar metodologías que intenten garantizarla. Es así, como la Validación se hace
indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.
El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validación retrospectiva de los
procesos de fabricación para 3 productos farmacéuticos de Laboratorios Saval.
Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de
herramientas que faciliten la interpretación de ésta. En este caso se utilizaron distintos parámetros
estadísticos como la media (µ), desviación estándar (σ), índices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y
cartas de control.
Para la realización de la validación retrospectiva se analizaron las etapas de fabricación y
las características químicas y físicas finales de cada producto. Estas últimas dan cuenta de la
variabilidad intrínseca a la cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control
estadístico de ellas, permitirá tener un control estadístico del proceso de en sí.
Los resultados arrojaron que el proceso de fabricación es constante en el tiempo y que la
variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se
puede considerar una validación de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la
calificación de algunos equipos y la validación de algunas metodologías analíticas utilizadas en la
valoración de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza
desde la perspectiva de ser un aporte a la implementación de este tipo de validación como una
herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodología sencilla,
económica y útil en el mejoramiento continuo de la calidad.
vi
I. INTRODUCCIÓN
Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que
el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia aún mayor en la industria
farmacéutica, en donde un medicamento que no cuente con los estándares de calidad adecuados
pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente.
Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de “Aseguramiento de la
Calidad”, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea.
Una de las prácticas que se menciona en las Guías de las Normas GMP (Good Manufacturing
Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica es a través de la
validación, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso más eficiente y con menor
ocurrencia de reprocesos y pérdidas. La validación es, por lo tanto, un procedimiento claramente
diseñado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de
producción o una metodología analítica de control de un producto cumplen con los parámetros de
calidad especificadas. (1)
El concepto de validación se remonta a la década del sesenta, en donde las prácticas de
calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplían con
sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación cruzada y otros aspectos de
interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.
Años más tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centró sus esfuerzos hacia la
elaboración de políticas destinadas al estudio del proceso, más que al del producto. Esto fue
rápidamente asimilado por la industria farmacéutica, que ante la necesidad de contar con
procesos de fabricación estandarizados, comprobados y reproducibles, comenzó a apuntar en este
1
sentido las actividades destinadas a la implementación de la calidad. De este modo nació el
concepto de Validación de Procesos, el cual fue definido como:
“Programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad que un proceso
específico genera consistentemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos
de calidad predeterminados”. (2)
Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto de las
distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación, acondicionamiento y control de calidad
entre otras, en donde la dirección por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental.
Además, la colaboración y capacitación del personal
encargado de la fabricación de los
medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el
procedimiento
realizado. Por esta razón, el personal debe estar debidamente entrenado y
conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad.
El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una industria
farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y
mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa un valioso ahorro en
tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores
generados durante el transcurso de la fabricación. (3)
Según una visión cronológica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos: (4)
• Validación Prospectiva: este tipo de validación se efectúa en la etapa de desarrollo del
producto, es decir, antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización.
•
Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de rutina. Su
aplicación es útil en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos
nuevos en sus primeros lotes de fabricación.
2
•
Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes históricos
del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y control de calidad. Se aplica
para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.
Para la Validación Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza
los últimos años, ya que es de fácil realización y de gran conveniencia para los propósitos de la
industria.
•
Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en
algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se
alteran las características del producto final.
Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la
mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, sí es
posible controlarlas. La Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas
variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es posible una inspección
de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten
minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez científica a los
procesos de validación. (5)
En el presente trabajo se realizó un estudio de los requerimientos para una validación
retrospectiva de procesos de productos farmacéuticos y su aplicación en Laboratorios Saval S.A.
Para esto, previamente se realizó una pasantía por las secciones del Laboratorio, de modo de
familiarizarse con los procesos de fabricación de las distintas formas farmacéuticas y con sus
respectivos controles, tanto del proceso, como del producto terminado. Así, mediante una
metodología de trabajo comparativamente rápida, económica y eficiente se contribuye a la
optimización de procesos y al mejoramiento continuo de los productos farmacéuticos.
3
II. OBJETIVOS
A. Generales
1.
Establecer los requisitos necesarios para la realización de estudios retrospectivos de
Validación, de modo de cumplir con los requerimientos GMP.
2. Establecer lineamientos para la implementación del control estadístico de procesos como
herramienta de rutina de calidad.
B. Específicos
1. Hacer una revisión bibliográfica de los temas y definiciones de los conceptos de Validación y
Control Estadístico de Procesos.
2. Evaluar los aspectos favorables y desfavorables de la Validación Retrospectiva.
3. Establecer los requerimientos que debe cumplir el proceso de fabricación de un producto, de
acuerdo a las normas GMP, para la realización de su validación retrospectiva.
4. Establecer las limitaciones de este tipo de estudio y cuando no es posible aplicarlos.
5.
Definir un Proyecto para un Protocolo para la aplicación de los estudios de Validación
Retrospectiva que incluya los requerimientos mínimos, selección de productos y establecimiento
de prioridades, recopilación de los datos, identificación de variables a estudiar, cálculos
estadísticos involucrados y criterios de aceptación.
6. Definir los parámetros de Control Estadístico de Procesos (CEP) que pueden implementarse
en el control de rutina. Definición de límites. Uso de Cartas de Control. Muestras a usar.
7. Realizar la implementación de todo lo anterior para 3 productos.
4
III. RESUMEN DE PASANTÍA POR PLANTA DE PRODUCCIÓN DE
LABORATORIOS SAVAL
Laboratorios Saval cuenta con una planta que ocupa 18000 m2 en cuyas dependencias se
fabrican medicamentos comercializados a nivel nacional e internacional. Este Laboratorio fue el
primero en Chile en recibir la certificación del ISP que asegura el total cumplimiento en toda su
planta de las normas GMP, lo que contribuye a alcanzar el concepto de “garantía de la calidad
total”.
El recorrido por las distintas secciones tuvo una duración de 16 semanas, en las cuales se
logró aplicar e integrar el conocimiento adquirido en la carrera de Química y Farmacia,
participando en forma activa en cada uno de los procesos, lo que permitió conocer el
funcionamiento una industria farmacéutica y las responsabilidades que tiene el Químico
Farmacéutico en ella. Previo al paso por cada área, se llevó a cabo la lectura de los
Procedimientos Básicos de Operaciones (PBO) elaborados por cada departamento.
1. Departamento de Producción
La elaboración de un producto se origina a partir de la orden de producción, la cual es el
resultado de una planificación anticipada. Luego de esto se emiten los vales de consumo, en
donde se identifica el producto y se señala el lote, las materias primas y el material de envase y
empaque que será utilizado.
Las materias primas señaladas en el vale de consumo son pesadas por personal calificado
en la sala de pesaje ubicada junto a la bodega de materias primas.
Para proceder a la fabricación de un producto los operarios cuentan con un método de
manufactura el cual detalla cada paso a seguir, y está confeccionado de modo tal que permite
completarlo con todos los datos de interés de la fabricación.
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Este departamento se divide a su vez en 7 áreas separadas físicamente entre sí:
a) Área de Fabricación de Sólidos
b) Planta de Productos Penicilínicos
c) Área de Fabricación de Jarabes y Suspensiones
d) Área de Fabricación de Cremas, Geles y Ungüentos
e) Área de fabricación de Supositorios
f) Área de Fabricación de Productos Estériles
- Soluciones Oftálmicas
- Ungüentos Oftálmicos
- Inyectables
g) Acondicionamiento
a) Área de Fabricación de Sólidos:
Esta área a su vez se subdivide en distintas secciones, en cuyos cubículos se trabaja con
inyección de aire negativo.
Fabricación: Aquí se llevan a cabo procesos de tamizado, granulación, secado, molienda y
mezclado. El producto que se obtiene en esta etapa de fabricación es la mezcla en condiciones
para comprimir. Este paso permitió conocer equipos tales como agitador eléctrico,
tamiz
eléctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantalón y horno de lecho fluido.
Compresión: En esta sección la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias.
Aquí se realizaron actividades de armado y limpieza de la máquina, compresión y controles en
proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegración).
Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una
liberación modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a
6
cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extracción de aire con una
temperatura que permite realizar el secado de la película en forma óptima.
