Patrón Colestásico

Alteración asintomática de pruebas
hepáticas
Dr. Roberto Candia Balboa
Gastroenterólogo
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
• Alteración asintomática de Pruebas Hepáticas  es un
desafío.
• Determina la solicitud de exámenes de alto costo y la
derivación a subespecialidad
• Cada vez más frecuente 
– Alta disponibilidad  Perfil bioquímico
Objetivo
• Que al final de la clase Uds:
1.- Conozcan los patrones de alteración de la
bioquímica hepática.
2.- Sepan qué hacer frente a una alteración
asintomática de pruebas hepáticas  cuándo y
qué estudio inicial realizar.
Programa
• Patrones de alteración de la bioquímica hepática  Generalidades
• ¿Por qué es un desafío?
– Diagnostico diferencial de la alteración de pruebas hepáticas
• Cómo enfrentar una alteración de pruebas hepáticas:
– Dónde
– Cuándo
– Cómo
• Patrón hepatocelular
• Patrón colestásico.
• Resumen Algoritmo
Alteración de pruebas
Hepáticas
• La alteraciones de la bioquímica hepática
pueden ser clasificadas en 3 tipos:
– Patrón Hepatocelular  Transaminasas
– Patrón Colestásico  Fosfatasas alcalinas y GGT
– Pruebas de función sintética  Albúmina y TP
• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en
forma aislada  No es específica de ningún patrón.
Alteración de pruebas
Hepáticas
• La alteraciones de la bioquímica hepática
pueden ser clasificadas en 3 tipos:
– Patrón Hepatocelular  Transaminasas
– Patrón Colestásico  Fosfatasas alcalinas y GGT
– Pruebas de función sintética  Albúmina y TP
• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en
forma aislada  No es específica de ningún patrón.
Alteración de pruebas
Hepáticas
• La alteraciones de la bioquímica hepática
pueden ser clasificadas en 3 tipos:
– Patrón Hepatocelular  Transaminasas
– Patrón Colestásico  Fosfatasas alcalinas y GGT
– Pruebas de función sintética  Albúmina y TP
• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en
forma aislada  No es específica de ningún patrón.
Alteración de pruebas
Hepáticas
• La alteraciones de la bioquímica hepática
pueden ser clasificadas en 3 tipos:
– Patrón Hepatocelular  Transaminasas
– Patrón Colestásico  Fosfatasas alcalinas y GGT
– Pruebas de función sintética  Albúmina y TP
• La bilirrubina puede estar alterada tanto en patrones hepatocelulares, colestásicos o en
forma aislada  No es específica de ningún patrón.
Alteración de pruebas
Hepáticas
• La alteraciones de la bioquímica hepática
pueden ser clasificadas en 3 tipos:
– Patrón Hepatocelular  Transaminasas*
– Patrón Colestásico  Fosfatasas alcalinas y GGT*
– Pruebas de función sintética  Albúmina y TP
*Bilirrubina  No es específica de ningún patrón.
Alteración de pruebas
Hepáticas
• Habitualmente las enzimas hepáticas son
referidas como pruebas de función hepáticas
– Esto es un error
– Representan la integridad de los hepatocitos y/o
del sistema excretor biliar.
• Albúmina y TP evalúan la síntesis hepática
¿Por qué es un desafío?
• Existen personas sanas con alteración de pruebas
hepáticas (PH).
• Existen personas con patologías hepáticas
crónicas con PH normales.
• Patologías extrahepáticas pueden alterar las PH.
Sanos con PH anormales
• Por definición  el 2,5% de esa población
“sana” tiene exámenes ”anormales”.
Sanos con PH anormales
• Sanos con PH alteradas transitoriamente
– Infecciones intercurrentes
– Medicamentos
– Consumo agudo de alcohol
– Embarazo.
– Ejercicio extenuante y Reposo absoluto.
Enfermos con PH normales
• Pacientes con hepatitis crónicas o con cirrosis
inicial pueden tener PH normales:
– 16% de los pctes con VHC y 13% de los pctes con
NASH  asintomáticos con PH normales.
Patologías
Extrahepáticas que alteran las PH
Ejemplos:
– Transaminasas  Rabdomiolisis
– Fosfatasas alcalinas  Metastasis óseas
– Bilirrubina  Anemia hemolítica
– Albúmina  Sindrome nefrótico
¿Por qué es un desafío?
