CAPITULO 12- LA GENERACION DE LINFOCITOS T EFECTORES

CAPITULO 12- LA GENERACION DE
LINFOCITOS T EFECTORES
Los linfocitos T se activan en órganos linfoides secundarios.
Los precursores de los linfocitos T provienen de la médula ósea pero maduran en el timo, de
este sale un repertorio de linfocitos T vírgenes, cooperadores o citolíticos cada uno de los
cuales expresa un TCR diferente. Los linfocitos T vírgenes van a recircular por los órganos
linfoides secundarios, en cada uno de los cuales se van a concentrar antígenos provenientes de
una determinada zona del organismo, cuando el linfocito T virgen se ponga en contacto con
alguno de estos antígenos se activará y sufrirá una expansión clonal con el fin de crear
suficientes linfocitos T específicos para ese antígeno, a su vez, estos linfocitos expandidos se
van a diferenciar en linfocitos T efectores, que son los encargados de destruir los patógenos o
la célula infectada.
Los linfocitos th2 (especializados en respuesta extracelulares) permanecerán en los órganos
linfoides y colaborarán con los linfocitos B. Por otro lado los linfocitos th y tc especializados en
patógenos intracelulares migran a zonas de infección. Todos estos linfocitos también pueden
diferenciarse a linfocitos T de memoria.
Una vez activados los linfocitos T modifican su fenotipo y sus
requerimientos personales.
Cuando el receptor del linfocito T reconoce un complejo péptido/MHC se inducen
determinadas moléculas de la membrana con el fin de reforzar el contacto entre ambas células
y de transmitir señales de activación al interior celular. CD2 y CD18 (presentes en la membrana
del linfocito T) se unen a CD58 y CD54 (en la célula presentadora) para favorecer el contacto
entre ambas.
Además, los linfocitos T activados comienzan a expresar otras moléculas de membrana que los
definen como células efectoras y los diferencian del resto de linfocitos T (Ej.: CD25, CD38 o
CD95). Los linfocitos T necesitan recibir señales de activación, como la señal coestimuladora
generada por CD28, que tienen gran importancia en los procesos de tolerancia y es más
importante en los linfocitos T vírgenes que en las células de memoria. En los procesos de
activación también intervienen una serie de citocinas que provocan el inicio de la proliferación
celular y la diferenciación hacia el linfocito T efector.
Los linfocitos T cooperadores (Th) se pueden diferenciar en Th1, Th2 o
Th17
Los linfocitos T CD4 se pueden convertir en distintos tipos de células efectoras (tanto
protectoras como patológicas) tras el reconocimiento del antígeno, donde pasará por un
estado intermedio en la diferenciación llamado Th0, el proceso de diferenciación es complejo y
depende de las señales que reciba el linfocito Th0 en el momento del reconocimiento
antigénico, de las citocinas en el ambiente celular y de la naturaleza y dosis del antígeno.
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Los linfocitos Th1 son activadores de macrófagos y linfocitos Tc y suele producirse su
diferenciación por la presencia de patógenos intracelulares, los linfocitos Th1 secretan
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principalmente la citocina IL-2, que es además una citocina fundamental para el
desarrollo de este linfocito.
Los linfocitos Th2 son activadores de los linfocitos B (productores de anticuerpos IgG4
y IgE) y eosinofilos,, IL-4 induce la diferenciación hacia Th2 así como también lo hacen
los patógenos extracelulares, los linfocitos Th2 secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-10
e IL-13
Los linfocitos Th17 producen las citocinas proinflamatorias IL-17, IL-17F e IL-22, estas
citocinas inducen la liberación de macrófagos, friboblastos y células endoteliales y
epiteliales.
Los linfocitos T efectores son controlados por los linfocitos T reguladores
(Treg)
Los linfocitos T reguladores tienen la capacidad de inhibir la proliferación y función efectora de
diversos linfocitos T principalmente a través de la secreción da citocinas inmunosupresoras (IL10 y TGF-β), los linfocitos Treg pueden proceder del timo o generarse a partir de linfocitos T
CD4 vírgenes, se caracterizan por expresar en su superficie celular CD4 CD25.
Los linfocitos T citoliticos pueden activarse de varias maneras.
La gran mayoría de los linfocitos T CD8 que se diferencian a células efectoras cumplen una
función citolítica. La activación de los linfocitos T CD8 requiere una mayor coestimulacion que
los linfocitos T CD4, esto puede ocurrir de tres formas:
1. Los linfocitos Tc pueden ser directamente activados por células presentadoras de
antigeno con altos niveles de moléculas coestimuladoras, induciendo la síntesis de IL-2
y la función citolitica
2. Si la coestimulacion es débil, los linfocitos Tc necesitan la presencia y colaboración de
los linfocitos Th1, que deben reconocer antígenos del mismo patógeno presentados
por las células presentadora, lo que seria capaz de activar al linfoctito Tc
3. O bien el linfocito Th1 activado por la célula presentadora puede sintetizar IL-2, que es
capaz de inducir la diferenciación del linfocito Tc efector.