Encapsulado: En esta sección se conoció el proceso de encapsulado de polvos y gránulos, control
en proceso, armado y limpieza del equipo.
b) Planta de Productos Penicilínicos
Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de producción y cuenta
con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por
la parte superior de la sala, realizando una extracción por la por la parte inferior muy superior a la
inyección, lo que genera una presión negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida
de polvos responsables de contaminación cruzada. El aire que se extrae es filtrado a través de 3
tipos de filtros, para evitar cualquier contaminación de penicilinas hacia el exterior.
Además, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminación de penicilínicos
fuera de esta área:
- Baños y vestidores propios
- El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial
- El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del área.
El proceso de acondicionamiento también se realiza dentro del área.
c) Área de Fabricación de Jarabes y Suspensiones
Esta sección se divide en la sala de fabricación y en la sala de acondicionamiento. La sala
de fabricación cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite
realizar cambios de temperatura durante la preparación. Además, cuenta con un sistema de
suministro de agua apirogénica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los
requerimientos de fabricación y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una
bomba a un recipiente móvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se
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procederá con la fragmentación y acondicionamiento. Previo a esto, el preparado es controlado en
cuanto a su volumen final y pH. Durante el acondicionamiento, el departamento de control de
calidad realiza controles en el inicio, medio y final del proceso, en donde se mide volumen y
sellado.
d) Área de Fabricación de Cremas, Geles y Ungüentos
Esta área cuenta con un reactor de acero inoxidable diseñado especialmente para este
propósito. La fabricación de geles se obtiene de la mezcla de principios activos, agua y agentes
gelificantes, y para el caso de ungüentos se trata de una mezcla de bases grasas y principios
activos.
En la fabricación de cremas, el reactor cumple una función mas compleja, ya que su
diseño de doble camisa permite calentar la fase grasa, y su paleta permite mantenerla en agitación
constante. Luego, mediante un sistema de vacío proporcionado por el reactor, se incorpora la fase
acuosa para la formación de la emulsión.
El acondicionamiento se realiza en la misma sala, en una máquina que sella y rotula los
pomos (serie y fecha de expiración).
El operador se preocupa de tomar muestras al inicio, medio y final del proceso para los
posteriores análisis físicos y químicos.
e) Área de fabricación de Supositorios
Esta sala cuenta con un equipo dosificador y otro donde se realiza el sellado y rotulado
con la serie y la fecha de expiración de los moldes de plásticos (alvéolos) donde se deposita la
mezcla a envasar. La base grasa es fundida y mezclada con el principio activo, luego de lo cual se
traslada a la tolva de la dosificadora. Esta mezcla se mantiene a una temperatura adecuada y con
el principio activo en suspensión gracias a un termostato y un agitador incorporados en el equipo.
Una vez que se llenan los moldes, son enfriados en refrigerador y se procede al sellado. Se
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realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvéolo y se hace un muestreo del inicio
medio y final del proceso para controles físicos y químicos.
f) Área de Fabricación de Productos Estériles
El proceso de fabricación en esta área exige una serie de cuidados que permiten obtener
un producto que cumpla con la condición de estéril, para esto:
1. El área estéril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica
el aire que ingresa, inyectándolo a una presión superior a la de extracción, lo que genera una
presión positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partículas extrañas al
área.
2. El acceso a las salas estériles es restringido, sólo puede ingresar el personal capacitado,
con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningún tipo de heridas
abiertas y duchados previo a su ingreso.
3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricación, como bases grasas
(ungüentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de
ingresar al área mediante calor húmedo en autoclave (121º C), o por calor seco en horno (180ºC),
según corresponda. Para verificar que el proceso de esterilización se realiza en forma adecuada,
se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten
en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez
finalizado el proceso de esterilización, con el propósito de constatar la ausencia de crecimiento
bacteriano.
4. Como control de la esterilidad durante la fabricación de cada producto, se realizan
controles microbiológicos del área mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se
recogen una vez terminada la fabricación
9
5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con
el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles.
Por tratarse de un área extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero sí
se pudo observar cada etapa desde el exterior.
- Soluciones Oftálmicas: La disolución de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de
acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al área estéril. En esta
etapa se participa en forma activa en la fabricación y lavado de equipo. Posteriormente, la
solución es trasladada al área estéril, donde es sometida a microfiltración a través de filtros de
membrana Millipore de 0,22 µ y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco.
Los frascos gotarios son esterilizados por radiación gamma (γ), y son llenados bajo campana de
flujo laminar vertical mediante una máquina dosificadora para ser acondicionados
inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman
muestras para el análisis físico, químico y microbiológico.
- Soluciones Inyectables: La fabricación y filtración se realiza de forma similar que para el caso
de las soluciones oftálmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan
por calor seco. El llenado se produce en una máquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una
campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite
darle la forma característica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y además,
las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo
de identificación, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algún
elemento extraño. La fecha de expiración y serie vienen impresas de fábrica.
En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltración como técnica para
obtener un producto estéril, se debe asegurar que las membranas de filtración estén en perfectas
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condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier
imperfección.
- Ungüentos Oftálmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungüentos son fabricados en un
reactor ubicado dentro de la sala estéril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas
en su elaboración son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante óxido de etileno y los
principios activos por radiación γ. La máquina envasadora también se encuentra bajo campana de
flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el número de serie y fecha de expiración.
Se toman muestras para los controles físicos, químicos y microbiológicos durante el inicio, medio
y final del proceso.
g) Acondicionamiento
En esta área se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cápsulas y comprimidos a
granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por
acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de
cápsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentación del
producto. Además, se rotula la serie y fecha de expiración en blister y en estuches.
El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una línea de trabajo continua, para de
este modo evitar cualquier tipo de contaminación cruzada con otro producto acondicionado en
forma paralela.
En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser
sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15
minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de
producción y la fecha de expiración correspondan a lo que se está acondicionando. Además, acá
se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.
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Como se mencionó anteriormente, el acondicionamiento primario y secundario de jarabes,
suspensiones, cremas, ungüentos, geles y ungüentos y soluciones oftálmicas, se realizan en sus
respectivas secciones y no en el área de acondicionamiento.
2. Departamento de Control de Calidad
Este departamento está encargado de llevar a cabo los análisis necesarios tanto de
materiales de envase y empaque, materias primas (materias primas y excipientes), productos
semielaborados y terminados, de este modo se asegura la obtención de un producto con altos
estándares de calidad. Para esto, el departamento se basa en las especificaciones de las Normas
GMP, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Británica (BP), entre otras. Además, se
basa en técnicas y controles internos que especifica el mismo Laboratorio.
El Departamento de Control de Calidad se divide en 3 áreas:
- Inspección de material de envase y empaque
- Microbiología
- Control Físico y Químico
a) Inspección de material de envase y empaque
Los criterios para la toma de muestra y análisis del material de envase y empaque, se
basan en la Norma Chilena No 44 de Inspección por Atributo publicada por el Instituto Nacional
de Normalización, la que adopta el concepto de AQL (Nivel de Calidad Aceptable) que define la
magnitud mínima de la muestra que representa el universo, y el número máximo de defectos
aceptables según esa muestra. Una unidad defectuosa se define como aquella que no cumple con
una o varias especificaciones requeridas.
En la estadía por esta sección se tuvo la oportunidad de participar en la toma de muestra e
inspección de estuches, tapas, pomos, prospectos, jeringas dosificadoras, cucharas, frascos de
vidrio y plástico, entre otros. Además, se realizó un estudio para caracterizar el comportamiento
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de tapones para dosificadores en frascos de vidrio y plástico, con distintas suspensiones,
determinando dimensiones de los frascos y tapones y observándolos en el tiempo.
b) Microbiología
En esta sección se realizan actividades tales como el recuento microbiológico de materias primas,
productos semielaborado, productos terminados, esterilidad de colirios, ungüentos oftálmicos,
control de hornos y autoclaves, control de áreas estériles y no estériles, monitoreo de aguas,
valoraciones de potencia antibiótica, entre otras.
En la estadía por esta sección se realizaron actividades tales como preparación de caldos
de cultivo, recuento total de u.f.c. en distintos medios de cultivos, identificación de cocos y
bacilos mediante tinción de Gram, valoración de la potencia de neomicina y gentamicina,
preparación de material para test de esterilización, etc.
c) Controles Físicos y Químicos
En esta sección se realizan los análisis que permiten determinar el cumplimiento o no de
las especificaciones de cada materia prima, producto semielaborado y producto terminado, para
lo cual se basan en farmacopeas, monografías oficiales de proveedores y algunas técnicas
implementadas por el propio laboratorio.