• La clave esta en el equilibrio:
– Evitar no estudiar a aquellos con patologías
crónicas en etapa inicial.
– Evitar sobre-estudiar a aquellos con alteraciones
leves y transitorias sin importancia.
BIOQUÍMICA HEPÁTICA
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Patrón hepatocelular
SGOT/ASAT 
• Transfiere grupos aminos desde Aspartato a ácido
ketoglutarico  Oxalato  Entrada al ciclo Krebs.
– Mayor concentración en Hígado (80% en citoplasma y 20%
en mitocondrias).
– Inespecífica: En músculo esquelético y cardiaco, en menor
cuantía en riñón, cerebro y glóbulos rojos.
Rabdomiolisis, IAM, Hemólisis de la muestra  alteran SGOT.
Patrón hepatocelular
SGPT/ALAT 
• Transfiere grupos aminos desde Alanina a ácido ketoglutarico
 Piruvato  entrada al ciclo Krebs.
– Casi exclusivamente en el Hígado (citoplasma)  Específica.
Patrón colestásico
Fosfatasas alcalinas 
• Inespecífica  Predominantemente en hueso e hígado, en menor
cuantía en intestino y placenta.
• En hígado: Enzima canalicular que participa en la secreción de bilis .
• ↑de sales biliares en plasma induce su síntesis y liberación al
plasma.
• Origen extrahepático:
–
–
–
–
Embarazadas en tercer trimestre (placenta),
Niños y adolescentes (origen óseo)
Neoplasias óseas (metástasis óseas)
Enfermedad ósea de Paget.
Patrón colestásico
Fosfatasas alcalinas 
• ¿Cómo sabemos si son de origen hepático?
Si la alteración es concomitante con GGT
Asumir origen hepato-biliar.
• Uso de isoenzimas de fosfatasas alcalinas  sirve, pero es caro y
poco disponible  no lo recomiendo.
Patrón colestásico
γ Glutamil transpeptidasa (GGT) 
• Enzima microsomal que transfiere el grupo γ glutamil entre
aminoácidos.
• En hepatocitos y colangiocitos.
– Menor cuantía en riñón, páncreas e intestino.
Patrón colestásico
γ Glutamil transpeptidasa (GGT) 
• Altamente sensible para detectar patología hepática  no es
específica de colestasia:
– Consumo de alcohol (>5-10 veces RN, con fosfatasa alcalina normal)
– NASH y hepatitis crónicas virales (niveles 2 a 3 veces el rango normal).
– Alteraciones aisladas leves en asintomáticos pueden no tener
significado patológico.
• Si se asocia a Fosfatasas alcalinas elevadas  asumir
colestasia.
Bilirrubina
• Producto de desecho del grupo HEM
 Destrucción de GR
 Liberación de grupo HEM
 Biliverdina
 Bilirrubina hidrófoba (Indirecta/No
conjugada)
 Hepatocito
 Conjugación y secreción biliar.
• Es inespecífica.
Bilirrubina
• Producto de desecho del grupo HEM
 Destrucción de GR
 Liberación de grupo HEM
 Biliverdina
 Bilirrubina hidrófoba (Indirecta/No
conjugada)
 Hepatocito
 Conjugación y secreción biliar.
• Es inespecífica.
Hiperbilirrubinemia
• Pre-hepática.
• Intrahepática (alteración del hepatocito).
• Post hepática (colestásica).
Hiperbilirrubinemia
• Pre-hepática.
– Hígado sano  ↑producción de
Biliverdina/Bilirrubina  supera capacidad de
conjugación siempre No conjugada/Indirecta.
• Anemias hemolíticas
• Reabsorción hematomas
• Eritropoyesis inefectiva
Hiperbilirrubinemia
• Intra-hepática:
• Trastornos hepatocelulares  Hepatitis aguda/Cirrosis.
• Defectos de la conjugación  Síndrome de Gilbert, de
Crigler Najjar.
• Defectos en el trasporte al canalículo biliar  Sindrome
de Dubin Johnson, Sindrome de Rotor.
Hiperbilirrubinemia
• Intra-hepática:
• Trastornos hepatocelulares  Bilirrubina mixta,
habitualmente conjugada.
• Defectos de la conjugación  Bilirrubina no conjugada.
• Defectos en el trasporte al canalículo biliar 
Bilirrubina conjugada.
Sindrome de Gilbert
• Condición muy frecuente  5% de la población.
• Es un polimorfismo genético del promotor del gen de
la enzima UDP glucuroniltransferasa.
