BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA. Miguel Luján Director
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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA. Miguel Luján Miguel Director Científico. Centro de Estudios de Bioequivalencia y de UNIVERIX UNIVERIX BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DOSIS FARMACO LIBRE EN PLASMA CONCENTRACION EN EL SITIO DE ACCION INTENSIDAD DEL EFECTO FARMACOLOGICO BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA El principio fundamental de la terapéutica farmacológica, es lograr que el fármaco llegue al sitio de acción y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para lograr el efecto terapéutico. De este principio podemos inferir dos aspectos de gran importancia: la cantidad de fármaco que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y comparten en común el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a partir de su liberación desde la forma farmacéutica. BIODISPONIBILIDAD Término farmacocinético que describe el grado y la velocidad a la cual una substancia ó molécula terapéutica es liberada desde una forma farmacéutica hasta la circulación sanguínea general BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se basa en que cuando este es administrado por una vía extravascular, existe siempre el riesgo de que una fracción de la dosis administrada no ingrese a la circulación general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración a otra Biodisponibilidad Biodisponibilidad La biodisponibilidad es la velocidad y magnitud con la que un producto farmacéutico activo o una molécula activa se absorbe y llega a estar disponible en su sitio de acción. Los estudios de biodisponibilidad generalmente se efectúan midiendo la concentración del fármaco o de sus metabolitos en uno o varios de los líquidos biológicos accesibles, ya que en general no pueden medirse directamente en el sitio de acción. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Algunas causas de la reducción de la cantidad de fármaco biodisponible para ejercer su efecto terapéutico se presentan en los siguientes ejemplos. En el caso de una administración oral Inactivación por el pH ácido del medio estomacal. Disolución incompleta de la forma farmacéutica (en el caso de un comprimido). Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por materia fecal. Biotrasformación intestinal (efecto de primer paso). Biotransformación hepática (efecto de primer paso). En el caso de un administración extravascular parenteral. Biotrasformación en el sitio de inyección (poco frecuente). Depósito o secuestro medicamentoso (una fracción precipita en el sitio de inyección). BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA En el caso de la velocidad de ingreso a la circulación sistémica, las variaciones de la misma se asocian a las características de la formulación tales como velocidad de disgregación y disolución en el tracto digestivo en el caso de un comprimido o disolución/liberación del principio activo desde la forma farmacéutica en el sitio de inyección en el caso de una formulación de administración parenteral extravascular. Penicilina procainica vs penicilina sódica o penicilina benzatinica A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se está haciendo referencia a un fenómeno que ocurre cuando el fármaco es administrado por una vía extravascular. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Fármaco F% Amoxicilina Cefamandol Cloranfenicol Isosorbide Eritromicina Griseofulvina Metronidazol Tetraciclina 80 96 80‐90 40 18‐45 95 80 77 BIODISPONIBILIDAD BIODISPONIBILIDAD BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA B 100 Formulación A Formulación B 100 Formulación A Formulación B 80 Formulación C 80 Formulación C u g /m l u g /m l A 60 40 60 40 20 20 0 0 0 50 100 150 200 Tiempo (horas) 0 50 100 150 Tiempo (horas) 200 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA Podemos mencionar que la vía intravenosa o intravascular es la única que garantiza que la totalidad de la dosis ingrese a la circulación general y por lo tanto esté cien por ciento biodisponible para ejercer su actividad farmacológica. Cuando se estudia la biodisponibilidad de un fármaco, se debe estimar la cantidad que ingresó a la circulación general y la velocidad de este ingreso. Para estimar la magnitud de estos fenómenos se emplean básicamente tres parámetros farmacocinéticos; el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC), la máxima concentración plasmática (Cmáx) y el tiempo al cual esta se alcanza o tiempo de máxima concentración (Tmáx). PERFIL FARMACOCINÉTICO Cmax Cmax ABC Tma Tmax x BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Máxima concentración plasmática observada (Cmáx): Este parámetro es un indicador tanto de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general como de la velocidad de ingreso. En el primer caso, se debe a la relación lineal existente entre cantidad de fármaco ingresado y la concentración plasmática obtenida. Área bajo la curva (ABC): Este parámetro, se usa para estimar la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general. Tiempo al que se observa la máxima concentración plasmática (Tmáx): este parámetro es un indicador relativo de la velocidad de ingreso del fármaco la circulación general. Se lo considera de valor relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe estimar mediante procedimientos mucho más complejos. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Tipos de biodisponibilidad Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fases de investigación farmacológica, con el propósito de obtener una forma farmacéutica que garantice una cantidad de fármaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulación general de tal magnitud que aseguren el efecto terapéutico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR). FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS Propiedades fisicoquímicas del fármaco Tamaño de partícula Estructura cristalina Grado de hidratación del cristal Coeficiente de partición pKa Tipo de sal o éster FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS LOS FÁRMACOS Variables de formulación y manufactura Cantidad de desintegrante Cantidad de lubricante Recubrimientos especiales Naturaleza de diluentes Fuerza de compresión Efecto de los excipientes Efecto de los excipientes FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS LOS FÁRMACOS Más rápida Formas de dosificación Soluciones Suspensiones Cápsulas Tabletas Tabletas recubiertas Formulaciones de liberación controlada Más lenta FORMAS DE DOSIFICACIÓN FORMAS DE DOSIFICACIÓN FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS LOS FÁRMACOS Factores Fisiológicos Variaciones en la absorción a lo largo del tracto GI Variaciones en el pH de los liquidos GI Velocidad de vaciamiento gástrico Motilidad intestinal Perfusión del tracto GI Metabolismo presistemico y de primer paso Edad, sexo, peso Estados de enfermedad FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS LOS FÁRMACOS Ø Alimentos Interacción con otras substancias Ø Volumen de fluido para la ingesta del medicamento Ø Otros fármacos BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA La ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado al cual un fármaco, llega a estar disponible en el sitio de acción cuando es administrado a la misma dosis y bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente BIOEQUIVALENCIA: Equivalentes farmacéuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad de fármaco absorbida cuando son administrados ya sea en dosis única o múltiple bajo condiciones experimentales similares BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA SI DOS O MAS PRODUCTOS SON BIOEQUIVALENTES ENTRE SI, DEBERIAN SER TERAPEUTICAMENTE EQUIVALENTES Y PUEDEN SER INTERCAMBIADOS POR LOS PROFESIONALES DEL SECTOR SALUD EN SU EJERCICIO PROFESIONAL BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan: •la misma cantidad de principio activo •la misma forma de dosificación •la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales ¿QUE TIPO DE EVIDENCIA SE USA PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA? Curso temporal de la concentración plasmática o sanguínea del fármaco en cuestión DOSIS FARMACO LIBRE EN PLASMA CONCENTRACION EN EL SITIO DE ACCION INTENSIDAD DEL EFECTO FARMACOLOGICO Lo anterior presume que si dos fármacos tienen el mismo curso temporal en su concentración plasmática, entonces alcanzarán su sitio activo al mismo tiempo y con la misma concentración y en consecuencia deberán ser terapéuticamente equivalentes BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA 22 CONCENTRACIÖN (mg/mL) 20 18 16 14 12 Medicamento de referencia Medicamento de prueba 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 TIEMPO (h) DICLOXACILINA 4 5 CLINDAMICINA (µg/ml) BIOEQUIVALENCIA 6 4 2 0 0 3 6 9 TIEMPO (horas) 12 MEDICAMENTOS BIOINEQUIVALENTES Concentración (ng/mL) 1400 1200 1000 Medicamento de referencia Medicamento de prueba 800 600 400 200 0 0 5 10 15 Tiempo (h) 20 25 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA BIOEQUIVALENCIA El estudio de la magnitud de la velocidad y cantidad que se absorbe de un medicamento dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son biodisponibilidad y bioequivalencia.