El registro de la información es fundamental para este departamento, por lo que cada
materia prima y producto terminado posee una carpeta que contiene las especificaciones de los
análisis y un resumen con los resultados obtenidos para cada caso. Así también, cada analista
posee un cuaderno en donde se registran los detalles de cada análisis, anexando cálculos,
cromatogramas, espectros e informes entregado por los equipos.
En la estadía por esta sección se realizaron controles físicos como pruebas de
hermeticidad, control de volumen, pérdida por secado, controles químicos como determinación
de residuos de ignición, de metales pesados, valoración e identificación de principios activos y
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preservantes mediante análisis instrumental con espectrofotometría UV-visible, cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) y espectrofotometría IR (sólo para identificación).
Una vez aprobada la materia prima o el producto terminado, se emite un certificado de
análisis y se confeccionan las etiquetas de aprobado con las que se rotularan dichos productos.
3. Departamento de Investigación y Desarrollo
En este departamento se realizan los estudios de formulación de productos nuevos y de
reformulación de productos ya existentes y su evaluación química respectiva. Para esto se
subdivide en las áreas de Galénica y Análisis Químico. Acá se definen especificaciones de
calidad de nuevas materias primas, materiales de envase y productos terminados, además de
tomar parte en validaciones de procesos, equipos y metodologías analíticas.
Durante la estadía en este departamento se realizaron estudios de reformulación para una
suspensión y para un jarabe. Para el primer caso se realizó una prueba piloto de una suspensión
de domperidona para luego se controlar el grado de viscosidad que presentaba en forma inicial, y
someterla a estudios de estabilidad acelerada y en estantería. Para el segundo caso se reformuló
un jarabe multivitamínico y se observó el grado de opalescencia que presentaba. Además se
realizó una nueva formulación de una suspensión de ibuprofeno, paracetamol y pseudoefedrina,
evaluando sus características organolépticas y sometiéndola a valoración de principios activos y a
estudios de estabilidad acelerada y en estantería.
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IV. ASPECTOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA VALIDACIÓN
RETROSPECTIVA DE PROCESOS(6)
Como se mencionó en la introducción, la validación retrospectiva de procesos se basa en la
recopilación de datos históricos de un producto farmacéutico, a partir de los cuales se obtiene
documentación útil para la determinación de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para
la obtención de información no es necesario aplicar ensayos analíticos, ni tampoco se requiere de
una supervisión del proceso en forma explícita, lo que la hace una metodología económica en
comparación con otros tipos de validación.
En la industria farmacéutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo
tiempo sin presentar problemas de manufactura, análisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se
exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos
productos, la validación retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente
alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables
las etapas del proceso validado.
Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodología
de trabajo están los inconvenientes en la recolección de datos, puesto que existen empresas que
no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rápida recopilación de éstos, haciendo
larga y engorrosa esta tarea.
El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones
obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de
error, sumado a la variabilidad intrínseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros,
podrían restarle veracidad de los resultados finales del estudio.
A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodología de trabajo está siendo
considerada como una gran alternativa para la optimización de la calidad.
15
V. METODOLOGÍA
Para el propósito de este estudio se elegirán 3 productos, uno del Área de Sólidos, uno del
Área de Líquidos y uno del Área de Productos Estériles, basándose en los criterios descritos en la
literatura. Para cada uno de ellos se identificarán las etapas de manufactura y se analizarán las
características finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la
cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control estadístico de ellos, permitirá
tener un control estadístico del proceso en sí. En el siguiente esquema se mencionan las
principales etapas que se desarrollarán en este capítulo.
Figura 1. Principales etapas de una Validación Retrospectiva(1)
IDENTIFICACIÓN ETAPAS
DEL PROCESO
SELECCIÓN VARIABLES A
ESTUDIAR
RECOPILACIÓN
DE INFORMACIÓN
PROCESAMIENTO DE
DATOS
MÉTODOS
GRÁFICOS
MÉTODOS
MATEMÁTICOS
RESULTADOS
CONCLUSIONES
16
1. Criterios y Requisitos para la Validación Retrospectiva (3)
No todos los procesos son aptos para ser validados en forma retrospectiva, por esto se debe
elegir los productos cuyos procesos cumplan con ciertas características:
-
Productos que no han sido sometidos a validación de ningún tipo anteriormente.
-
Productos que se sigan fabricando en la actualidad, independientemente de su frecuencia.
-
Productos de los cuales exista un registro de su manufactura. La bibliografía(5) recomienda
que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que
es un número que permite tener conclusiones estadísticas confiables.
-
Los lotes deben ser del mismo tamaño, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento
de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algún cambio, éste no
debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo.
-
Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben
estar calificados.
-
El personal involucrado en la manufactura y en el control del producto debe estar
debidamente capacitado y poseer experiencia en el procedimiento que ejecuta.
-
Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodología
analítica, la que debe estar validada.
-
Los productos deben ser de interés comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta
rotación y continuidad de fabricación en un futuro próximo.
-
En los procesos que involucran productos estériles, la validación retrospectiva no reúne las
características para validar esta condición, sin embargo, el proceso de fabricación puede ser
validado remitiéndose a la reproducibilidad de las características fisicoquímicas del producto y a
la valoración del principio activo. (2)
17
Figura 2. Resumen de criterios para la selección de productos a validar retrospectivamente(1)
PRODUCTO SIN
VALIDACIÓN PREVIA
SÍ
HISTORIA ESTABLE
(20 LOTES)
¿PRODUCTO EN RIESGO DE
DISCONTINUAR?
NO
SÍ
NO
BAJA PRIORIDAD DE
VALIDACIÓN
NO
¿SON LOS CAMBIOS
SIGNIFICATIVOS?
SÍ
ACUMULAR
20 LOTES
CANDIDATO PARA VALIDACIÓN
RETROSPECTIVA
2. Fuentes de Información
a) Métodos de Manufactura
En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se
registran las etapas hasta la obtención del producto final. En general, se puede decir que este
método consta de:
-
Fórmula Galénica
-
Equipos utilizados
-
Especificaciones del Producto
-
Pesaje de Materias Primas
18
-
Instrucciones de Manufactura
-
Controles de Proceso
-
Rendimiento de Fabricación
Para este estudio se seleccionarán datos correspondientes a las etapas críticas de fabricación
de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma
distinta y por lo tanto con características distintas.
b) Certificado de Análisis de Producto Terminado
Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en él
se detallan las características finales del producto, determinadas a través de pruebas físicas y
químicas sobre las distintas formas farmacéuticas fabricadas. En forma general, esta planilla
consta de:
-
Identificación de la Muestra
-
Características Físicas
-
Identificación de Principio(s) Activo(s)
-
Valoración de Principio(s) Activo(s)
-
Control Microbiológico (cuando corresponde)
-
Test de Esterilidad (cuando corresponde)
-
pH y Viscosidad (cuando corresponde)
19
3. Análisis Estadísticos
3.1 Estadística Matemática (Análisis numérico)
Media (µ) (7)
Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parámetro
determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que
el valor resultante represente en forma objetiva dicho parámetro. Este concepto señala la
tendencia de centralización de los datos con respecto al valor nominal de la especificación.
Numéricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el
número total de mediciones, es decir:
µ=Σx
n
donde x = valor de cada medición de la serie, y
n = número de mediciones.
Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra ( ) y la Media de la
Población (µ), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la
práctica tienden a despreciarse. En este estudio se analizarán las medias de los parámetros
seleccionados para cada producto, calculadas a partir de un número de mediciones que permite
trabajar con el concepto de media de la población (n=20)(5). Este valor será de utilidad al
momento de analizar el CEP.
Desviación Estándar (σ) (7)
Es una medida de la dispersión de una serie de mediciones de un determinado parámetro,
esto significa que nos da la idea de la variación entre cada valor y la media.
Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan
los datos en forma de una Distribución de Frecuencia, es decir, ordenados por clase según su
magnitud. La representación gráfica de esta distribución de frecuencia se le llama Histograma.