– Menor producción de la enzima,
– Causa frecuente de Hiperbilirrubinemia indirecta/no
conjugada
– Trasnoche, consumo de alcohol, estrés emocional.
Es una condición benigna cuyo diagnóstico es clínico.
Hiperbilirrubinemia
• Post hepática (colestásica).
– Defectos de la secreción biliar por destrucción u
obstrucción de la vía biliar intra o extrahepática.
• Hiperbilirrubinemia conjugada/directa
Pruebas sintéticas
• Albúmina  Principal proteína sérica, es sintetizada
sólo en el hígado. Es inespecífica:
– Disminución de la síntesis  enfermedad hepática (cirrosis
lo más frecuente) o desnutrición
– Aumento de pérdidas 
– Pérdidas renales  Síndrome Nefrótico
– Pérdidas intestinales  Enteropatía perdedora de proteínas
Pruebas sintéticas
• Tiempo de protrombina  El hígado es el principal
productor de proteínas de la hemostasia. Es
inespecífica:
– Trastornos hepáticos: Cirrosis y Hepatitis graves
(fulminante).
– Trastornos no hepáticos: Déficit de vitamina K, uso de
antibióticos, anticoagulantes orales.
Por lo tanto…
• Casi todos los parámetros de la bioquímica
hepática son inespecíficos.
• Los más específicos: SGPT y GGT.
Abordaje de una alteración de pruebas
hepáticas
¿DÓNDE? ¿CUÁNDO? Y ¿CÓMO?
¿Dónde?
• Conocer la epidemiología local 
– En nuestro medio probablemente las causas más
frecuentes de hepatitis crónica  VHC, OH y NASH.
– Estrato socioeconómico o ruralidad  OH y VHA.
– Vacunación VHB  Personal de salud, inclusión en el
PAI.
– Transfusiones sanguíneas  Búsqueda de VHB y VHC
en bancos de sangre chilenos  1982 y 1996.
¿Cuándo?
• El momento de la vida del paciente en que se
pesquisa la alteración.
• Hallazgo en un adolescente o niño con
antecedentes familiares
 No olvidar patologías hereditarias:
– Enfermedad de Wilson y Déficit de α 1 antitripsina.
¿Cuándo?
• Pacientes adultos  Comorbilidades
– Paciente Alcohólico  Hepatitis o Cirrosis
alcohólica.
– Pacientes obesos, diabéticos, dislipidémicos 
NASH.
– Pacientes promiscuos  Virus hepatitis B.
¿Cómo?
• Esta es la pregunta más importante.
1.- Patrón predominante de la alteración:
Hepatocelular vs Colestásico
2.- Magnitud de la alteración: Especialmente las
transaminasas.
3.- Comportamiento temporal.
Patrón hepatocelular
• Predominio de transaminasas  Hepatitis.
• Magnitud de la alteración:
– Orienta a la etiología
– No tiene correlación con la gravedad del cuadro.
Patrón hepatocelular
Incremento moderado a severo de transaminasas:
• Niveles >5-10 veces el valor normal (>500 UI/L)
habitualmente son secundarias a una injuria aguda.
• Niveles muy altos (>1000 UI/L) 
– Hepatitis aguda viral
– Hepatitis aguda por drogas
– Hepatitis isquémica
Ninguno de estos diagnósticos son atingentes a esta clase
 casi siempre sintomáticos e ictéricos.
Patrón hepatocelular
Incremento leve de transaminasas:
• Alteraciones < 5 veces al rango normal.
• Es la situación más frecuente en la práctica ambulatoria 
habitualmente pacientes asintomáticos.
– Primer paso  descartar un origen extrahepático 
alteración aislada de SGOT o FA.
– Segundo paso Evaluar si estamos frente a una hepatitis
crónica o no  Riesgo de desarrollo de Cirrosis.
Patrón hepatocelular
Incremento leve de transaminasas:
¿Es una hepatitis crónica?
• Muchas condiciones sin importancia a largo plazo
pueden producir alteraciones transitorias 
– Infecciones virales respiratorias o gastrointestinales
– Medicamentos.
– Consumo aislado de alcohol.
Patrón hepatocelular
Incremento leve de transaminasas:
¿Es una hepatitis crónica?
• Confirmar si la alteración es persistente en el tiempo.
• Suspender las sustancias de riesgo (alcohol y
medicamentos sospechosos) y repetir las pruebas en 8 a
12 semanas.
