Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2013;140(7):310–313 www.elsevier.es/medicinaclinica Revisión Riesgo de recurrencia en la enfermedad tromboembólica venosa tras suspender la anticoagulación José Marı́a Calvo Romero Servicio de Medicina Interna, Hospital Ciudad de Coria, Coria, Cáceres, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı´culo: Recibido el 14 de junio de 2012 Aceptado el 28 de junio de 2012 On-line el 18 de septiembre de 2012 Determinar el riesgo de recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa tras suspender la anticoagulación es esencial para decidir la duración óptima del tratamiento. Factores de riesgo clı́nicos, un dı́mero-D elevado tras finalizar la anticoagulación y la presencia de trombosis venosa profunda residual deberı́an ser tenidos en cuenta. En este artı́culo se revisan estos factores de riesgo y los modelos de riesgo descritos. ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Enfermedad tromboembólica venosa Recurrencia Tromboembolismo pulmonar Trombosis venosa profunda Recurrence risk in venous thromboembolic disease after anticoagulation discontinuation A B S T R A C T Keywords: Venous thromboembolic disease Recurrence Pulmonary embolism Deep vein thrombosis To determine the risk for recurrence of venous thromboembolic disease is essential to decide the optimum duration of treatment. Clinical risk factors, elevated D-dimer after anticoagulation withdrawal and the presence of residual deep vein thrombosis should be considered. In this article the risk factors and the reported risk models are reviewed. ß 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP), es causa importante de morbilidad y mortalidad. La incidencia anual estimada en España oscila entre 63 y 154 casos por cada 100.000 habitantes y está incluida en los diagnósticos de casi el 1% de las altas hospitalarias1,2. Casi el 20% de los pacientes con ETV puede presentar episodios adversos (muerte, recurrencia y/o hemorragia mayor) en los primeros meses después del diagnóstico mientras reciben tratamiento anticogulante3. La mortalidad de la ETV sigue siendo elevada. En el Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (RIETE), la mortalidad global a los 3 meses fue del 8,6%4. Según algunos autores, el tratamiento de la ETV puede dividirse en una primera fase de tratamiento activo de la trombosis, de unos 3 meses de duración, y una segunda fase de tratamiento dirigido a la prevención secundaria de nuevos episodios5. Esta prevención Correo electrónico: jm.calvo@orangemail.es secundaria estarı́a indicada de forma indefinida en los pacientes con un alto riesgo de recurrencia, que compense el riesgo de hemorragia asociado a la anticoagulación5. Ası́ pues, determinar correctamente el riesgo de recurrencia de la ETV tras suspender la anticoagulación es fundamental para decidir la duración óptima de este tratamiento. Factores de riesgo clı́nicos El riesgo de recurrencia después de completar 3-6 meses de anticoagulación tras un episodio de TEP y/o TVP varı́a según las circunstancias en las que ocurre el episodio. En una revisión sistemática reciente, la frecuencia de recurrencia tras suspender la anticoagulación fue del 0,7% anual en los pacientes con ETV asociada a cirugı́a, del 4,2% anual en los pacientes con un factor de riesgo no quirúrgico (inmovilización, embarazo o uso de anticonceptivos orales [ACO]) y del 7,4% anual en los pacientes con ETV «idiopática» (no asociada a factores de riesgo ni a cáncer)6. Los pacientes con cáncer tienen un riesgo elevado de recurrencia mientras reciben anticoagulación (hasta del 27% anual)7–9, mayor en los casos de cáncer metastásico o adenocarcinoma10 y se asume 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.06.023 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.M. Calvo Romero / Med Clin (Barc). 