Numéricamente, la desviación estándar se obtiene de la raíz cuadrada de la sumatoria de los
20
cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el número total de
mediciones menos 1, es decir:
( µ− x ) 2
n −1
También existe una diferencia conceptual entre la Desviación Estándar de la Muestra (s) y
σ =
Desviación Estándar de la Población (σ). En el presente estudio se utilizará la desviación estándar
para determinar la variabilidad del proceso, además de establecer los límites de control que
evaluarán el proceso.
Estudios de Capacidad(8)
Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa
en el cálculo de distintos índices los cuales ocupan la información entregada por los valores de
media y desviación estándar.
-Índice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relación entre los límites de especificación
(LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no señala si el proceso cumple con esas
especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de éste. Se puede establecer el Índice de
Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta sólo con un
límite de especificación; para estos casos, los criterios de aceptación son distintos a los procesos
que cuentan con 2 especificaciones.
Cp = (LES- LEI) / 6σ
Cps = (LES – µ ) / 3σ
Cpi = ( µ – LEI ) / 3σ
LES = Límite de Especificación Superior
LEI = Límite de Especificación Inferior
-Índice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificación del Cp, con el fin de
evaluar la ubicación de la media con respecto a los límites de especificación.
Cpk = MC/3σ
21
donde MC es el valor más pequeño entre (LES-µ) y (µ –LEI). Si la media del proceso
corresponde al valor nominal de la especificación, Cpk es igual a Cp, es decir, el proceso se
encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre será menor. El problema que surge a
partir de este índice es la cuantificación de la centralización, ya que es un índice estricto y sólo
indica si la media del proceso esta centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no
necesariamente está fuera de las especificaciones.
-Índice de Taguchi (Cpm): este índice cuantifica la magnitud de la variabilidad del proceso con
respecto a la media, para así tratar de reducirlo alrededor de su valor nominal.
Cpm = (LES – LEI) / 6 τ
donde τ2 = σ2 + (µ– valor nominal)2 . En este caso, τ corresponde a un factor de corrección que
considera tanto la variabilidad del proceso, como también su centralización.
En términos generales, se pueden mencionar los valores adecuados de estos índices en la
siguiente tabla:
Resumen de Índices de Capacidad del Proceso
VALOR ÍNDICE
CONDICIÓN
Cp > 1,33
Adecuado
1< Cp < 1,33
Adecuado, pero requiere de un control estricto
0,67< Cp < 1
No adecuado, requiere un análisis del proceso
Cp < 0.67
No adecuado, requiere modificaciones
Cpk = Cp
El proceso está centrado
Cpk < Cp
El proceso no está centrado
Cpm > 1,33
La media del proceso está dentro de la quinta
parte media de las especificaciones
Cpm > 1,0
La media del proceso está dentro de la tercera
parte media de las especificaciones
22
Cuando se cuenta con variables con una sola especificación (superior o inferior) o cuando
existen variables de distinta categoría, como estándar o críticas, se establecen algunas diferencias
en los valores exigidos de estos índices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla:
Índice
Cp
Variable estándar*
con 2
Especificaciones
>1,33
Cpk
Cpm
Variable crítica **
con 2
Especificaciones
> 1,5
El mismo valor de Cp
> 1,0
> 1,33
Variable estándar *
con 1
Especificaciones
> 1,25
Variable crítica**
con 1
Especificaciones
> 1.45
No aplicable
No aplicable
No aplicable
No aplicable
* Se entiende por variable estándar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las
características finales del producto.
**Se entiende por variable crítica aquella que es fundamental para las características finales del
producto.
Dentro de los parámetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento más
riguroso a la valoración del o de los principios activos (variable crítica), por la importancia que
reviste en la calidad y posterior efecto farmacológico que producirá el medicamento.
Para los casos en que se cuenta con una sola especificación, los valores de Cp
corresponden al Índice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), según
corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definición de estos
índices incluye ambas especificaciones.
Estos índices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo
largo del proceso.
23
3.2 Estadística Descriptiva
Cartas de Control(8)
Esta herramienta permite observar en forma gráfica si el proceso esta bajo control
estadístico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto sólo a variables fortuitas (aquellas que son
imposibles de eliminar). Para ello se establecen límites de control, los cuales pueden ser
determinados por la distribución de frecuencia de cada característica observada.
En este estudio se estimarán los límites de control (LCS y LCI) para cada característica,
que corresponden al rango de la media + 3σ, en donde se encontrará el
99,73 % de las
mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadístico, si los valores
de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos límites. Existen algunas
características, tales como la valoración de principios activos, que deben cumplir con Límites de
Especificación de Farmacopea. Por políticas internas y con el fin de asegurar una variación lo
más reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptación de acuerdo a los
límites de control determinados mediante la distribución de frecuencia, los cuales generalmente
son más estrechos que los anteriores.
LCS= Límite de Control Superior
LCI= Límite de Control Inferior
24
VI. PROYECTO DE PROTOCOLO DE VALIDACIÓN RETROSPECTIVA
1. PRODUCTO 1: Solución Oftálmica Descongestionante
Para la validación retrospectiva de este producto se hará un seguimiento de la manufactura del
granel de 20 lotes entre mayo de 2002 y julio de 2004, sin considerar el proceso de esterilización y su
posterior dosificación en envases adecuados, puesto que no está dentro de las herramientas de este
tipo de validación garantizar la esterilidad, ya que ésta debe ser demostrada in situ para cada lote de
fabricación.
a) Fórmula Galénica
Principio Activo 1 (PA 1)
0,012 g
Principio Activo 2 (PA 2)
0,100 g
Principio Activo 3 (PA 3)
0,300 g
Preservante
X
g
Quelante
X
g
Tampón Básico
X
g
Tampón Ácido
X
g
Agente Isotonizante
X
g
Agua para inyección c.s.p.
100 mL
b) Identificación de las Etapas de Manufactura
- Dispersión de PA 3 en agua para inyección en fondo de acero inoxidable 100 L
- Adición de Tampón Ácido en estanque reactor
-Adición de PA 2, agente isotonizante, tampón básico, preservante, quelante y
PA 1 al estanque reactor
- Adición de PA 3 al estanque reactor
- Ajuste del volumen final del granel
25
- Medición del pH de la solución
- Filtración por filtro prensa
Figura 3. Esquema resumen fabricación del Producto 1
DISPERSIÓN
PA 3
ADICIÓN
TAMPÓN
ÁCIDO
ADICIÓN PA1+
PA 2+
EXCIPIENTES
ESTANQUE
100 L
ADICIÓN
PA 3
ESTANQUE
ALMACENAMIENTO
ESTANQUE
REACTOR
FILTRO PRENSA
c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente
Estos parámetros dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la cual está sujeto un proceso
de elaboración, por lo que el control estadístico de ellos, permitirá tener un control estadístico del
proceso en sí, siempre y cuando permanezcan constantes el resto de los parámetros que sí
permiten ser manejados en forma relativa, como tiempo, velocidad de agitación, temperatura,
etc., además de no modificar los equipos y aparatos utilizados en la fabricación. Los parámetros a
estudiar son los siguientes:
26
- pH: Esta determinación se realiza en forma potenciométrica mediante equipo que consta de un
electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como
muestra una mezcla de varios frascos de solución que representan el inicio, medio y final del
proceso, a una temperatura de 25° C + 2° C.
- Peso Específico: Esta determinación se realiza mediante un picnómetro calibrado. Se registra el
peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara
con el mismo volumen de agua a 20° C.
- Viscosidad: Esta determinación se realiza a 20° C + 0,1° C en un viscosímetro. Consiste en
medir el tiempo en segundos que requiere un volumen específico de solución para recorrer en
forma capilar una determinada distancia, el cual se compara con el tiempo que demora un líquido
referencia y se expresa en cps.
- Valoración de Principios Activos
PA 1: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.
PA 2: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), realizada por un
laboratorio externo.
PA 3: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), realizada por un
laboratorio externo.
d) Criterios de Aceptación
d.1) Límites de Especificación (LES y LEI)
Estos límites son determinados al momento del registro de cada producto en relación a lo
que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pública en base a requerimientos de Farmacopea,
o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las políticas de calidad interna aplicadas en
él.
