P re m iu m FOCUS

R E S U M E N
Efectos inhibitorios de memantina
sobre acciones del citocromo
humano P450: predicción de interacciones
medicamentosas in vivo
S. Micuda, L. Mundlova, E. Anzenbacherova,
P. Anzenbacher, J. Chladek, L. Fuksa, J. Martinkova.
Eur J Clin Pharmacol 2004; 60(8): 583 – 589
Enfermedad
de Alzheimer
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PremiumFOCUS
AÑO 2010
Premium
Actualización en
Enfermedad
DepresióndeyAlzheimer
Ansiedad
E
l clorhidrato de memantina es
pocos efectos adversos, incluso entre
un antagonista no competitivo,
los pacientes geriátricos quienes son los
de afinidad moderada y dependiente
candidatos típicos para esta droga. Sin
del voltaje de los receptores NMDA
embargo, resulta claro que, especial-
(N–metil–D–aspartato) efectivo en el tra-
mente en los pacientes mayores, la
tamiento de pacientes con enfermedad
coadministración de varias drogas es
de Parkinson, demencia, y vejiga neuro-
altamente probable. En consecuencia, el
génica espástica. Los estudios farma-
riesgo de las interacciones medicamen-
cocinéticos en humanos han estableci-
tosas se eleva sostenidamente junto al
do que memantina es absorbida com-
número de drogas administrado simultá-
pletamente desde el tracto gastrointes-
neamente. Las interacciones medica-
tinal (biodisponibilidad absoluta, aproxi-
mentosas mejor descriptas e informa-
madamente 100%). Las concentracio-
das más frecuentemente son las basa-
nes plasmáticas máximas ocurren entre
das en la inhibición metabólica de la
3 y 8 horas después de la administra-
etapa I de biodegradación mediada por
ción oral, y la relación entre dosis y
las enzimas del citocromo P450 (CYP).
concentración plasmática es lineal
Efectos inhibitorios de
memantina sobre acciones
del citocromo humano
P450: predicción de
interacciones
medicamentosas in vivo
S. Micuda, L. Mundlova, E.
Anzenbacherova, P. Anzenbacher,
J. Chladek, L. Fuksa, J. Martinkova.
Eur J Clin Pharmacol 2004; 60(8): 583 – 589
El objetivo de este estudio fue el eva-
sobre un rango de dosificación de
luar los efectos inhibitorios de memanti-
10–40 mg en voluntarios. Existe una
na sobre las actividades de las isoenzi-
variación interindividual extensa en las
mas CYP en microsomas hepáticos
concentraciones plasmáticas de
humanos (HLM) usando modelos selec-
memantina en la fase de estabilidad,
tivos de reacciones para CYP1A2,
que varía de 70–150 µg/l después de
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,
una dosis diaria recomendada máxima
CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4; y en
de 20 mg. El volumen de distribución
enzimas P450 recombinantes para pre-
es de aproximadamente 10 L/kg, sugi-
decir la interacción medicamentosa
riendo una distribución extensa dentro
potencial.
de los tejidos. La unión promedio a proteínas plasmáticas es aproximadamente
M É T O D O S
del 45%. La mayor parte de memantina
La potencia inhibitoria de memantina
administrada es excretada inalterada en
orina (75–90%), y entre 10–25% de la
sobre las actividades de las isoenzimas
dosis es recuperada en bilis y materia
CYP fue examinada con drogas especí-
fecal. La contribución de los procesos
ficas en microsomas hepáticos huma-
hepáticos activos (enzimas y transpor-
nos y en enzimas P450 recombinantes.
tadores) a la farmacocinética de
Las interacciones medicamentosas de
memantina resulta obvia.
memantina in vivo fueron pronosticadas
in vitro usando los valores [I ] /([I ] + KI).
