18/11/2012 Ciclo celular y Cáncer Tasa de proliferación Patologías asociadas a acumulación de células Homeostasis celular Cáncer.- Conjunto de desórdenes de la tasa de proliferación resultantes de la pérdida del control del ciclo celular. Los tumores de las células somáticas se deben a una serie de mutaciones específicas que se acumulan. A causa de las mutaciones, las células pueden: • Aumentar la capacidad proliferativa. • Disminuir la susceptibilidad de una célula a apoptosis. • Producir un incremento en la tasa general de mutación. 1 18/11/2012 Promueven ciclo celular Detienen ciclo celular Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo celular o bloquean la apoptosis. Pueden convertirse en oncogenes cuando sufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia de función. Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular o regulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdida de función y se promueve la formación del tumor. Una mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer. Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer . Mayor actividad (ganancia de función) Menor actividad (pérdida de función) 2 18/11/2012 Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden provocar tumores. Tipo de función de la proteína silvestre Activa la progresión del ciclo celular Inhibe la progresión del ciclo celular. Induce la apoptosis. Resultado de la mutación Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función Inhibe la apoptosis. Participa/regula la reparación de DNA Ejemplo Proteína Ras Proteína de retinoblastoma. Proteína p53 Proteína bcl-2 Proteína ATM Ciclo Celular y Cáncer Los oncogenes son formas mutadas de genes que controlan la señalización inducida por factores de crecimiento. Están activos aún en ausencia de estos factores de crecimiento e inducen proliferación celular. Son mutaciones autosómicas dominantes. Ej. ras, myc 3 18/11/2012 Diferentes mecanismos para generar un oncogen Proto-oncogen Oncogen Mutación RAS MYC EFGR BCR-ABL Vía de señalización de Ras Ras es una proteína asociada a receptores membranales de factores de crecimiento. Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación. 4 18/11/2012 Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden provocar tumores. Tipo de función de la proteína silvestre Activa la progresión del ciclo celular Inhibe la progresión del ciclo celular. Induce la apoptosis. Inhibe la apoptosis. Participa/regula la reparación de DNA Resultado de la mutación Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función Ejemplo Proteína Ras Proteína de retinoblastoma. Proteína p53 Proteína bcl-2 Proteína ATM El oncogen Bcr-Abl es producido por fusión de dos genes ANTES DE LA TRANSLOCACIÓN Dominio cinasa DESPUÉS DE LA TRANSLOCACIÓN Cromosoma Philadelphia Sustrato activado por fosforilación 5 18/11/2012 Vía de señalización de BCR-ABL1 La oncoproteína de fusión BCRABL1 presenta hiperactividad, dando una señal continua para que se active la proliferación celular. Proliferación celular Sobrevivencia LEUCEMIA Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden provocar tumores. Tipo de función de la proteína silvestre Activa la progresión del ciclo celular Inhibe la progresión del ciclo celular. Induce la apoptosis. Inhibe la apoptosis. Participa/regula la reparación de DNA Resultado de la mutación Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función. Oncogen. Ganancia de función. Gen supresor de tumores. Pérdida de función Ejemplo Proteína Ras Proteína de retinoblastoma. Proteína p53 Proteína bcl-2 Proteína ATM 6 18/11/2012 Genes supresores de tumores Su inactivación completa o AUSENCIA puede llevar al cáncer. Codifican para proteínas que normalmente operan limitando el crecimiento o división celular e incluso promoviendo la apoptósis Ejemplos: Rb (retinoblastoma), BRCA (cáncer de mama), P53 (mama, vejiga, pulmón y colon). FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES SEÑALES HIPERPROLIFERATIVAS