27
d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI)
Este criterio, a diferencia del anterior, no es impuesto por algún organismo ni por la
propia empresa y dependen directamente de la variabilidad de cada proceso. El cálculo de estos
límites se realiza de la siguiente forma:
LCS = µ + 3 σ
LCI = µ - 3 σ
d.3) Control Estadístico del Proceso (CEP)
Se basa en los cálculos de los distintos índices de capacidad, obtenidos a partir del análisis
estadístico al cual fue sometido cada uno de los productos
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la
siguiente tabla:
Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad
pH
Cp
> 1,33
Viscosidad
específico
(cps)
> 1,33
> 1,33
Valoración Principio Activo
PA 1
> 1,5
PA 3
> 1,5
Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parámetro
Cpk
Cpm
Peso
> 1,0
> 1.0
> 1,0
> 1,33
> 1,33
PA 2
> 1,45*
No aplicable**
No aplicable**
* Este valor corresponde a Cpi
**No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
28
2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucolítico Adulto
Para la validación retrospectiva de este producto se analizarán los últimos 20 lotes de
producción. En este caso, por ser un producto de muy alta rotación, los 20 lotes están
comprendidos en un periodo de 9 semanas, entre mayo y julio de 2004.
a) Fórmula Galénica
Principio Activo (PA)
0,600 g
Cosolvente
X
g
Preservante
X
g
Acidificante
X
g
Edulcorantes
X
g
Viscosante
X
g
Colorante
X
g
Saborizante
X
g
Agua Purificada c.s.p.
100 mL
b) Identificación de las Etapas de Manufactura
- Disolución en caliente de preservante en estanque de acero inoxidable doble pared de 1000 L
- Disolución de acidificante y PA en el mismo estanque
- Adición de cosolvente
- Adición de viscosante, previamente dispersado en agua
- Disolución de los edulcorantes
- Ajuste del volumen final del granel
- Adición del colorante
- Adición del saborizante
29
- Medición de pH
- Filtración de la solución
Figura 4. Esquema resumen de fabricación del Producto 2
DISPERSIÓN
VISCOSANTE
ADICIÓN
PRESERVANTE
ADICIÓN
ÁCIDIFICANTE
+ PA
ESTANQUE
250 L
ADICIÓN
EDULCORANTES
ADICIÓN
COSOLVENTE
ADICIÓN
SABORIZANTE
ADICIÓN
COLORANTE
ADICIÓN
VISCOSANTE
ESTANQUE DOBLE
PARED 1000 L
ESTANQUE
ALMACENAMIENTO
FILTRO
PRENSA
30
c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente
- pH: Esta determinación se realiza en forma potenciométrica mediante equipo que consta de un
electrodo de referencia de calomelano y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como
muestra una mezcla de solución de varios frascos que representan el inicio, medio y final del
proceso, a una temperatura de 25° C + 2° C.
- Peso Específico: Esta determinación se realiza mediante un picnómetro calibrado. Se registra el
peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara
con el mismo volumen de agua a 20° C.
- Valoración de principio activo
PA: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.
d) Criterios de Aceptación
d.1) Límites de Especificación (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.3) Control Estadístico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la
siguiente tabla:
Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad
pH
Cp
> 1,33
> 1,33
Valoración PA
> 1,5
Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parámetro
Cpk
Cpm
Peso específico
> 1,0
> 1,0
> 1,33
31
3. PRODUCTO3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos
Para la validación retrospectiva de este producto se hará un seguimiento de la
manufactura del granel de los últimos 20 lotes. Al tratarse de un comprimido cuyo recubrimiento
no modifica la liberación del principio activo, esta etapa no se considera como crítica, sin
embargo, por ser importante en las características organolépticas y en la elegancia farmacéutica,
se evaluarán algunos parámetros cuantificables posteriores a ella.
Cabe señalar que en las producciones futuras de este producto se empleará un secador de
lecho fluido de mayor capacidad, por lo que el tiempo de secado total será menor, pero las
características en cuanto a humedad del granulado y finales del producto se mantienen.
a) Fórmula Galénica por Comprimido
núcleo
Principio Activo
529,10 mg
Aglutinante
X
mg
Deslizante
X
mg
Lubricante
X
mg
Desintegrantes
X
mg
Diluyente
X
mg
Solvente
X
mg
Recubrimiento
X
mg
Agua purificada USP
X
mg
Agente Pulidor
X
mg
32
b) Identificación de las etapas de Manufactura
b.1) Granulación y mezcla
- Disolución de aglutinante en el solvente
- Tamización de diluyente, desintegrantes y PA
- Mezclado de diluyente y PA en mezclador de pantalón
- Mezclado de desintegrantes en mezclador de pantalón
- Amasado de la mezcla con solución granulante
- Presecado de la mezcla
- Molienda
- Secado
- Tamizado
- Molienda de la mezcla retenida en la etapa anterior
- Mezclado
- Tamización de deslizante y lubricante
- Mezcla de éstos con el granulado
b.2) Compresión
- Calibración de peso, dureza y altura
- Compresión
- Tamización para eliminar el polvo remanente
b.3) Recubrimiento
- Dispersión del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitación
- Filtración de la suspensión
- Calentamiento de los núcleos
- Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento
- Adición de la suspensión
33
- Tamizado y adición de agente pulidor
Figura 5. Esquema resumen de fabricación de Producto 3
ADICIÓN DE SOLUCIÓN
GRANULANTE
TAMIZACIÓN PA
+ EXCIPIENTES
MEZCLADO
COMPRESIÓN
MEZCLADO
GRANULADO
RECUBRIMIENTO
GRANULACIÓN
SECADO
PRESECADO
MOLIENDA
ADICIÓN AGENTES
LUBRICANTES
c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente
- Humedad del granel: Se realiza mediante la cuantificación de la pérdida por humedad de una
muestra representativa, luego de ser sometida a secado por un tiempo determinado.
- Tiempo de desintegración: Esta medición se realiza en un equipo de desintegración y se
determina el tiempo que demora el comprimido en desintegrarse en forma completa.
- Peso: Se determina el peso de 10 comprimidos en forma individual en balanzas calibradas y se
informa el promedio. Estos comprimidos constituyen una muestra representativa de todo el
proceso.
34
- Dureza: Se determina la dureza de 10 comprimidos en un durómetro y se registra el valor
mínimo y máximo. Para efectos de este estudio se analizarán los valores mínimos de estos
registros.
- Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoración del principio
activo.
- Valoración de principio activo
PA: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.
d) Criterios de Aceptación
d.1) Límites de Especificación (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.3) Control Estadístico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la
siguiente tabla:
Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad
Humedad
Tiempo
desintegración
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoración
de dosis
PA
Cp
> 1,33
> 1,33*
> 1,33
> 1,33**
> 1,33*
> 1,5
Cpk
Igual a Cp
No aplicable #
Igual a Cp
No aplicable # No aplicable # Igual a Cp
Cpm
> 1,0
No aplicable #
> 1,0
No aplicable # No aplicable # > 1,33
* Estos valores corresponden a Cps
** Este valor corresponde a Cpi
# No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
35
VII. RESULTADOS
1. PRODUCTO 1: Solución Oftálmica Descongestionante
a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos
En la etapa de fabricación y también después de ella, existe una serie de parámetros que pueden
ser medidos y controlados, sin embargo, los parámetros críticos son aquellos que inciden en mayor
medida en las características finales del producto.
Parámetro
Especificación de Manufactura
Resultado
Etapa de Producción
Calidad del agua
Rango pH: 5,16- 6,33 *
5,20- 5,89
Rango conduct: 0,44-2,33mS *
1,1- 2,7 mS
o
dispersión de PA 3
25 C
Conforme
Equipo utilizado en la agitación
Agitador cabeza cortante
Conforme
Tiempo de agitación de PA 3
30 minutos
Conforme
To de disolución de tampón ácido
25º C** (Lote 1-9)
Conforme
80º C** (Lote 10-20)
Conforme
272 r.p.m.
Conforme
Velocidad de agitación tampón ácido
To de adición de Dextran 70, PA 1 y otros 25o C
Conforme
excipientes
Tiempo de agitación PA 3
15 minutos
Conforme
Tamaño del granel
150 L
Conforme
pH del granel
rango 5,90- 6,10
5,5- 7,0
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las
especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados.
Peso específico (20o C)
0,966- 1,058
1,0033- 1,0080
pH
5,5- 7,0
5,57- 6,20
Viscosidad (20 C)
5,0- 9,0
6,6- 9,44 cps
Valoración
PA 1: 90-115%
96,8- 104,7%
PA 2: 85- 115%
86,7- 105,7%
PA 3 : > 60%
85,0- 117,3%
o
* Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del año 2001
**La modificación de la temperatura de disolución del tampón ácido se realizó con el fin de mejorar la disolución de
éste, y no constituye una alteración mayor en el producto final.