El complejo TCR/CD3 y las moléculas accesorias dirigen y localizan la
actividad de los linfocitos T efectores
Los linfocitos T efectores necesitan ejercer su función SOLO sobre las células diana, ya que
podría dañar otros tejidos. La unión del receptor del linfocito T al complejo péptido/MHC de la
célula que lo presenta incrementa la intensidad con la que el linfocito se une a la diana y
polariza la célula efectora para dirigir la liberación de células efectoras. La asociación de
moléculas de membrana en la zona de contacto se denomina polarización o capping, y es
crucial para activar y dirigir la función de los linfocitos T efectores.
Los linfocitos T efectores (CD4 o CD8) ejercen su función a través de
moléculas de membrana y/o liberando moléculas solubles
La mayoría de las funciones de los linfocitos T efectores son ejecutadas por moléculas solubles
cuya secreción se encuentra estimulada por el reconocimiento específico del antígeno. Estas
moléculas se pueden agrupar en cotixinas que son secretadas por los linfocitos Tc, y las
citocinas que son sintetizadas por los linfocitos Th.
Las citoxinas o citolisinas son secretadas sobre cualquier célula diana en la que el linfocito
TCD8 reconozca el complejo péptido/MHC de clase I.
Las citocinas únicamente actúan sobre las células que posean receptores de citocinas en la
membrana, las citocinas se encargan de transmitir señales de activación desde la célula
efectora hasta la célula diana.
En la función efectora también participan ciertas moléculas de la membrana como CD40L de
los linfocitos Th, que al unirse a CD40, transmiten señales al linfocito B que inducen el cambio
de isotopo de la inmunoglobulinas o la activación del linfocito B.
Los linfocitos T citolíticos pueden utilizar varios métodos de lisis
Todos los virus proliferan en el citoplasma de las células que infectan. Una vez dentro los
patógenos no son accesibles a los anticuerpos y la única forma de eliminarlos es mediante la
destrucción de la célula infectada.
De esto se encargan los linfocitos Tc efectores activados en los órganos linfoides secundarios y
que son transportados hasta la zona infectada.
En primer lugar el linfocito debe identificar el patógeno y unirse a la célula diana, una vez
hecho esto polariza tanto las moléculas de membrana como los factores solubles implicados
en la destrucción de la célula infectada. La polarización en un punto de la membrana de las
moléculas implicadas en el reconocimiento de la célula diana genera una señal de activación
intracelular en el linfocito Tc, que causa el reclutamiento a esa zona de los gránulos cargados
con las sustancias implicadas en la lisis celular, que serán liberadas al espacio de
reconocimiento mediante exocitosis.
El linfocito Tc tiene dos mecanismos principales de lisis:
 Apoptosis: Los linfocitos Tc expresan una proteína denominada CD95L, que a través de
su interacción con CD95 induce la apoptosis
 Secreción de gránulos cargados de proteínas que inducen la lisis: como pueden ser la
perforina o las granzimas Ay B.
Cuando el linfocito Tc ha secretado al medio los componentes implicados en la lisis, se separa
de la célula en busca de una nueva diana
Los linfocitos Th1 activan a los macrófagos y a los linfocitos NK para
eliminar patógenos intracelulares.
Ciertos patógenos intracelulares están especializados en resistir dentro de los fagosomas de
los macrofagos. Para eliminar a estos patógenos son necesarias ciertas citocinas secretadas
por los linfocitos Th1 (IFN-γ y IL-12). Cuando el linfocito Th1 reconoce específicamente
péptidos de un patógeno sobre un macrófago infectado que produce IL-12, el linfocito Th1
sintetiza IFN-γ, que genera una serie de señales que convierten a los macrófagos en potentes
células efectoras.
En primer lugar se produce la fusión de los lisosomas a los fagosomas que contienen las
bacterias fagocitadas, potenciándose la actividad de las enzimas lisosomicas, también se
potencia la presentación de antígenos, la fagocitosis y la expresión para receptores para Igs.
La gran efectividad de los macrófagos puede causar daños al organismo, por esta razón los
linfocitos T controlan estrictamente este tipo de respuesta utilizando para ello la secreción de
citocinas. El TNFβ es el encargado de eliminar aquellos macrófagos que ya no son capaces de
destruir patógenos, otra citocinas producidas por el linfocito Th1 dirigen la migración de
nuevos macrófagos al sitio de infección.
En el caso de que los macrófagos no sean capaces de eliminar los patógenos ni con la ayuda de
Th1 se produce una infección crónica con inflamación apareciendo una estructura
característica llamada granuloma, que está formado por acumulación de macrófagos
infectados rodeados de linfocitos T efectores cuya función es detener el proceso de infección.
Los linfocitos NKT constituyen un nuevo linaje de linfocitos efectores
Los linfocitos NKT se diferencian de los linfocitos T por la expresión en la superficie celular de
marcadores específicos de los linfocitos NK y complejos TCR con una cadena TCRα invariable
(reconocen glucolipidos presentados por una molécula similar a MHC I pero monomorfica).
Tras el reconocimiento del antígeno, los linfocitos NKT adquieren funciones efectoras entre las
que destacan la secreción rápida de grandes cantidades de IFN-γ y capacidad citolitica directa