PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA Y DE LA FIEBRE NEUTROPENICA Rocío García Carbonero Servicio de Oncología Hospital Severo Ochoa INTRODUCCION (1) La NEUTROPENIA continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el paciente oncológico en tto con quimioterapia Predispone a INFECCIONES GRAVES por bacterias y hongos INTRODUCCION (2) O Los síntomas y signos clínicos de infección pueden ser muy sutiles en el paciente mielosuprimido, siendo la fiebre con frecuencia el único signo de presentación O El 50-60% de los pacientes neutropénicos con fiebre presentan una infección O Hasta un 20% de los pacientes con fiebre y neutropenia < 500/mm3 desarrollan bacteriemia NEUTROPENIA FEBRIL O NEUTROPENIA: Recuento de Neutrófilos < 500 células/mm3 ó Recuento de Neutrófilos < 1000 células/mm3 en descenso O FIEBRE: Tª oral > 38.3ºC (101ºF) en una única determinación ó Tª oral > 38.0ºC (100.4ºF) durante > 1 hora EPIDEMIOLOGIA Evolución de los Patrones Microbiológicos (IATG-EORTC) % de Episodios de NF 20 15 Gram-negativo Gram-positivo 10 5 0 76 3 7 83 0 8 88 6 8 92 1 9 00 7 9 MANEJO CONVENCIONAL DE LA NEUTROPENIA FEBRIL Hospitalización inmediata de todo paciente neutropénico que desarrolla fiebre Instauración precoz de un tto antibiótico empírico de amplio espectro por vía parenteral IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO PRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NF O Mortalidad en Pacientes con Neutropenia + Bacteriemia 1962 GLOBAL Gram-Neg Gram-Pos 90% 1978 1994 21% 7% 20% 15% 10% 6% Viscoli et al. Br J Hematol 1998; 102:879 TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1) O O O Tto clásico: β-lactámico antipseudomona + AG ↑↑ nº de estudios randomizados han demostrado que el tto con Atb de amplio espectro en monoterapia es igual de efectivo y seguro que el tto clásico - cefalosporinas de 3ª y 4ª generación (ceftacidima, cefepime) - carbapenems (imipenem, meropenem) - piperacilina-tazobactam El tto de combinación parece algo más efectivo en bacteriemias por G-neg (< 10% episodios NF) TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2) O Dado que ningún Ab ha demostrado una clara superioridad sobre el resto, la elección del tto empírico debe tener en cuenta otros factores como: - políticas locales de antibióticos - epidemiología y patrones de resistencia - factores clínicos del paciente (duración esperada de la neutropenia, presentación clínica, etc..) - perfil de toxicidad - coste económico COBERTURA DE INFECCIONES POR G+ O Empleo de glicopéptidos empíricos en el esquema terapéutico inicial: IDSA Guidelines (2002) - instituciones con ↑ incidencia de infecciones fulminantes por G-pos - situaciones clínicas asociadas a un ↑ riesgo de Str.Viridans (profilaxis con quinolonas, mucositis) - signos de infección del catéter - hipotensión o fracaso cardiovascular - colonización por Neumococo peni-R o Staf. meti-R TTO ANTIFUNGICO EMPIRICO O O JUSTIFICACION: - las infecciones fúngicas, st Candida y Aspergillus, son comunes en ptes con NF prolongada y ↑↑ letales - los test dx actuales son poco sensibles - el tto empírico con ANFO-B en ptes con NF persistente ≥ 5 días ↓ incidencia y mortalidad de infecciones fúngicas ALTERNATIVAS (↓ toxicidad) : - Formulaciones lipídicas de Anfotericina-B - Azoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol - Equicandinas: caspofungina ESTRATIFICACION DEL RIESGO ESTRATIFICACION DEL RIESGO O Objetivo Principal : facilitar la identificación prospectiva de pacientes de bajo riesgo potencialmente subsidiarios de estrategias terapéuticas más simples, menos tóxicas y más baratas MODELO DE TALCOTT (1) Basado en el análisis retrospectivo de 