36
b) Evaluación de equipos
Equipo
Ubicación
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Control y mantención periódica
Sistema de pesadas 2
Materias Primas
Control y mantención periódica
Estanque reactor
Preparación colirios No calificado
Estanque de acero inoxidable 60 L
Preparación colirios Graduación estandarizada
Agitador
Preparación colirios No calificado
Filtro de prensa
Preparación colirios No calificado
c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principios Activos
PA 1
Validada
PA 2
Validada
PA 3
Validada
d) Evaluación del área
Limpieza y sanitización de área estéril de filtración y envasado de colirios validadas.
Limpieza y sanitización de área limpia de fabricación no validada.
e) Evaluación de Operarios
La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, la rotación es mínima y están bajo
la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección
f) Evaluación Estadística
f.1) Evaluación tendencia central y dispersión
Para cada una de las características estudiadas se evaluó su comportamiento mediante el
cálculo de Promedio y Desviación Estándar, complementando dicha información con los índices
Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parámetros que sólo cuentan con una especificación, sólo es
posible aplicar los índices Cpi o Cps, según corresponda. Para el cálculo de todos estos valores se
37
utilizaron las fórmulas descritas en el capítulo V, y los resultados se resumen en la siguiente
tabla:
pH
Peso
Viscosidad
especifico
(Cp)
Valoración Principio Activo (%)
µ
6,09
1,0066
8,40
PA 1
100,41
PA 2
98,7
PA 3
94,8
σ
0,16
0,0014
0,62
2,11
7,66
4,76
Cp
1,56
10,98
1,08
1,97
1,68*
1,05
Cpk
1,23
9,68
0,33
1,64
No aplicable**
0,69
Cpm
1,10
2,74
0,44
1,95
No aplicable**
0,71
* Este valor corresponde a Cpi
**No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
f.2) Cartas de Control
pH
Peso
Viscosidad
Valoración Principio Activo (%)
especifico
(Cp)
PA 1
PA 2
PA 3
LEI
5,5
0,966
5,0
90,0
60,0
85,0
LES
7,0
1,058
9,0
115,0
----
115,0
LCI
5,6
1,002
6,54
94,1
75,7
109,7
LCS
6,6
1,011
10,26
106,7
121,7
79,9
38
Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 1
Gráfico 1. Carta control de pH
7,50
pH
7,00
LES
6,50
LEI
6,00
LCS
5,50
LCI
5,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 2. Carta control de Peso Específico
1,08
1,06
1,04
1,02
1,00
0,98
0,96
0,94
0,92
Peso esp.
LES
LEI
LCS
LCI
1
2
3
4
5 6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 3. Carta control de Viscosidad
cps
11
10
9
Viscosidad
LES
8
LEI
7
LCS
6
5
LCI
4
1 2
3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N°Lote
39
Gráfico 4. Carta control de valoración de PA 1
120
%
110
LES
LEI
100
LCS
LCI
90
80
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
%
Gráfico 5. Carta control de valoración de PA 2
130
120
110
100
90
80
70
60
50
LEI
LCS
LCI
1 2
3 4 5
6 7 8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 6. Carta de Control de valoración de PA 3
120
%
110
LES
100
LEI
90
LCS
LCI
80
70
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° LOTE
40
2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucolítico Adulto
a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos
Parámetro
Especificación de
Resultado
Manufactura
Etapa de Producción
Calidad del agua
Rango pH: 4,97- 6,15 *
5,12- 5,54
Rango conduct:0,2- 2,8 mS * 1,5- 2,8 mS
To de disolución de preservante
70oC
Conforme
Equipo utilizado en la agitación
Agitador cabeza cortante
Conforme
o
o
T de disolución acidificante y PA
45 C
Conforme
Equipo agitación del viscosante
Agitador cabeza cortante
Conforme
Tiempo de reposo de viscosante
12 horas
Conforme
Equipo
utilizado
en
la
adición
de Bomba de diafragma
Conforme
viscosante
Tiempo de agitación
10 minutos
Conforme
Tamaño del granel
1000 L
Conforme
Tiempo final de agitación
45 minutos
Conforme
pH del granel
2,3- 3,2
2,57- 2,68
Equipo utilizado en la filtración
Filtro prensa
Conforme
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan
los rangos encontrados en los 20 lotes analizados, y los rangos de especificación.
Peso específico (20o C)
1,0500- 1,1200
1,1043- 1,1059
pH
2,0- 4,0
2,66- 2,74
Valoración
PA 90-110%
97,7- 104,5
*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del
año 2001
41
b) Evaluación de equipos
Equipo
Ubicación
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Control y mantención periódica
Agitador cabeza cortante
Preparación jarabes
No calificado
Estanque doble pared 1000 L
Preparación jarabes
Graduado
Estanque acero inoxidable de 250 L Preparación jarabes
Graduado
Bomba diafragma
Preparación jarabes
No calificado
Filtro prensa
Preparación jarabes
No calificado
c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principio Activo
No validada
d) Evaluación del área
Limpieza y sanitización de procesos de fabricación y envasado de jarabes Validadas
e) Evaluación de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, la rotación es mínima y están bajo
la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección.
f) Evaluación Estadística
f.1) Evaluación tendencia central y dispersión
pH
Peso especifico
Valoración PA (%)
µ
2,71
1,1052
101,3
σ
0,02
0,0006
1,74
Cp
16,67
19,44
1,92
Cpk
11,83
8,22
1,67
Cpm
1,15
0,58
1,53
42
f.2) Cartas de Control
pH
Peso especifico
Valoración PA (%)
LEI
2,0
1,050
90,0
LES
4,0
1,120
110,0
LCI
2,65
1,103
96,1
LCS
2,77
1,107
106, 5
Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 2
Gráfico 1. Carta control de pH
4
pH producto
LES
LEI
3
LCS
LCI
2
1
2 3
4
5 6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 2. Carta control de Peso Específico
1,12
Peso esp.
1,10
LES
LEI
1,08
LCS
1,06
LCI
1,04
1
2
3 4
5
6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N°Lote
Gráfico 3. Carta control de valoración de PA
%
115
110
LES
105
LEI
100
LCS
95
LCI
90
85
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
43
3. PRODUCTO3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos
a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos
Se adjunta tabla en la página siguiente
b) Evaluación de equipos
Equipo
Ubicación
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Control y mantención periódica
Sistema pesadas 2
Materias Primas
Control y mantención periódica
Mezclador de pantalón de 10 pie3
Área granulación
Controlado y calibrado
Agitador cabeza cortante
Área granulación
No calificado
Tamizador eléctrico
Área granulación
Controlado y calibrado
Amasadora
Área granulación
Controlado y calibrado
Molino
Área granulación
Calificado
Secador de lecho fluido
Área granulación
Controlado y calibrado
Tabletera rotativa
Sala tabletera
No calificado
Balanza infrarroja
Control de proceso Control y mantención periódica
Balanza
Control de proceso Control y mantención periódica
Durómetro
Control de proceso Control y mantención periódica
Sistema de recubrimiento
Sala recubrimiento No calificado
c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principio Activo
No validada.
d) Evaluación de área sólidos
Limpieza y sanitización de proceso de granulación, tableteo y recubrimiento validadas.
e) Evaluación de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, su rotación es mínima y están bajo
la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección
44
a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos
Parámetro
Especificación de Manufactura
Resultado
Parámetro
Especificación de Manufactura
Resultado
Etapa de recubrimiento
Etapa de granulación y mezcla
Equipo utilizado en la agitación de aglutinante Agitador cabeza cortante
Conforme
Tamiz utilizado para diluyente y PA
Tamiz #18 (1000 µm)
Conforme
Tiempo de mezclado
5 minutos
Conforme
Equipo utilizado en la agitación de Agitador cabeza cortante
Tamiz utilizado para desintegrantes
Tamiz #80 (180 µm)
Conforme
recubrimiento
Tiempo de mezclado
15 minutos
Conforme
Tiempo de agitación
15 minutos
Conforme
Malla filtración de la suspensión
Malla #80 (180 µm)
Conforme
Conforme
T° de calentamiento de los núcleos
45o C
Conforme
Equipo utilizado
Tiempo y velocidad de amasado
3
Mezclador pantalón 10 pie
10 minutos velocidad 1 (46 rpm)
Calidad del agua
Rango pH: 4,97- 6,15 *
5,12- 7,72
Rango conduct:0,2- 2,8 mS *
1,6-3,4 mS
Conforme
Velocidad inicial de aplicación de la 30 g/min.