 Si los resultados son normales: Conducta expectante*.
 Si la alteración persiste: Buscar hepatitis crónica.
Patrón hepatocelular
Incremento leve de transaminasas:
OJO!!
• Muchas hepatitis crónicas  alteraciones fluctuantes de
transaminasas 
– Incluso pacientes con Cirrosis
• Considerar
– Seguimiento a pesar de normalidad en 2° examen.
– Solicitar estudio etiológico al momento de solicitar el segundo
set de pruebas hepáticas.
Patrón hepatocelular
Causas frecuentes de Incremento leve de transaminasas:
–
–
–
–
–
–
–
–
Hepatitis OH
Hígado graso no alcohólico
Hepatitis virales crónicas
Hepatitis autoinmune
Hemocromatosis
Enfermedad celiaca
Enfermedad de Wilson
Déficit de alfa 1 antitripsina
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Hepatitis crónica por alcohol 
• Lo más importante es el antecedente  consumo
mayor a 20 – 40 gr de OH al día.
• Los exámenes son inespecíficos, pero ayudan: ↑GGT,
SGOT/SGPT >1.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Hígado graso no alcohólico 
• Hígado graso no alcohólico sin hepatitis (NAFLD) hasta la Hepatitis crónica
por Hígado graso no alcohólico (NASH) .
• Causa más frecuente de alteración de PH en el mundo occidental.
• 20 a 25 % de la población general  60 a 70% de los obesos tienen NAFLD
 30% de ellos tienen NASH.
• Resistencia a Insulina/DM2, Sobrepeso, Dislipidemia.
• El diagnostico de certeza es difícil (biopsia)  Diagnóstico de descarte.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Hepatitis crónicas virales 
• En todo paciente con alteración asintomática
persistente de PH se debe descartar VHB y VHC.
– VHC  Serología para VHC  PCR para VHC.
– VHB  Antígeno de superficie VHB (HBsAg), Anticuerpos
anti core de VHB.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Hepatitis autoinmune 
• Frecuente en nuestro país.
• Sospechar en mujeres, más aún si existen otras
patologías autoinmunes.
• Solicitar ANA, ASMA, Cuantificación de
inmunoglobulinas.
• Considerar Anti LKM-1.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Hemocromatosis 
• Hepatitis crónica por depósito de fierro (también en páncreas y corazón).
– Sospechar en hombres a cualquier edad, mujeres post menopausia.
– Historia familiar.
• La causa más frecuente  mutación del gen HFE (autosómica recesiva).
• Screening  Perfil de fierro: Saturación de transferrina >45%.
• Diagnóstico de certeza 
– Test genético para hemocromatosis (gen HFE)  muy rara en Chile.
– Biopsia hepática sigue siendo confirmatoria  Alternativas: RNM.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Enfermedad celiaca 
• 10 % de los pacientes con alteración inexplicada de PH.
• En cirrosis criptogénica y serología (+) para enfermedad celiaca  Dieta
sin gluten mejora la función hepática.
• En pacientes sin cirrosis la dieta sin gluten mejora las alteraciones de las
pruebas hepáticas.
• Anticuerpos Antiendomisio o Anti Transglutaminasa.
Estudio etiológico
Hepatitis crónica
Enfermedad de Wilson 
• Infrecuente (1:300.000).
• Sospechar en pacientes jóvenes con signos de hemolisis y/o síntomas neurológicos
o psiquiátricos concomitantes
• Historia familiar.
• Examen de screening son los niveles de Ceruloplasmina.
Deficit de alfa 1 antitripsina 
• Causa infrecuente.
• Pensar en pacientes jóvenes con historia familiar de cirrosis/enfisema.
• Examen de screening  Niveles plasmáticos de α 1 antitripsina.
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
Patrón Colestásico
• Es menos frecuente que el patrón hepatocelular.
• Cualquier fenómeno que produzca una incapacidad para
secretar la bilis produce un patrón colestásico:
– Obstrucción de la vía biliar por:
•
•
•
•
Estenosis
Neoplasias
Cálculos
Patologías infiltrativas hepáticas  Linfomas, sarcoidosis, amiloidosis.
– Destrucción de los canalículos biliares
¿Cuando hablamos de
Patrón colestásico?
• Fosfatasas Alcalinas más GGT elevadas
– Niveles mayores que el de transaminasas
– Relación (SGPT/valor normal de SGPT)/(FA/valor normal de
FA) <2)  Patrón colestásico.