2013;140(7):310–313 que también es elevado al suspender el tratamiento anticoagulante. El riesgo de recurrencia es, aproximadamente, del doble en los varones11. Aunque este riesgo parece similar tras un TEP o una TVP proximal, la recidiva ocurre más frecuentemente como otro TEP en los pacientes con un TEP previo, y la mortalidad del TEP es mayor que la de la TVP proximal12,13. Los pacientes con una TVP distal tienen un riesgo unas 5 veces menor que los pacientes con una TVP proximal13. El embarazo y, sobre todo, el puerperio aumentan el riesgo de recurrencia en mujeres que han tenido previamente ETV. No obstante, en un estudio prospectivo hubo una frecuencia baja (2,4%) de recurrencia de ETV antes del parto14. Sin embargo, esta frecuencia fue mayor (6,2%) en otro estudio retrospectivo15. El riesgo es mayor en el puerperio, sobre todo si el primer episodio de ETV estuvo relacionado con el embarazo (15,5%)16. Las mujeres con ETV relacionada con el embarazo tienen un riesgo menor que las mujeres con ETV «idiopática» fuera de nuevos embarazos, pero mayor coincidiendo con nuevos embarazos17. El tratamiento hormonal sustitutivo y los ACO que contienen estrógenos también aumentan el riesgo de recurrencia18–20. Probablemente los estrógenos transdérmicos no aumenten este riesgo y sean seguros en mujeres que han sufrido un episodio de ETV19. En un estudio retrospectivo de mujeres que sufrieron un primer episodio de ETV mientras tomaban ACO combinados, el riesgo de recurrencia aumentó con el reinicio de los ACO combinados, el sı́ndrome antifosfolipı́dico, el déficit de proteı́na C y la mutación de la protrombina, y no aumentó con los ACO con solo progestágeno, el factor V de Leiden y la ETV posquirúrgica20. El sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de recurrencia de la ETV21. Existe un alto riesgo de recurrencia de ETV tras suspender la anticoagulación en los pacientes receptores de un trasplante renal22 y este riesgo también está aumentado en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal23. Factores de riesgo de laboratorio El déficit de antitrombina y el sı́ndrome antifosfolipı́dico parecen asociarse a un riesgo alto de recurrencia24,25. Otras causas de trombofilia como el factor V de Leiden y la mutación de la protrombina lo aumentan discretamente24,25. El riesgo relativo estimado para recurrencia en pacientes con ETV tras suspender la anticoagulación con diferentes causas de trombofilia se describe en la tabla 125. Los pacientes con ETV «idiopática» y concentraciones plasmáticas elevadas de factor VIII y factor IX tienen un riesgo aumentado de recurrencia, que es mayor si ambos están elevados26–28. La hiperhomocisteinemia aumenta discretamente el riesgo en pacientes con ETV «idiopática»29. Los pacientes con valores bajos de apolipoproteı́na AI y colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad también tienen un riesgo aumentado30. En un estudio observacional, la presencia de albuminuria se asoció a un riesgo mayor del doble de recurrencia de ETV31. No obstante, la mayorı́a de los expertos no recomienda el estudio de trombofilia ni del resto de las alteraciones de laboratorio de forma Tabla 1 Riesgo relativo estimado para recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa tras suspender la anticoagulación Riesgo relativo Déficit de antitrombina Déficit de proteı́na C Déficit de proteı́na S Factor V de Leiden Mutación protrombina Anticoagulante lúpico Anticuerpos anticardiolipina Fuente: Middeldorp25. 1,9-2,6 1,4-1,8 1-1,4 1,4 1,4 2-6 1-6 311 rutinaria en los pacientes con ETV, debido a que su relevancia clı́nica probablemente es escasa, menos aun tras un primer episodio24,25,32. Además, la realización de un estudio de trombofilia en pacientes con un primer episodio de trombosis venosa no se ha asociado a una reducción de las recurrencias33. Los pacientes con dı́mero-D elevado al finalizar el tratamiento anticoagulante o un mes después tienen un riesgo mayor de recurrencia34–38. En un estudio prospectivo de pacientes con ETV «idiopática», un dı́mero-D menor de 250 ng/ml tras suspender la anticoagulación se asoció a una reducción del 60% del riesgo de recurrencia a los 2 años (3,7 frente a 11,5%)34. En pacientes con TVP «secundaria», un dı́mero-D mayor de 500 ng/ml el dı́a de suspensión del tratamiento anticoagulante o a los 30 dı́as también aumenta el riesgo de recurrencia35. En un metaanálisis de los datos de 4 estudios con 1.539 pacientes con ETV «idiopática» seguidos durante una media de 1,3-3,2 años, el 16,6% de los pacientes con un dı́mero-D elevado un mes después de suspender el tratamiento anticoagulante tuvieron una recurrencia frente al 7,2% de los que tuvieron un dı́mero-D normal36. En el estudio PROLONG se investigó la utilidad del dı́mero-D al mes de suspender la anticoagulación en pacientes con ETV «idiopática» tratados al menos