5 minutos velocidad 2 (80 rpm)
Conforme
Conforme
Solvente adicional
rango 0,8- 2,5 L
Conforme
suspensión
Temperatura de presecado
40-45o C
Conforme
Velocidad media y final de aplicación de la 60-100 g/min.
Tiempo de presecado
10 minutos
Conforme
suspensión
Equipo utilizado en la molienda
Molino malla #375
Conforme
Presión de atomización
Rango 40-60 psi
Conforme
Conforme
Ganancia promedio de peso
2,0- 2,6%
Conforme
Malla # 22
Conforme
Temperatura de secado
o
40-45 C
Tiempo de secado
10 minutos
Conforme
Tamiz utilizado para Ag. brillante
Tamiz utilizado para el granulado seco
Tamiz #18 (1000 µm)
Conforme
Tiempo de rotación de los comprimidos
15 minutos
Tamaño de lote
Lote 1:
Equipo para molienda de lo retenido en tamiz
Molino malla #065 (1651 µm)
Conforme
Tiempo de mezclado del gránulo
5 minutos
Conforme
Conforme
Conforme
67500 comp.
Lote 2-19: 100000 comp.
101,4%
98,5- 101,6%
Humedad del granulado
3- 4%
2.0- 4.2%
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las
Tiempo de mezclado con el granulado
5 minutos
Conforme
especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados
Tamiz utilizado para deslizante y lubricante
Tamiz #80 (180 µm)
Conforme
Humedad
Tiempo de mezclado con el granulado
2 minutos
Conforme
Altura
5,9- 6,5 mm
5,91- 6,48 mm
50,8 Kg
Peso
727,8- 803,2 mg
754,6-770 mg
74,3- 76,4Kg
Dureza
>12 kp
13,91-22,92 kp
Etapa de compresión: En esta etapa existen algunos parámetros que dan cuenta de la variabilidad
Desintegración
< 30 minutos
intraproceso, por lo que son controlados cada cierto periodo de tiempo
Uniformidad de dosis (RSD)
≤ 6%
0,43- 2,44%
Conforme
Valoración
PA 90- 110%
96,8- 103,7%
*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del año
2001
Peso final de la mezcla
lote 1
: 50,0 Kg
lote 2-20: 75,0 Kg
Control de peso de 10 comprimidos
cada 15 minutos
Control de altura y dureza de 10 comprimidos
cada 1 hora
Conforme
Friabilidad
≤ 1%
0,12- 0,30%
Desintegración
< 30’
5’ 25”-14 ’48”
Equipo utilizado en la compresión
Tabletera rotativa
Conforme
3- 4%
3,40- 4,16%
45
f) Evaluación Estadística
f.1) Evaluación tendencia central y dispersión
Humedad
Tpo. Desint.
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoración PA
mezcla
(seg.)
(mg)
(Kp)
Dosis (RSD)
(%)
µ
3,43
567
761,9
16,15
1,14
98,84
σ
0,26
123
4,04
1,01
0,5
1,88
Cp
1,28
3,33*
3,14
1,37**
3,24*
1,77
Cpk
0,76
No aplicable#
2,88
No aplicable#
No aplicable#
1,57
Cpm
0,66
No aplicable#
2,49
No aplicable#
No aplicable#
1,51
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
# No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
f.2) Cartas de Control
Humedad
Tpo. Desint.
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoración PA
mezcla
(seg.)
(mg)
(Kp)
Dosis (RSD)
(%)
LEI
2,0
----
727,0
12,00
----
90,0
LES
4,0
1800
803,0
----
6,00
110,0
LCI
2,65
197
749,8
13,12
0
93,2
LCS
4,21
937
774,1
19,18
2,64
104,5
46
Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 3
Gráfico 1. Carta control de Humedad
%
4,5
4,0
HUMEDAD
3,5
LES
3,0
LEI
2,5
LCS
2,0
LCI
1,5
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Seg.
Gráfico 2. Carta control de Tiempo de Desintegración
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Tpo. Desint.
LES
LCS
LCI
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 3. Carta control de Peso
mg
800
PESO
780
LES
760
LEI
LCS
740
LCI
720
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
47
Gráfico 4. Carta control de Dureza
20
Kp
18
Dureza
16
LEI
14
LCS
LCI
12
10
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 5. Carta control de Uniformidad de dosificación
6
5
U. Dosis
RSD
4
LES
3
LCS
2
LCI
1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
Gráfico 6. Carta control de valoración de PA
%
110
105
LES
100
LEI
95
LCS
LCI
90
85
1
2
3
4 5
6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N° Lote
48
VIII. DISCUSIÓN
• La fabricación de cada producto está basada en el Método de Manufactura
correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin
embargo, existen datos que podrían detallarse en forma más objetiva, como es el caso de los
tiempos de operación.
•
Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones
periódicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es
indispensable que todos se encuentren calificados.
•
La validación de las metodologías analíticas de los principios activos están comenzando a
tomar fuerza, es así como poco a poco se están haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de
estos productos, sólo el Producto 1 cuenta con este requisito.
•
La validación de limpieza de las distintas áreas ha sido una de las prioridades del
Laboratorio en los últimos años, por lo que la mayoría de ellas se encuentra validadas.
•
Los operarios no han sido sometidos a parámetros objetivos para calificarlos o validarlos,
pero la
capacitación, la experiencia y la supervisión por parte del Químico Farmacéutico
contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor.
•
Para el caso de Producto 1, los índices de capacidad del proceso indican que éste se
encuentra bajo control estadístico, pero se debe tener bajo observación la viscosidad y la
valoración de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parámetros (1,08 y 1,05
respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente)
indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal.
•
Las cartas de control para este producto también indican precaución, sobre todo en los
valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadístico, existen lotes que se
encuentran fuera de la especificación superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad
49
mayor a la requerida. A pesar que la media de la valoración de PA 3 no se encuentra en el tercio
central del valor nominal, la carta de control muestra que sí se encuentra bajo control estadístico
y cumpliendo los límites de especificación. Se sugiere una reevaluación de las especificaciones
de la viscosidad para determinar si realmente son las más adecuadas para dicha variable.
•
Los índices de capacidad para la fabricación del Producto 2 señalan que el proceso es
adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los señalados en el protocolo de
validación; el valor de Cpm para el peso específico (0,58) indica que la media no está centrada
en torno al valor nominal, los otros parámetros cumplen de acuerdo al protocolo.
•
Las cartas control muestran que el pH, peso específico y valoración del PA del Producto 2
se encuentran tanto dentro de control estadístico como dentro de los límites de especificación.
•
Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a través de los índices de capacidad que el
proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor
precaución en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podría, eventualmente, traer
problemas de adherencia a los cuños al momento de tabletear.
•
Las cartas control también grafican la situación anterior, demostrando que existe un lote
fuera de los límites de especificación para la humedad; los demás parámetros cumplen a
cabalidad con el protocolo.
•
Para la dureza se disponía de datos internos de manufactura que indicaban los rangos,
pero se decidió procesarlos considerando sólo el límite inferior, ya que la especificación de
aprobación de Control de Calidad contempla un valor mínimo para este parámetro, asegurando
así su cumplimiento.
•
Para los parámetros que poseían un sólo límite de especificación (superior o inferior) no
fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de
cumplimiento para estos parámetros.
50
IX. CONCLUSIONES
•
La realización de este trabajo consistió en confeccionar los lineamientos para validar un
proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos
en este trabajo para un estudio de Validación Retrospectiva de Procesos, no se considera como
tal, sino como una buena aproximación para ella, priorizando las actividades de un plan integral
de validación. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva
de ser un aporte a la implementación de este tipo de estudios como una herramienta nueva de
trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacéutica nacional, ya que se trata de una
metodología sencilla, económica, dando otra alternativa de validación para los procesos de
fabricación de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta vía.
•
La utilización de la estadística como herramienta de trabajo facilita la interpretación
objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a través de los índices de capacidad o de las cartas de
control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se está estudiando el
comportamiento de los procesos en el tiempo.
