PEGFILGRASTIM NEULASTA (Amgen) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. - Grupo específico: L03AA. CITOQUINAS E INMUNOMODULADRES. Estimulantes de colonias INDICACIÓN AUTORIZADA Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos). FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS Los denomiandos factores estimulantes de colonias (CSF) son un conjunto de citocinas que inducen la proliferación y diferenciación de las células progenitoras ciertas subpoblaciones de leucocitos, concretamente de granulocitos y macrófagos. Se agrupan bajo esta denominación cuatro tipos principales: • G-CSF: Factor estimulante de granulocitos. • M-CSF: Factor estimulante de macrófagos. • GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos-macrófagos. • Multi-CSF: Factor multifuncional (también llamado interleucina 3: IL-3). Los CSF no sólo influyen en la diferenciación y maduración de células precursoras de la serie blanca. También intervienen en la actividad funcional de las células maduras. Por tanto no es fácil separar su acción de otras sustancias de este mismo grupo terapéutico (citocinas y otros inmunomoduladores), notablemente la interleucina 2 y el interferón gamma. Tienen muchos rasgos comunes en su estructura molecular y en el mecanismo básico de acción. Quizá la diferencia más importante es que la influencia de los CSF sobre el material genético se traduce primordialmente en replicación de ADN, mientras que la acción de los inmunomoduladores se traduce en expresión genética (síntesis de proteínas), siendo en este caso la replicación del DNA un fenómeno secundario. En realidad habría que considerar a todas estas sustancias como integrantes de una red compleja de mensajeros moleculares que regulan el sistema inmunitario. Puesto que una de las acciones de las citocinas es estimular la producción de otras citocinas, el efecto final en el organismo puede ser bastante diferente del que podría predecirse de su comportamiento in vitro. La producción natural de CSF no parece estar relacionada directamente con el recuento leucocitario. En condiciones normales, los niveles sanguíneos de CSF son muy bajos, independientemente de las cifras de neutrófilos o macrófagos, pero aumentan considerablemente cuando hay una infección bacteriana. De los cuatro CSF principales sólo están comercializados dos: • Factores estimulantes de granulocitos (G-CSF): o Filgrastim o Lenograstim • Factores estimulantes de granulocitos-macrófagos (GM-CSF): o Molgramostim Los CSF naturales son glucoproteínas. La glucosilación de la molécula se consigue con cierta comodidad en los productos derivados de células eucarióticas (lenograstim), pero se suele omitir por razones tecnológicas en los derivados de cultivos bacterianos (folgrastim y molgramostim). Sin embargo la acción fisiológica depende exclusivamente de la cadena proteínica. Las diferencias entre la glucoproteína y la fracción proteínica pura son más bien de tipo farmacocinético y no suelen ser importantes. La diferencia de respuesta hematológica entre G-CSF y GM-CSF no parece tener de momento gran relevancia clínica. Como es de esperar, el G-CSF produce sobre todo incremento de neutrófilos. Sólo a dosis altas se ve aumento de macrófagos. Los recuentos de eosinófilos no se ven afectados. El GM -CSF produce aumento importante de neutrófilos, pero además aumentan macrófagos y eosinófilos. El resto de células blancas no se modifican en ningún caso. En teoría habría que usar G-CSF en situaciones caracterizadas por neutropenia, mientras que la utilidad del GM - CSF (y de otros factores más polivalentes, como el multi-CSF) estaría en casos de disfunción de la médula ósea que provocase una carencia leucocitaria de tipo más general. En la práctica los dos tipos comercializados de CSF se están aplicando en las mismas indicaciones. La principal aplicación de estos productos es en neutropenia inducida por quimioterapia. Después de cada ciclo, en procesos neoplásicos no mieloides, desciende significativamente la incidencia de neutropenia febril y la necesidad de antibioterapia. Los mejores resultados se obtienen en regímenes quimioterápicos que tienen una incidencia de neutropenia febril superior al 40%. NEUTROPENIA FEBRIL La sangre normalmente tiene entre 4,000 y 10,000 glóbulos blancos por µL. El nivel normal de los neutrófilos en la sangre es de 2,500 y 6,000 por µL. Por ello, genéricamente se habla de neutropenia cuando el recuento absoluto de neutrófilos en sangre es menor de 2500/µl. Sin embargo, sólo cuando el recuento es inferior a 1000, parece exitir un cierto riesgo de infección, que es elevado para cifras inferiores a 500 y prácticamente seguro con valores de 100 