• La “Colestasia” es independiente de los niveles de
Bilirrubina 
– Muchas colestasias crónicas en etapa inicial  Bili Normal.
Si tenemos una colestasia
¿Cómo buscamos la causa?
• Lo más importante:
– Síntomas Ictericia, fiebre, dolor, prurito.
– Imagen para evaluar la vía biliar y el parénquima
hepático  Ecografía abdominal, RNM
(Colangiografía por RNM)*
*El TAC es útil, pero tiene baja sensibilidad para detectar litiasis
biliar.
Causas de colestasia
• Colestasia intrahepática 
– Imagen con via biliar normal
– Parénquima hepático normal o
signos de enfermedad difusa
(hiperecogenicidad a signos
categóricos de cirrosis)
• Colestasia extrahepática 
Imagen alterada  Signos de
obstrucción biliar:
– Litiasis biliar (coledocolitiasis,
colangitis)
– Neoplasias (cáncer de
páncreas, vesícula biliar,
colangiocarcinoma, metástasis
hepáticas, linfoma)
– Colangitis esclerosante.
Colestasia intrahepática
asintomática
Cirrosis biliar primaria 
• 90% Mujeres, edad media de la vida, asintomáticas o con prurito,
habitualmente bilirrubina normal.
• La imagen habitualmente es normal.
• Se asocia a enfermedades autoinmunes: Sjogren, Hipotiroidismo.
• Solicitar AMA y Niveles de IgM.
*Colangitis autoinmune  cuadro idéntico a CBP, pero tienen ANA o ASMA
alterados.
*CBP seronegativa  Diagnostico por biopsia hepática.
Colestasia intrahepática
asintomática
Colangitis esclerosante 
• Leve predominio masculino, edad media de la vida, con o sin
prurito.
• No tiene marcadores específicos (ANCA)
• La imagen da el diagnóstico (colangiografía).
• En etapas iniciales la bilirrubina es normal.
• Es frecuente la asociación con enfermedad inflamatoria intestinal
 70% de los pacientes con colangitis esclerosante tienen colitis
ulcerosa.
Colestasia intrahepática
asintomática
Colestasia por drogas 
• Existe el antecedente de uso de medicamentos  Antibióticos
(Amoxicilina/Ac clavulámico), antimicóticos (terbinafina), hormonas
(estrógenos), antihipertensivos (IECAs).
• Sin marcadores serológicos.
• Se asocia a hiperbilirrubinemia
Neoplasias, litiasis biliar 
• Muy ocasionalmente pueden producir colestasia asintomática
• Afortunadamente una imagen permite hacer el diagnóstico rápidamente.
Biopsia Hepática
• Confirmación diagnostica
• Establecer pronóstico
• Alteración de pruebas hepáticas sin
diagnostico
EN SUMA
Dónde y cuándo
Cómo es la alteración
Patrón hepatocelular
Patrón colestásico
¿Alteración persistente en el tiempo?
Imagen abdominal
No
Si
Seguimiento
Estudio de
Hepatitis Crónica
Descartar alteración
fluctuante
Vía biliar
extrahepática
Normal
Estudio de Colestasia
intrahepática
Obstrucción
Vía biliar extrahepática
ó
Infiltración del
parénquima
hepático
Tratar según el hallazgo
Casos especiales:
1.- Hiperbilirrubinemia indirecta aislada  Sd Gilbert
2.- GGT elevada aislada  OH y estudio de hepatitis crónica (-)  observar.
Estudio hepatitis Crónica
 Serología Virus Hepatitis C
 HBsAg y Serología anticore VHB.
 ANA, ASMA, Cuantificación de
Inmunoglobulinas, Anticuerpos LKM-1
 Perfil de fierro
 HOMA/Tolerancia a la glucosa
 Anticuerpos antiendomisio o
Anticuerpos antitransglutaminasa
 Ecografía abdominal
 Considerar drogas
 Jóvenes con historia familiar
 Ceruloplasmina
 Niveles de alfa 1 antitripsina
Si no llego a diagnóstico
 Considerar biopsia.
Estudio Colestasia intrahepática
 AMA, Cuantificación de IgM
 Sospechar colangitis esclerosante
primaria en Colitis ulcerosa y
colestasia.
 Considerar colestasia por drogas
 ANA y ASMA
Si no llego a diagnóstico
Considerar biopsia hepática.
Gracias