261 episodios de NF, prospectivamte validado en 444 ep. de 2 centros de USA O Grupo 1: Pacientes previamente hospitalizados O Grupo 2: Pacientes con Comorbilidad O Grupo 3: Enfermedad tumoral en progresión O Grupo 4: Pacientes ambulatorios ≠ grupos 2 y 3 Talcott et al. JCO 10:316, 1992 MODELO DE TALCOTT (2) Grupos 1-3 Grupo 4 O Neutropenia > 7 días 61% 33% O Complicaciones médicas 34% 5% O Mortalidad 10% 0% MODELO DE LA MASCC (1) O BAJO RIESGO MASCC risk-index score ≥ 21 Expresión clínica de enfermedad - síntomas leves o ausentes - síntomas moderados No hipotensión No EPOC Tumor sólido o no infecc. fúngica No deshidratación Pte ambulatorio Edad ≤ 60 años 5 3 4 4 4 3 3 2 Klatersky et al. JCO 18: 3038, 2000 Resolución sin Complicaciones % de Resolución sin Complicaiones del Episodio Febril en función del Indice de Riesgo MASCC 8-16 17-18 19-20 21 22 23 MASCC Risk Index Score 24 25-26 MODELO DE LA MASCC (2) Bajo Riesgo Alto Riesgo (≥ 21 ptos) (<20 ptos) O Complicaciones médicas 6% 39% O Mortalidad 1% 14% ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO 1. ANTIBIOTERAPIA ORAL 2. MANEJO AMBULATORIO ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO O VENTAJAS: - ↓ necesidad de catéteres intravenosos - ↓ incidencia de infecciones nosocomiales - mejora la calidad de vida de ptes y familiares - ↓ toxicidad - ↓ coste ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO O INCONVENIENTES: - riesgo potencial de complicaciones - riesgo de falta de adherencia a los ttos - potencial intolerancia al tto oral ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO: ANTIBIOTERAPIA ORAL O Requisitos para Antibioterapia Oral: - similar eficacia que el tto iv convencional - paciente sin impedimentos para la deglución/ absorción ANTIBIOTERAPIA ORAL VS IV META-ANALISIS (2004) • 15 estudios randomizados Atb orales vs iv • 2511 pacientes/episodios RR (95% CI) P Fracaso Terapéutico 0.96 (0.84 - 1.11) 0.59 Mortalidad 0.49 0.83 (0.49 - 1.40) J Antimicrob Chemoth 2004; 54:29 ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO: MANEJO AMBULATORIO O Requisitos para Manejo Ambulatorio: - antibioterapia eficaz subsidiaria de admón ambulatoria (preferiblemente oral) - sistemas de estratificación de riesgo fiables - sistemas sanitarios eficientes y accesibles - entorno sociofamiliar adecuado MANEJO AMBULATORIO N Tto Atb Respuesta Readm Mortal. Malik (Pak)1 182p Ofloxacino (A) (Am J Med 95) Ofloxacino (H) 77% 78% 20% 4% 2% Hidalgo (Esp)1 95p Ofloxacino (A) (Cancer 99) β-lact + AG (H) 90% 91% 16% 0% 2% 126p Cipro+Augment (A) 85% Tazocel+Genta (H) 90% 8% 0% 2% Innes (UK)2 (BJC 03) 1. Rama oral ambulatoria desde el comienzo del episodio 2. Opción de alta precoz en rama oral tras 24 h hospitalizados EMPLEO DE FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS EN EL TTO DE LA NF ASCO GUIDELINES (2000) O Existe suficiente evidencia para recomendar el NO empleo de factores en el tto de los episodios no complicados de NF O El empleo de factores puede ser razonable en determinados pacientes con NF de alto riesgo (neumonía, hipotensión, etc..), si bien el beneficio que aportan en este contexto no ha sido definitivamente demostrado Ozer et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3558 EMPLEO DE FACTORES EN EPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGO O El empleo de G-CSF en ptes con NF de alto riesgo reduce significativamente la duración de la neutropenia, el tto Ab y la hospitalización, ↓ también el coste Ab (n=99) Ab+CSF (n=104) Neutrop. GIV Tto Antibiótico Hospitalización Mortalidad Coste 3d 6d 7d 5% 4435 $ 4d 5d 5d 5% 3960 $ P <0.05 <0.05 <0.05 NS 0.07 Garcia-Carbonero R et al, J NCI 93:31, 2001 META-ANALISIS (2005) • 13 estudios randomizados Atb +/- CSFs (1569 pacientes) HR (95% CI) P Duración de la Neutropenia 0.32 (0.23 - 0.46) <0.01 Duración de Hospitalizacion 0.63 (0.49 – 0.82) <0.01 Mortalidad global 0.68 (0.43 - 1.08) 0.10 Mortalidad relac. con infección 0.51 (0.26 – 1.00) 0.05 Clark et al, JCO 23:4198, 2005 PREVENCION IMPORTANCIA DE LA PREVENCION O La neutropenia febril es una de las principales causas de morbimortalidad en el pte con cáncer en tto con QT O La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de los regímenes de QT clásicos O La NF es una causa frecuente de reducciones de dosis y de retrasos en la administración de la QT O Una intensidad de dosis de QT subóptima puede comprometer la efectividad del tratamiento en determinados contextos clínicos 1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA 2. EMPLEO DE CSFs Profilaxis con Quinolonas en Ptes Neutropénicos: META-ANALISIS (1998) Profilaxis Antibiótica en Ptes Neutropénicos O VENTAJAS: - O la profilaxis con quinolonas reduce la incidencia de infecciones microbiológicamente documentadas en ptes neutropénicos INCONVENIENTES: - favorece el desarrollo de bacterias resistentes - favorece el sobrecrecimiento fúngico - compromete el empleo terapéutico de las quinolonas (ptes con NF de bajo riesgo) Profilaxis Antibiótica - IDSA GUIDELINES (2002) O No se recomienda el uso indiscriminado de antibióticos profilácticos en pacientes neutropenicos sin fiebre O Puede considerarse su empleo en determinados contextos de alto riesgo, aunque no existe consenso (leucemia aguda, transplante alogénico, transplante autólogo?) Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de ALTO RIESGO SURVIVAL FREE FROM FEVER Todos los Pacientes Leucemia Aguda Tumores Sólidos • 760 ptes con neutropenia y cáncer • ~ 50% leucemia aguda (neutr. 20 días) • ~ 90% de t. sólidos eran TMO (neut. 9 d) INCIDENCIA DE FIEBRE Placebo 85% Levofloxacino 65% MORTALIDAD Placebo 5% Levofloxacino 3% RR-0.76 p=0.001 p=0.15 Bucanave et al, NEJM 353:977, 2005 Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de BAJO RIESGO Cullen et al, NEJM 353:988, 2005 1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA 2. EMPLEO DE CSFs G-CSF (filgrastim) disminuye la duración y gravedad de la neutropenia inducida por QT Quimioterapia CAE en Cárcinoma Microcítico de Pulmón Inicio Filgrastim/Placebo Placebo (n = 110) Filgrastim (n = 101) 100.0 10.0 RAN (× 109/L) 1.0 0.5 0.1 Neutropenia severa (RAN < 500) 0.01 0 4 8 12 Dia estudio 16 20 24 Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170. Profilaxis con CSFs - ASCO GUIDELINES (2000) O El empleo de CSFs como profilaxis primaria reduce la incidencia de NF hasta en un 50% con esquemas de QT asociados a incidencias de NF > 40% O En este contexto el empleo de CSFs parece ser costo-efectivo y su uso está recomendado O No obstante, no ha demostrado un impacto significativo en otros endpoints clínicos más relevantes (SLE, SG) y la incidencia de NF con los esquemas habituales de QT suele ser < 40%, por lo que se desaconseja su uso indiscriminado O Puede considerarse su empleo con QT menos mielosupresoras en determinados contextos de alto riesgo (extensa QT o RT previa, infección activa, ..) PEGFILGRASTIM: Propiedades z La pegilación aumenta el tamaño de la molécula original, disminuyendo al mínimo la eliminación renal z Los niveles séricos de pegfilgrastim permanecen elevados durante la neutropenia (aclaramiento mediado por neutrófilos) RAN Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3) 1,000 100 10 10 1 1 0.1 0.01 0.1 0 Adaptado de Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522-8. 