o menos. Se define la neutropenia febril como la presencia aislada de una temperatura corporal superior a 38,2º C, o superior a 38º C junto con un recuento de neutrófilos menor de 500/µl. La neutropenia puede ser debida tanto a una disminución de la producción como a un aumento de la destrucción. Las causas más importantes son: - Fármacos: los más involucrados son los antineoplásicos. - Infecciones: virus, bacterias, parásitos (paludismo). - Nutricionales: Déficit de B12 , folatos. - Benignas: neutropenia leve frecuente de la raza negra. - Hematológicas: leucemia, aplasia, etc. - Hiperesplenismo. - Autoinmunitaria: idiopática, LES. Uno de los efectos más comunes del tratamiento quimioterápico de los procesos neoplásicos es el debilitamiento del sistema inmunológico y la disminución en el nivel de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. El motivo de ello deriva de la escasa o nula selectividad de los agentes antineoplásicos convencionales hacia las células neoplásicas, actuando preferentemente sobre las células con una alta tasa de proliferación, sean normales o cancerosas. Las células normales más afectadas por la quimioterapia antineoplásica en el cuerpo incluyen a las de los folículos pilosos (alopecia), las células de la membrana que reviste la boca (aftas y úlceras bucales) y el aparato digestivo (diarrea) y las de la médula ósea (mielotoxicidad). De todos los anteriores, el efecto más importante y peligroso es la mielotoxicidad, al comprometer seriamente el sistema inmunológico del organismo y, consecuentemente, su sistema de defensa frente a cualquier tipo de germen. Los neutrófilos son la forma madura de una línea de leucocitos procedente de los mieloblastos, que pasa por mielocito y metamielocito, desembocando primero en los neutrófilos en banda y posteriormente en los neutrófilos segmentados. Todo su proceso de proliferación y diferenciación de sus precursores, así como la maduración de los propios neutrófilos, están reguladas por el Factor Estimulador del Crecimiento de Colonias de Granulocitos (G-CSF), secretado por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Los neutrófilos maduros se encuentran en la sangre periférica, emigrando hacia los tejidos en el caso de existencia de cuadros infecciosos, para participar en las reacciones de defensa inmunológica. En condiciones normales, los neutrófilos circulantes tienen una vida media de 6-7 horas, lo que implica que la población de estas células se renueva entre tres y cuatro veces al día. Esto da una idea muy clara del ritmo proliferativo de este tipo de células y por qué son tan sensibles al efecto citotóxico de los agentes quimioterápicos anticancerosos. La aparición de neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento quimioterápico ocurre prácticamente en todos los pacientes, generalmente a partir del quinto días de iniciado el tratamiento, aunque puede variar, así como la intensidad de la misma. El efecto mielosupresor de la quimioterapia sobre el organismo depende de varios factores, entre los que cabe desatacar: - Tipo de fármaco antineoplásico. - Dosis total empleada y el esquema posológico empleado. - Otros tratamientos concomitantes - Edad - Estado nutricional - Tipo de cáncer. - Etapa evolutiva del cáncer Tras el desarrollo de las formas recombinantes de los factores estimulantes de colonias (CSF) se ha generalizado su empleo en la prevención de la neutropenia febril asociada al tratamiento quimioterápico de muchas formas de cáncer. El problema que plantea el uso de citocinas con fines farmacológicos es que se trata de moléculas que tienden a desaparecer con cierta rapidez y, especialmente, que sus efectos biológicos son de interés pero sólo en determinadas áreas del organismo, provocando efectos adversos frecuentes. Son, por tanto, moléculas difíciles de manejar como medicamentos. La pegilación parece ser un buen instrumento químico para modular las propiedades farmacocinéticas de las citocinas y, por ende, el manejo clínico de este tipo de sustancias. El proceso consiste en “enganchar” cadenas de una longitud determinada de polietilenglicol (PEG, acrónimo de donde deriva el método químico) a la molécula de citocina (generalmente una estructura proteica de tamaño relativamente grande). El tamaño del conjugado es determinante para la modulación de las propiedades físico-químicas. Este proceso puede mejorar no sólo la administración (reduciendo el número de administraciones requeridas), sino modular la distribución de la citocina en el interior del organismo, mejorando así la eficacia y, eventualmente, reduciendo su toxicidad. La pegilación suele afectar de forma exclusiva a las propiedades