Memantina es bien tolerada y provoca
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R E S U LT A D O S
específicos de alta potencia para la
indicaciones clínicas. Como resultado de
mayoría de las isoenzimas humanas
esto, tal información refuerza el uso seguro
Memantina presentó una inhibición
P450. En contraste, existe una informa-
de memantina en la práctica clínica. Más
significativa de las isoenzimas CYP2B6
ción disponible limitada sobre inhibido-
aún, también ofrece la posibilidad de usarla
y CYP2D6, con valores KI (IC50) de
res selectivos de baja afinidad, pero
como inhibidor selectivo de CYP2B6 en
76,7 y 94,9 respectivamente. Ambas
metabólicamente importantes tales
situaciones donde la disminución en la acti-
inhibiciones resultaron competitivas.
como las enzimas CYP2B6.
vidad de esta isoenzima disminuiría la toxi-
Memantina no inhibió las isoenzimas
En este estudio, se encontraron dife-
cidad de las drogas coadministradas por
CYP1A2, CYP2E1, CYP2C9, y CYP3A4
rencias entre los valores KI de meman-
con concentraciones entre 0,1 y 1000
tina medidos en microsomas hepáticos
tóxicos. Un ejemplo es el tamoxifeno, un
µM e inhibió ligeramente a las isoenzi-
humanos (ADNC). En consecuencia, se
antiestrógeno utilizado en el tratamien-
mas CYP2A6 y CYP2C19 en las con-
podría esperar una inhibición selectiva
to del cáncer de mama, el cual es
centraciones máximas (1000 µM).
in vivo de la isoenzima CYP2B6 dentro
metabolizado por CYP2B6 generando
Para confirmar los efectos inhibitorios de
inhibición de la producción de metabolitos
del rango de concentraciones terapéu-
un sustrato de tamoxifeno asociado al
memantina detectados en microsomas
ticas (0,5–1 µM). La inhibición de
desarrollo de cáncer de endometrio en
hepáticos humanos, se realizaron medicio-
CYP2D6 mediada por memantina
mujeres. De acuerdo a resultados de este
nes utilizando enzimas recombinantes
resultó similar con ambas técnicas,
estudio, memantina, al ejercer una potente
humanas. Memantina demostró un efecto
sugiriendo valores similares de ambos
actividad inhibitoria de CYP2B6 facilitaría la
inhibitorio potente en la isoenzima CYP2B6
modelos para estudiar esta isoenzima.
prevención de la toxicidad del tamoxifeno.
y un efecto inhibitorio débil en la isoenzima
En humanos, la isoenzima CYP2B6
Otra implicación importante es la pobre
juega un rol importante en el metabo-
disponibilidad de inhibidores selectivos
CYP2D6. Por lo tanto, memantina exhibió
una mayor selectividad para CYP2B6 en
lismo de una serie de agentes terapéu-
para estudios metabólicos in vitro con
relación a CYP2D6.
ticos, tales como el antineoplásico
CYP2B6. En este caso, memantina –una
ciclofosfamida, el antiestrogénico
sustancia ampliamente disponible y de bajo
tamoxifeno, el anticonvulsivante mefe-
costo– ofrece la gran posibilidad de estu-
nitoína y la benzodiacepina diazepam.
dios preclínicos de nuevas drogas en la
Además, esta isoenzima ha sido impli-
industria farmacéutica.
D I S C U S I Ó N
El uso de inhibidores químicos selectivos del P450 ha colaborado en la
cada en el metabolismo de algunos
caracterización de las especificidades
procarcinógenos. En consecuencia, el
catalíticas de las enzimas P450 en ani-
metabolismo de estos sustratos podría
tró que memantina en concentraciones
males y humanos. En consecuencia, se
verse disminuido durante la terapia con
clínicamente relevantes es un inhibidor
puede obtener una información farma-
memantina. No obstante, no se han
potente y selectivo de CYP2B6 con
cológica y toxicológica valiosa vincula-
descrito todavía interacciones metabó-
mínima o ninguna influencia sobre las
da a las interacciones medicamentosas
licas con memantina, siendo el motivo
actividades metabólicas de las isoenzi-
en observaciones clínicas. De esta
la baja probabilidad de administración
mas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, P2D6,
manera, numerosos estudios realizados
simultánea de los ya mencionados sus-
P2E1 y P3A4. Memantina demostró ser
en los últimos años han establecido el
tratos CYP2B6 con memantina dado
útil en estudios in vitro e in vivo del metabo-
uso de una variedad de inhibidores
por las marcadas diferencias en sus
lismo mediado por CYP2B6.
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En conclusión, este estudio demos-
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