5 10 15 Día 20 0.01 25 Mediana de concentració n sérica (µg/L) Mediana RAN 9 (× 10 /L) 100 Ensayos pivotales de fase 3 con pegfilgrastim en cáncer de mama: Diseño Inicio día 2 Pegfilgrastim 100 µg/kg† o 6 mg dosis fija‡ seguido de placebo§ Día 1 Randomizar* Quimioterapia: Doxorrubicina (A) 60 mg/m2 Docetaxel (T) 75 mg/m2 Pegfilgrastim 100 µg/kg 6 mg (n = 154)† (n = 80)‡ Filgrastim 5 µg/kg/día (n = 156)† (n = 77)‡ *Estratificación por peso y quimioterapia previa §Diariamente hasta RAN ≥10 × 109/L o 14 dosis Filgrastim 5 µg/kg/día§ †Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35. ‡Green La duración de la neutropenia grave (DNG) fue comparable con Pegfilgrastim y con Filgrastim en todos los ciclos de QT DNG media ± error estándar (días) 4 DNG media por ciclo de quimioterapia Pegfilgrastim 6 mg dosis fija 3 Filgrastim 5 µg/kg/día 2 1 0 Ciclo 1 Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Análisis combinado: Pegfilgrastim se asocia a una menor incidencia de NF que Filgrastim Incidencia de NF (%) 25 P <0.05 Pegfilgrastim Filgrastim P = 0.029 19 20 P = NS 20 18 15 13 11 9 10 5 0 Análisis combinado‡ Pegfilgrastim* (100 µg/kg) Pegfilgrastim† (Dosis 6 mg fija) Adaptado de ‡ Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724; *Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; †Green M, et al. Ann Oncol. 2003 Estudio Fase III en ptes con Cáncer de Mama en tto con esquemas de QT moderadamente mielosupresores SS CC RR EE EE NN II NN GG QQ UU II M M II OO TT EE RR AA PP II AA RR AA NN DD OO M M II ZZ AA CC II OO NN Placebo Placebo FN Docetaxel Docetaxel ++ Pegfilgrastim Pegfilgrastim oo Docetaxel Docetaxel Pegfilgrastim Pegfilgrastim Fase Doble Ciego Fase abierta Docetaxel 100mg/m2 IV + producto ciego q3wk x 4 ciclos Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005 % of Pacientes con NF Incidencia de NF 18 16 14 17% P < 0.0001 12 10 8 6 4 2 0 1% Placebo n = 465 Pegfilgrastim n = 463 Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005 PEGFILGRASTIM: Conclusiones O Pegfilgrastim es más eficaz que el filgrastim en la prevención de eventos febriles, al menos con QT asociadas a incidencias de NF de ~ 40% sin soporte de factor. O El Pegfilgrastim ha demostrado también su eficacia frente a placebo con esquemas de QT moderadamente mielosupresores (NF ~ 20%) O Su vida media prolongada permite un modo de administración más cómodo para el pte y reduce el riesgo de la falta de adherencia a los ttos O Al igual que el filgrastim, carece de impacto negativo en términos microbiológicos para la comunidad O Principal inconveniente: elevado coste Profilaxis con CSFs - META-ANALISIS (2005) O O 14 estudios randomizados – 3091 pacientes la incidencia de NF: 37% vs 20% (RR-0.54, p<.001) » Filgrastim: RR-0.58 » Lenograstim: RR-0.78 » Pegfilgrastim: RR-0.08 O la mortalidad infecciosa: 4.4% vs 2.4%, RR-0.55, p<.005) O la intensidad de dosis de QT administrada (94 vs 88%) O SLE y SG no evaluada en la mayoría de los estudios Kuderer et al, ASCO 2005 PREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NF O Profilaxis Antibiótica: claramente eficaz, pero se desaconseja salvo en casos de alto riesgo (TMO alogénico,..) por su impacto negativo en el desarrollo de resistencias microbianas en la comunidad O Profilaxis con CSFs: reduce la incidencia de NF al menos en un 50% y se recomienda su empleo en esquemas de QT con incidencias de NF > 40%, umbral estimado de costoefectividad. Estudios economicistas más recientes, no obstante, sugieren reducir este umbral al 20-25%. Preferible a la profilaxis antibiótica O El desarrollo de modelos pronósticos robustos puede ayudar a seleccionar mejor a los ptes que potencialmente se pueden beneficiar más de estos ttos preventivos