durante 3 meses37. El 15% de lo pacientes con dı́mero-D elevado que no recibieron tratamiento presentaron una recurrencia tras un seguimiento medio de 1,4 años37. Solo el 2,9% de los pacientes con dı́mero-D elevado que reiniciaron el tratamiento anticoagulante presentó una recurrencia37. El 6,2% de los pacientes con dı́mero-D normal, ninguno de los cuales recibió tratamiento anticoagulante, tuvo una recurrencia37. La ampliación de un año más en el seguimiento del estudio PROLONG confirmó estos resultados38. Incluso se ha descrito un aumento del riesgo de recurrencia en los pacientes con ETV «idiopática» y dı́mero-D normal al mes de suspender la anticoagulación que a partir de los 3 meses presentan concentraciones elevadas persistentes frente a los que las mantienen normales39. Un mal control de la anticoagulación en los 3 primeros meses de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) se ha asociado a un aumento del dı́mero-D al suspender el tratamiento y a un riesgo aumentado de recurrencia tardı́a40. El acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada tras suspender el tratamiento anticoagulante conlleva un riesgo aumentado de recurrencia en pacientes con ETV «idiopática»41,42. Diversos métodos que valoran de forma global la actividad de la coagulación pueden ser útiles para determinar el riesgo de recurrencia de la ETV43,44. Trombosis venosa profunda residual En un estudio de pacientes con TVP proximal que suspendieron el tratamiento anticoagulante seguidos periódicamente con ecografı́a de compresión hasta los 36 meses, la mayorı́a de las recurrencias ocurrieron mientras existı́a TVP residual45. Sin embargo, otro estudio en pacientes con ETV «idiopática» no encontró un riesgo significativamente aumentado de recurrencia en los pacientes con TVP residual al completar el tratamiento anticoagulante46. En una reciente revisión sistemática, la presencia de TVP residual diagnosticada mediante ecografı́a de compresión se asoció a un discreto aumento del riesgo de recurrencia en pacientes con TVP tras suspender la anticoagulación, pero no hubo tal asociación en el subgrupo con TVP «idiopática»47. Sin embargo, otra reciente revisión sistemática de 11 estudios con 3.203 pacientes con un seguimiento medio de 1 a 3 años sı́ encontró un aumento del riesgo en pacientes con TVP proximal que presentaban TVP residual, y este riesgo variaba considerablemente según los criterios ecográficos utilizados para establecer la presencia de TVP residual48. Un estudio aleatorizado en pacientes con TVP proximal ha demostrado la utilidad de la TVP residual para guiar la duración del tratamiento anticoagulante, reduciendo la Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 312 J.M. Calvo Romero / Med Clin (Barc). 2013;140(7):310–313 frecuencia de recurrencias49. El estudio DACUS investigó la utilidad de la presencia de TVP residual al completar 3 meses de anticoagulación en pacientes con TVP proximal50. Los pacientes con TVP residual fueron aleatorizados a continuar el tratamiento durante 9 meses más (grupo A1) o suspenderlo (grupo A2) y los pacientes sin TVP residual suspendieron el tratamiento (grupo B)50. A los 24 meses del inicio del tratamiento, tuvieron recurrencia el 19,3% del grupo A1, el 27,2% del grupo A2 y solo el 1,3% del grupo B (p = 0,001, para las comparaciones de los grupos A1 y A2 con el grupo B)50. La extensión del estudio DACUS igualmente ha demostrado que en los pacientes sin TVP residual puede ser adecuado un perı́odo de 3 meses de tratamiento anticoagulante y que en los pacientes con TVP residual la continuación del tratamiento reduce las recurrencias51. Modelos de riesgo Varios autores han intentado definir modelos para valorar el riesgo de recurrencia de la ETV tras suspender la anticoagulación. Rodger et al.52 describieron un grupo de pacientes con ETV «idiopática» tratada durante 5-7 meses con un bajo riesgo de recurrencia (1,6% anual), que eran mujeres con ninguno o solo uno de los siguientes factores de riesgo: edad 65 años, ı́ndice de masa corporal 30 kg/m2, dı́mero-D 250 ng/ml durante el tratamiento anticoagulante y signos postrombóticos en miembros inferiores. Eichinger et al.53 han descrito un nomograma (con una calculadora disponible en http://www.meduniwien.ac.at/user/georg.heinze/ zipfile/) para predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con