DAÑO AL DNA HIPOXIA REDUCCIÓN DE LA LONGITUD DEL TELOMERO p53 ACTIVO Y ESTABLE ARRESTO DEL CICLO CELULAR APOPTOSIS REPARACIÓN DEL DNA 7 18/11/2012 FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES DNA dañado Si hay DNA dañado, se activa la proteína ATM que entonces activa a la proteína p53. Activación 1) Si el daño no es muy extenso, p53 activa la transcripción de p21 que inhibe al complejo Cdk-Cyc. Transcripción 2) Si el daño es muy extenso, p53 activa la vía que conduce a apoptosis (muerte celular programada) Inhibición del complejo CdkCyc La proteína Rb NO es fosforilada Detención del ciclo celular Apoptosis NIVELES DE REGULACIÓN EN EUCARIONTES REGULACIÓN: •-TRANSCRIPCIONAL •-POST-TRANSCRIPCIONAL •-POST-TRADUCCIONAL 8 18/11/2012 Patologías asociadas a la desregulación de la expresión genética en eucarionte. DESREGULACIÓN EN UN SÓLO GEN PATOLOGÍA DESREGULACIÓN EN EL PROCESO DE UBIQUITINACIÓN Degradación y reciclaje de proteínas. Ubiquitinación. La proteína “marcada” con ubiquitina es reconocida por proteasas en el citosol que la degradan. La ubiquitina activada se une covalentemente a residuos de Lys de la proteína blanco. Una enzima activadora se une al extremo C-terminal de la ubiquitina (ATP) La ubiquitina activada es transferida a una segunda enzima que reconoce a la proteína blanco 9 18/11/2012 Enfermedades neurológicas ocasionadas por desregulación en el proceso de ubiquitinación. Se caracterizan por depósitos de proteínas mal plegadas que son relativamente resistentes a degradación. Las proteínas ubiquitinadas están generalmente presentes en los agregados que se forman Aproximadamente el 90% de las demencias neurodegenerativas se deben a anormalidades de sólo 4 proteínas: α-sinucleína, β-amiloide, TAU y TDP43. . Parkinson y Alzheimer La parkinina es una ligasa E3 del sistema ubiquitina-proteosoma que participa en la degradación de la α-sinucleína 10 18/11/2012 MUTACIONES EN EL GEN PARK2 Mutaciones puntuales Delección de exones Multiplicación de exones El gen PARK2 tiene un tamaño de 1.4Mb, el cual codifica una ligasa de ubiquitina E3 llamada parkinina. Mutaciones en este gen causa Parkinson hereditario. La desregulación del sistema ubiquitina-proteosoma contribuye a la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas. PARKINSON Enfermedad degenerativa que causa temblores y alteración en el movimiento. El deterioro de las habilidades motoras es causado por la perdida de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra . En estas células se encuentran cuerpos de Lewy, los cuales son agregados de proteínas. Aunque la mayoría de casos del Parkinson son idiopáticos, la identificación de mutaciones en un solo gen que están ligadas a la forma hereditaria de la enfermedad Una de las mutaciones más comunes que causa Parkinson ocurre en el gen PARK 2, la cual se transmite como una enfermedad autosómica recesiva. 11 18/11/2012 LA FUNCIÓN CORRECTA DEL SISTEMA UBIQUITINACIÓNPROTEOSOMA ES INDISPENSABLE PARA LA CORRECTA SINAPSIS ENTRE NEURONAS La subunidad regulatoria de la enzima PKA es ubiquitinada y degradada por el proteosoma permitiendo así que la subunidad catalítica este activa, dejando la expresión de genes que inician una cascada de eventos que contribuyen a intensificar la sinapsis. 12 18/11/2012 Tratamiento específico que actúa sobre un oncogen en particular GLEEVEC EL FÁRMACO BLOQUEA LA ACTIVIDAD DE LA PROTEÍNA ONCOGÉNICA BCR-ABL 13 18/11/2012 Regulación de la expresión genética en eucariontes por microRNAs Los miRNAs tienen un papel crítico como reguladores post-transcripcionales reprimiendo RNAs mensajeros blancos. Actualmente se han identificado más de 800 miRNAs en humano y varios de estos se han relacionado en la patogénesis de destintas enfermedades. Desregulación de la expresión de microRNAS CÁNCER mIR-15 y miR-16 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR mIR-1 DIABETES mIR-124 miR-96 ALZHEIMER mIR-15-15 miR-9 INFECCIÓN VIRAL mIR-32 y miR-155 14