físicoquímicas de la citocina, modificando generalmente su solubilidad. Sin embargo, no afecta a su estructura primaria, secundaria o terciaria. Como antecedente tecnológico del pegfilgrastim (filgrastim pegilado), el peginterferón alfa 2b (interferón-2b pegilado) fue registrado en España en 2001 y es un conjugado covalente de interferón alfa-2b recombinante con monometoxi polietilenglicol (PEG). El peso molecular de la porción PEG de la molécula es de aproximadamente 12.000 daltons, mientras que el del peginterferón es de 31.000 daltons. ACCIÓN Y MECANISMO El pegifilgrastim es un conjugado de filgrastim, una forma recombinante del Factor Estimulante de Granulocitos (G-CSF). Regula la producción de neutrófilos en la médula ósea y actúa sobre la proliferación de células progenitoras de los neutrófilos, sobre su diferenciación y la activación funcional de las células finales. Actúa sobre receptores específicos de superficie en la membrana de las células hematopoyéticas, estimulando la proliferación y diferenciación de precursores de neutrófilos. Además, provoca una activación funcional de los neutrófilos maduros, aumentando su capacidad fagocítica, activando el metabolismo celular y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Parece que el G-CSF es capaz de prolongar la duración de la vida media de los neutrófilos, como consecuencia de un efecto anti-apoptótico mediado por la mitocondrias. Todo este conjunto de acciones se traduce en que tras la administración exógena de filgrastim, se liberan neutrófilos de nueva producción a la circulación sanguínea periférica desde el primer día tras la administración. En términos clínicos, esto conduce a una reducción a la mitad de la duración de la neutropenia en los pacientes inmunodeprimidos farmacológicamente (quimioterapia), así como de la incidencia de infecciones. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Pegfilgrastim es un conjugado químico covalente de filgrastim con una única cadena polimérica de polietilenglicol (PEG). El filgrastim es una forma recombinante del Factor Estimulante de Granulocitos (G-CSF) humano, obtenida por ingeniería genética a partir de cultivos de Escherichia coli. Filgrastim está formado por una única cadena proteica no glucosilada, constituida por 175 aminoácidos, en una secuencia idéntica al G-CSF natural, salvo la presencia adicional de un resto de metionina N-terminal, que no afecta en ningún sentido a la actividad biológica. Tiene un peso molecular de 18.800 daltons (18,8 kD). El pegfilgrastim está formado por la conjugación química covalente de filgrastim con una cadena de monometoxi-polietilenglicol propionaldehído, ancalda en el aminoácido N-terminal del filgrastim, conduciendo a una molécula con un peso de 38,8 kD. La conjugación con una cadena de polietilenglicol hace que el filgrastim presente un peso molecular excesivamente grande como para permitir que sea filtrado en los glomérulos renales. Esto determina que el pegfilgrastim no puede ser eliminada por vía renal, siendo la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios neutrófilos. Consecuentemente, en los pacientes neutropénicos este aclaramiento será menor que en los sujetos sanos, y ello determina que la eliminación del pegfilgrastim está, hasta cierto punto, autorregulado facilitando elevadas concentraciones de pegfilgrastim durante la fase de neutropenia, pero reduciendo dichas concentraciones a medida que la población de neutrófilos se normaliza. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del pegfilgrastim han sido adecuadamente constratadas, mediante ensayos clínicos controlados tanto con placebo como comparadores activos (filgrastim). Los criterios primarios de eficacia utilizados en los ensayos clínicos realizados consistieron fundamentalmente en la incidencia acumulada de episodios de neutropenia febril, la incidencia global de infecciones confirmadas mediante cultivo y el uso de antiinfecciosos por vía IV. En un meta-análisis se analizaron los resultados procedentes de dos ensayos clínicos desarrollados en un total de 448 pacientes con cáncer de mama, tratados con quimioterapia mielosupresora (docetaxel, doxorubicina). Los dos estudios fueron ciegos, aleatorizados y multicéntricos. En dichos estudios, el segundo día tras cada ciclo de quimioterapia, las pacientes recibieron una única dosis (SC) de pegfilgrastim, bien en dosis fija (6 mg) o según peso (100 µg/kg), o una dosis diaria de filgrastim (5 µg/kg/24 h) hasta la normalización del recuento de neutrófilos (una media de 11 administraciones por ciclo). La incidencia de neutropenia febril fue del 11% entre las pacientes tratadas con pegfilgrastim y del 19% con