•
La implementación de los Controles Estadísticos de Procesos en forma rutinaria,
contribuye a la visualización en forma inmediata de la tendencia que adopta un determinado
proceso, lo que ayuda a prever y corregir problemas en forma oportuna, evitando costos
innecesarios para la empresa.
•
Cabe destacar que a pesar de la existencia de pequeñas desviaciones en alguno de los
parámetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara
tendencia a la estabilidad y control en el tiempo.
•
La participación del Químico Farmacéutico es fundamental en la realización de este tipo
de estudios, ya que es el profesional con el criterio más adecuado para evaluar y analizar la
información y resultados que se obtienen de él.
51
X. BIBLIOGRAFÍA
1. López de Maturana, P; Riveros, M. “El Concepto de Validación en los Procesos
Farmacéuticos”. Apuntes del curso de postítulo dictado por la Universidad de Chile en
Noviembre de 2000.
2. Berry, I; Nash, R. “Pharmaceutical Process Validation”. Drugs and the Pharmaceutical
Sciences, vol 57, 2° edición. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993.
3. “Guideline on General Principles of Process Validation”, center for Drugs and Biologics
and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987.
4. James Swarbrick, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Volumen XIV. 253-265.
2001.
5. Feigenbaum, A.V., “Control Total de la Calidad”, editorial CECSA, México DF., 309-332,
379-650. 1986.
6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory
7. Montgomery, Douglas, “Introducción al Control Estadístico de la Calidad”, grupo editorial
Iberoamericana, México DF., 65-112, 1991.
8. Gutiérrez Pulido, Humberto. “Calidad Total y Productividad”, editorial McGraw-Hill,
México, 172-176, 199-208, 1997.
9. Organización Mundial de la Salud, “Practicas adecuadas para la fabricación de productos
farmacéuticos”, 34° Informe, Ginebra 1996.
10. Instituto de Salud Pública,”Guía de inspección de buenas practicas de manufactura (GMP)
para la industria de productos farmacéuticos”, Febrero 1999.
52
11. “Guía de trabajos prácticos de Tecnología Farmacéutica”, Departamento de Ciencias y
Tecnología Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de
Chile, 2000.
12. Hollstein, V. “Estudio preliminar de validación retrospectiva de los productos
farmacéuticos manufacturados en un laboratorio nacional”, unidad de práctica profesional para
optar al título de Químico Farmacéutico, Pontificia Universidad Católica de Chile, 2002.
13. Isa, J.P. “Validación de un proceso de manufactura en la industria farmacéutica” unidad
de práctica profesional para optar al título de Químico Farmacéutico, Universidad de Chile, 2001.
14. Campos, V. “Diseño, implementación y validación de un control de proceso durante la
fabricación de cápsulas de polvo de fexofenadina de liberación inmediata y microgránulos de
pseudoefedrina de liberación prolongada”, unidad de práctica profesional para optar al título de
Químico Farmacéutico, Universidad de Concepción, 2002.
15. Documentación interna de Laboratorios Saval S.A.
53
XI. ANEXOS
1. Tabla Resumen Datos NOVOTEARS Colirios
N° Lote
pH
Peso espec.
Viscosidad
Nafazolina
HPMC %
Dextrán-70 %
g/100 mL sol
%
g/100 mL sol
%
g/100 mL sol
%
1
6,14
1,0068
7,69
0,0124
103,3
0,317
105,7
0,085
85,0
2
6,07
1,0076
7,97
0,0102
101,6
0,266
88,7
0,100
100,0
3
6,20
1,0048
8,85
0,0122
101,8
0,280
93,3
0,106
106,0
4
6,07
1,0062
8,62
0,0116
96,8
0,298
99,3
0,117
117,3
5
6,05
1,0069
8,93
0,0120
100,0
0,285
95,0
0,098
98,0
6
6,12
1,0058
8,90
0,0119
98,8
0,274
91,3
0,099
99,0
7
6,07
1,0060
8,57
0,0120
100,1
0,282
94,0
0,105
105,0
8
6,10
1,0070
6,60
0,0120
101,2
0,260
86,7
0,107
107,0
9
5,57
1,0075
8,21
0,0119
99,6
0,301
100,3
0,091
91,0
10
6,10
1,0069
8,65
0,0116
97,0
0,284
94,7
0,104
104,0
11
6,02
1,0033
8,12
0,0121
104,7
0,275
91,7
0,098
98,0
12
6,11
1,0033
9,44
0,0121
101,0
0,270
90,0
0,090
90,0
13
6,50
1,0070
8,20
0,0119
99,6
0,291
97,0
0,102
102,0
14
6,11
1,0070
8,17
0,0120
100,2
0,263
87,7
0,096
96,0
15
6,08
1,0083
7,72
0,0122
101,7
0,281
93,7
0,106
106,0
16
6,07
1,0061
8,72
0,0119
99,3
0,286
95,3
0,090
90,0
17
6,08
1,0080
9,18
0,0119
99,3
0,304
101,3
0,092
92,0
18
6,14
1,0070
8,45
0,0118
98,3
0,287
95,7
0,091
91,0
19
6,19
1,0077
8,45
0,0119
99,3
0,275
97,1
0,098
98,0
20
PROMEDIO
6,07
1,0080
8,47
0,0125
104,3
0,275
97,1
0,098
98,0
6,09
1,0066
8,40
0,0119
100,4
0,283
94,78
0,099
98,67
SD
0,16
0,0014
0,62
0,0005
2,11
0,014
4,76
0,008
7,66
54
2.
Tabla Resumen Datos MUXOL Jarabe Adulto
N° Lote
pH
Peso Espec.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
PROMEDIO
SD
2,72
2,72
2,72
2,69
2,69
2,70
2,71
2,69
2,69
2,73
2,75
2,68
2,70
2,67
2,66
2,73
2,74
2,72
2,73
2,72
2,71
0,02
1,1045
1,1035
1,1049
1,1051
1,1052
1,1047
1,1051
1,1058
1,1043
1,1055
1,1054
1,1059
1,1052
1,1059
1,1056
1,1058
1,1058
1,1057
1,1053
1,1050
1,1052
0,0006
Ambroxol
mg/5 mL susp.
%
30,15
100,5
30,12
100,4
29,97
99,9
30,50
101,5
30,20
100,6
30,00
100,1
30,40
101,2
30,30
101,1
30,63
102,1
29,31
97,7
29,28
97,6
30,87
102,9
30,90
103,0
31,35
104,5
31,20
104,0
30,39
101,3
30,54
101,8
30,69
102,3
30,63
102,1
30,56
101,8
30,40
101,32
0,53
1,74
55
3. Tabla Resumen Datos TREX comprimidos recubiertos 500 mg
N° Lote
Humedad
(%)
Peso
(mg)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
PROMEDIO
SD
3,7
3,4
3,7
3,5
3,5
3,3
2,9
3,5
4,0
3,8
3,0
3,6
3,4
3,3
3,3
3,3
3,4
3,5
3,2
3,3
3,43
0,26
759,5
767,3
762,2
767,9
757,9
758,8
762,1
754,6
770,5
761,4
766,7
763,0
761,1
761,3
757,1
760,5
765,9
760,9
761,8
757,6
761,91
4,04
Dureza
(Kp)
Tpo.Desint.
(seg.)
Unifom. Dosis
(%)
17,00
16,53
15,90
17,68
13,91
15,85
15,90
17,40
16,13
16,71
16,47
14,10
16,53
15,20
16,86
15,36
16,88
16,20
16,15
1,01
482
483
600
720
540
695
949
574
420
480
656
630
420
480
457
540
540
525
553
600
567,2
123,3
0,77
1,44
1,28
1,11
0,43
1,34
2,44
1,67
0,95
0,92
0,96
0,65
1,35
0,61
1,88
1,30
0,84
1,14
0,84
0,82
1,14
0,5
Azitromicina
mg/comp.
486,5
507,0
518,5
516,3
486,5
487,6
490,5
494,5
490,8
485,0
491,0
491,5
491,5
493,1
493,5
497,7
492,5
493,5
484,0
492,0
494,18
9,36
%
97,3
101,4
103,7
103,3
97,3
97,5
98,1
98,9
98,2
97,0
98,2
98,3
98,3
98,6
98,7
99,5
98,5
98,7
96,8
98,5
98,84
1,88
56