un primer episodio de ETV «idiopática», en el que se incluyen el sexo, la localización del episodio trombótico y el dı́mero-D al suspender la anticoagulación, pero necesita validación externa. Recientemente, se ha descrito un modelo para determinar el riesgo de recurrencia en la ETV «idiopática» basado en los datos de 7 estudios prospectivos. Se identificaron 4 factores de riesgo para recurrencia: dı́mero-D elevado tras suspender el tratamiento anticoagulante, edad < 50 años, sexo varón y ETV no relacionada con tratamiento hormonal en mujeres54. Los pacientes con uno o ninguno de estos factores de riesgo tuvieron un riesgo anual de recurrencia del 3,1%, y en los que tuvieron 3 o los 4 factores el riesgo fue del 12,3%54. Conclusiones La Guı́a del American College of Chest Physicians recientemente publicada sugiere que los pacientes con TEP y/o TVP proximal Tabla 2 Factores de riesgo de recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa tras suspender la anticoagulación Factores de riesgo clı´nicos ETV «idiopática» Cáncer Tromboembolismo pulmonar Trombosis venosa profunda proximal Sexo varón Embarazo/puerperio Terapia hormonal sustitutiva Anticonceptivos orales Obesidad Factores de riesgo de laboratorio Dı́mero-D elevado Sı́ndrome antifosfolipı́dico Déficit de antitrombina Factor VIII y IX elevados Hiperhomocisteinemia Otros Trombosis venosa profunda residual Se resaltan en negrita los principales factores de riesgo. «idiopáticos» reciban tratamiento anticoagulante a largo plazo si el riesgo de hemorragia es bajo o moderado, y recomienda 3 meses de tratamiento anticoagulante si el riesgo de hemorragia es alto55. No obstante, teniendo en cuenta la presencia o no de factores de riesgo de recurrencia (tabla 2), podrı́amos individualizar más esta recomendación. El mejor método para valorar el riesgo individual de recurrencia en la ETV tras suspender la anticoagulación está por establecer. Podrı́amos utilizar como orientación el modelo de riesgo de Eichinger et al.53. Siempre debemos tener en cuenta el riesgo de hemorragia y las preferencias del paciente55–57. Además, hay que saber que prolongar la anticoagulación no reduce el riesgo de recurrencia tras suspender el tratamiento56,57. Otras cuestiones a tener en cuenta son el tiempo en rango terapéutico de los pacientes tratados con AVK y la mortalidad del episodio recurrente. Los pacientes en tratamiento con AVK con un tiempo en rango terapéutico superior al 70% tienen un riesgo de recurrencia y muerte relacionado con la ETV considerablemente menor58. En una revisión sistemática, la mortalidad de las recurrencias de ETV fue considerablemente mayor en los 3 primeros meses de tratamiento anticoagulante que tras suspender dicho tratamiento (11,3 frente a 3,6%)59. Conflicto de intereses El autor declara no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Guijarro Merino R, Montes Santiago J, San Román Terán CM. Epidemiologı́a hospitalaria de la enfermedad tromboembólica venosa en España. Med Clin (Barc). 2008;131 Suppl. 2:2–9. 2. Calvo Romero JM, Arévalo Lorido JC, Romero Requena J, Pérez Alonso JL, Ortiz Descane C, Gutiérrez Montaño C, et al. Enfermedad tromboembólica venosa en un área rural del sur de Extremadura (España). An Med Interna. 2005;22:465–8. 3. Calvo-Romero JM, Lima-Rodrı́guez EM. Adverse outcomes in patients with venous thromboembolic disease from a rural population. South Med J. 2008;101:601–3. 4. Laporte S, Mismetti P, Décousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, et al. 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Calvo Romero / Med Clin (Barc). 2013;140(7):310–313 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3: 949–54. De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, Battaglioli T, Za T, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006;135:386–91. White RH, Chan WS, Zhou H, Ginsberg JS. Recurrent venous thromboembolism after pregnancy-associated versus unprovoked thromboembolism. Thromb Haemost. 2008;100:246–52. Høibraaten E, Qvigstad E, Arnesen H, Larsen S, Wickstrøm E, Sandset PM. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy–results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET). Thromb Haemost. 2000;84:961–7. Olié V, Plu-Bureau G, Conard J, Horellou MH, Canonico M, Scarabin PY. 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