filgrastim, con una incidencia de hospitalización de los pacientes del 19% y del 23%, respectivamente. El consumo de agentes antiinfecciosos por vía IV fue similar en ambos grupos (19% y 21%). En un estudio clínico realizado sobre 152 pacientes con cáncer de mama tratadas durante cuatro ciclos (de 21 días) con doxorubicina y docetaxel, se les administraron varias dosis de pegfilgrastim (una dosis por ciclo): 30, 60 o 100 µg/kg, o bien filgrastim en dosis diarias de 5 µg/kg (10-11 dosis por ciclo). La incidencia de neutropenia grave (menos de 500 neutrófilos/µl) fue del 95%, 90% y 74% para las dosis de 30, 60 y 100 µg/kg de pegfilgrastim, respectivamente, frente a un 76% con filgrastim. La duración de la neutropenia grave fue de 2,7, 2 y 1,3 días con esas dosis de pegfilgrastim, y de 1,6 días con filgrastim, mientras que el tiempo requerido para normalizar completamente el recuento de neutrófilos fue de 11, 10,3 y 9,5 días con pegfilgrastim, y de 9,4 días con filgrastim. La incidencia de episodios febriles asociados a neutropenia fue del 21% (dosis de 30), 8% (dosis de 60) y 7% (dosis de 100) en las pacientes tratadas con pegfilgrastim, frente al 4% con filgrastim. En otro estudio clínico, realizado sobre 80 pacientes afectados por tumores torácicos y bajo tratamiento con cisplatino y paclitaxel, se les administró pegfilgrastim en dosis diferentes (30, 60 o 100 µg/kg) una vez por ciclo, o filgrastim en dosis diarias hasta normalización del recuento de neutrófilos. Los correspondientes porcentajes de pacientes que experimentaron episodios febriles de origen neutropénico fueron del 4% (dosis de 30), 5% (dosis de 60) y 2,5% (dosis de 100), frente a 4% con filgrastim. En otro ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto, realizado en un conjunto de 60 pacientes con linfomas (hodgkinianos o no) persistentes o en recaída y bajo tratamiento quimioterápico, se les administró pegfilgrastim en dosis únicas por ciclo (100 µg/kg) o filgrastim diariamente (5 µg/kg) hasta un máximo de 12 dosis por ciclo (la media fue de 11). En el primer ciclo de quimioterapia, la duración media de la neutropenia grave (grado 4: menos de 500 neutrófilos/µl) fue de 2,8 días con pegfilgrastim y de 2,4 días con con filgrastim, mientras que en el segundo ciclo fue de 0,4 y 0,6 días. La incidencia acumulada de episodios febriles de origen neutropénico fue del 21% con pegfilgrastim y del 19% con filgrastim. En otro estudio, realizado sobre 50 pacientes con linfomas no hodgkinianos mayores de 60 años y bajo tratamiento con quimioterapia, recibieron con cada ciclo una única inyección de 60 o 100 µg/kg de pegfilgrastim , inyecciones diarias de filgrastim (5 µg/kg) o ningún tratamiento de este tipo (controles). La duración media de la neutropenia grave en el primer ciclo de quimioterapia fue de 2,2 (pegfilgrastim, dosis de 60: PF 60), 1,5 (PF 100), 0,8 (F) y 4,3 días (controles). Estratificando los datos en función si los pacientes tenían afectación de la médula ósea o quimioterapia previa, aquellos que no la tenían mostraron una duración media de la neutropenia grave de 1,9 (PF60), 0,6 (PF100), 0,5 (F) y 5,6 días (controles), frente a 2,7 (PF60), 2,0 (PF100), 3,0 (F) y 4,3 días (controles). La incidencia globla de efectos adversos, así como de aquellos más graves, la tasa de retirada del tratamiento por este motivo y las muertes asociadas al mismo, han sido reportadas como similares para pegfilgrastim y filgrastim. Considerando los datos correspondientes a los ensayos clínicos disponibles, se estima que la incidencia global de efectos adversos relacionados con el tratamiento es del 38% para el pegfilgrastim y del 47% para el filgrastim. El efecto adverso más frecuentemente descrito es el dolor óseo, con una incidencia del 26% y 33%, respectivamente, estando en ambos casos relacionada con la dosis empleada. En general, el dolor óseo fue de carácter leve o moderado en la mayoría de los pacientes, con una intensidad similar entre pegfilgrastim y filgrastim. No se ha detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes para el pegfilgrastim en los pacientes estudiados. ASPECTOS INNOVADORES El pegifilgrastim es un conjugado de filgrastim, una forma recombinante del Factor Estimulante de Granulocitos (G-CSF), que regula la producción de neutrófilos en la médula ósea y actúa sobre la proliferación de células progenitoras de los neutrófilos, sobre su diferenciación y la activación funcional de las células finales. Su administración exógena a pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica mielosupresora, provoca la liberación de neutrófilos de nueva producción a la circulación sanguínea periférica desde el primer día tras la administración. En términos clínicos, esto conduce a una reducción a la mitad de la duración de la neutropenia en los pacientes inmunodeprimidos farmacológicamente (quimioterapia), así como de la incidencia de infecciones. La conjugación con polietilenglicol hace que el pegfilgrastim presente un peso molecular excesivamente grande como para permitir que sea filtrado en los glomérulos renales. Esto determina que no puede ser eliminada por vía renal, siendo la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios neutrófilos. Consecuentemente, en los pacientes neutropénicos este aclaramiento será menor que en los sujetos sanos, y ello determina que la eliminación del pegfilgrastim está, hasta cierto punto, autorregulado facilitando elevadas concentraciones de pegfilgrastim durante la fase de neutropenia, pero reduciendo dichas concentraciones a medida que la población de neutrófilos se normaliza. La eficacia del pegfilgrastim parece estar en la misma línea que la conseguida con filgrastim, e incluso con una levemente menor incidencia de efectos adversos. La reducción del número de administraciones del medicamento (se pasa de una media de 11 a 1) también supone una mayor comodidad para los pacientes y una evidente reducción de costes. Por consiguiente, pegfilgrastim supone un fármaco moderadamente innovador, al mejorar la farmacocinética y, con ello, la administración del medicamento. El día 22 de agosto de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Neulasta®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 30 de mayo de 2002. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Filgrastim Molgramostim Lenograstim Especialidad Neupogen Leucomax Granocyte Laboratorio Amgen Schering Plough Aventis Año 1991 1994 1994 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis y coste Dosis Coste por ciclo1 Pegfilgrastim 100 µg/kg 1.113,49 € Filgrastim 5 µg/kg/24 h 3.950,98 € VALORACIÓN PEGFILGRASTIM 1 Para un paciente de 60 kg de peso y para un media de 11 administraciones de filgrastim por ciclo. NEULASTA (Amgen) Grupo Terapéutico (ATC): L03AA. CITOQUINAS E INMUNOMODULADRES. Estimulantes de colonias Indicaciones autorizadas: Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos). VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, ♣♣ pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia ⇑ farmacológica estándar. Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz, ⇑ ausencia de interacciones, etc) BIBLIOGRAFÍA - - - - - - - - Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Neulasta. CPMP/2961/02. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.eudra.org/emea.html Crawford J. Pegfilgrastim administered once per cycle reduces incidence of chemotherapyinduced neutropenia. Drugs 2002; 62 Suppl 1: 89-98 Crawford J. Clinical uses of pegylated pharmaceuticals in oncology. Cancer Treat Rev 2002; 28 Suppl A: 7-11. Crawford J, et al. A phase II Multicycle trial of pegfilgrastim compared to Filgrastim after myelosuppressive chemotherapy. International Association for the Study of Lung Cancer. 9ª Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón. Septiembre 2000, Tokio (Japón), abstract 922. Green M, Koebl, Baselga J, et al. A radomized, double-blind, multicenter phase III study of fixeddose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 29-35. Hiddemann W, Grigg A, Solal-Celigny P, et al. An open-label, randomised, parallel, deseranging study of single administration of pegfilgrastim vs daily Filgrastim as an adjunct to chemotherapy in elderely patients wirh non-Hodgkin’s lymphoma. Hematol J 2001; 1(Suppl 1): 184 (abstract 685). Holmes FA, Jones SE, O'Shaughnessy J, Vukelja S, George T, Savin M, Richards D, Glaspy J, Meza L, Cohen G, Dhami M, Budman DR, Hackett J, Brassard M, Yang BB, Liang BC. Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter dose-finding study in women with breast cancer. Ann Oncol 2002; 13(6): 903-9. Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Vukelja S, Jones SE, Shogan J, Savin M, Glaspy J, Moore M, Meza L, Wiznitzer I, Neumann TA, Hill LR, Liang BC. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20(3): 727-31. Siena S, Piccart MJ, Holmes FA, et al. A combined analysis of two randomised trials of a single dose of pegfilgrastim per chemotherapy cycle and daily filgrastim in patients with stage II-IV breast cancer. Oncol Rep 2003; 10: 715-24. Vose JM, Crump M, Lazarus H, Emmanouilides C, Schenkein D, Moore J, Frankel S, Flinn I, Lovelace W, Hackett J, Liang BC. Randomized, multicenter, open-label study of pegfilgrastim compared with daily filgrastim after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21(3): 514-9 .