Nº 4 - AÑO 2006 PremiumSpecialist Enfermedad de Alzheimer Resumen Ensayo de extensión de carácter abierto de 24 semanas de memantina en enfermedad de Alzheimer moderada a severa. B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler, F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius. Arch Neurol 2006; 63: 49-54 Comentario a cargo del Dr. Gustav Rohde C. • Médico Neurólogo • Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual • Servicio de Neurología Hospital "Carlos van Buren" - Valparaíso • Profesor de Neurología, Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso • Profesor de Neuropsicología Pontificia Universidad Católica de Valparaíso (1990 - 2005) • Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas" Viña del Mar - Chile Premium Specialist es una publicación de Premium Communications. Registro de la Propiedad Intelectual en trámite. Se envía sin costo alguno a los médicos interesados por cortesía de LUNDBECK Argentina. De distribución exclusiva en Argentina. Los artículos y comentarios sólo comprometen la responsabilidad de los respectivos autores. E-mail: premiumcom@fibertel.com.ar Enfermedad de Alzheimer Resumen Ensayo de extensión de carácter abierto de 24 semanas de memantina en enfermedad de Alzheimer moderada a severa. B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler, F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius. Arch Neurol 2006; 63: 49-54 Comentario Dr. Gustav Rohde C. L a enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo progresivo que afecta a millones de personas en el mundo entero. Varios mecanismos pueden contribuir al proceso de neurodegeneración, incluyendo a la excitotoxicidad mediada por glutamato. Este efecto es mediado, en parte, Alzheimer según el Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Comunicacionales y la Asociación de Enfermedad de Alzheimer-Accidente Cerebrovascular y Desórdenes Relacionados, incluyendo un estudio de neuroimágenes (tomografía computada cerebral o reso- por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad leve a moderada y dependiente del voltaje de los receptores NMDA, aprobado en USA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este ensayo es una extensión de un estudio de 28 semanas, randomizado, doble ciego, controlado con placebo sobre memantina en 252 pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. El mismo evaluó los efectos de la terapia con memantina, durante un período de tiempo más prolongado, en relación a estudios previos. La mayoría de los pacientes que completaron el estudio nancia magnética cerebral) compatible con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Todos los pacientes fueron rota- doble ciego de 28 semanas fueron observados durante un período adicional de 24 semanas, durante las cuales todos recibieron tratamiento con memantina. Basada en la Impresión de Cambio sumada a la impresión de los cuidadores, la cual evalúa el cambio Métodos Al inicio de la fase doble ciego, los pacientes debían reunir los criterios para demencia especificados en el DSM IV, y los correspondientes para probable enfermedad de dos directamente del tratamiento doble ciego a una dosis inicial de 5 mg diarios de memantina y fueron titulados en forma ascendente hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 20 mg/día. (10 mg dos veces por día). Los parámetros primarios de eficacia fueron: el cambio en el ítem 19 de la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer modificada para demencia severa y la versión de la Universidad de Nueva York de la Entrevista Clínica en la condición de los pacientes desde el inicio del tratamiento y durante su seguimiento. Las mediciones de eficacia posteriores incluyeron una evaluación cognitiva específica, la Batería de Discapacidad Severa al igual que la Evaluación del Estado MiniMental, la Valoración Funcional, la 2 PremiumSpecialist Escala de Deterioro Global, y el Inventario Neuropsiquiátrico. Resultados De los 181 pacientes que completaron el período de 28 semanas, 80 pacientes tratados con placebo (grupo PLA-MEM) y 95 tratados con memantina (grupo MEM-MEM) optaron por ingresar al ensayo de extensión. Los pacientes del grupo PLAMEM rotados a memantina presentaron una tasa significativamente más lenta de declinación en la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer en comparación a la tasa promedio de declinación lograda durante el período doble ciego. La rotación al tratamiento con memantina disminuyó considerablemente la tasa de declinación en la Entrevista Cínica Basada en la Impresión de Cambio en comparación a la tasa promedio de declinación alcanzada con placebo durante el período doble ciego. La tasa de declinación para el grupo MEM-MEM también resultó considerablemente más lenta durante el período abierto en comparación al período doble ciego. La tasa de declinación, en la Batería de Discapacidad Severa, para los pacientes del grupo PLAMEM resultó inferior a la tasa proyectada del período doble ciego. Esta tasa no presentó diferencias significativas para el grupo MEMMEM entre ambos períodos. La mayor parte de los efectos adversos, para ambos grupos terapéuticos, fueron considerados leves a moderados en severidad. Los eventos indeseables que completaron criterios de graves fueron registrados por 27 (15%) de los miento con memantina (semanas 28 a 52), las observaciones tanto de clínicos como de cuidadores, al igual que las mediciones cognitivas, señalaron que el inicio del tratamiento con memantina resultó efectivo. Los beneficios de memantina observados en la fase doble ciego fueron observados nuevamente cuando los 175 pacientes en el período de extensión. La frecuencia de estos últimos resultó similar a la observada en el período doble ciego. No hubo diferencias clínicamente considerables en relación a los signos vitales o a parámetros de laborato- pacientes tratados con placebo fueron rotados a memantina en la fase de extensión. En el caso de los pacientes aleatorizados a memantina durante la fase doble ciego, los beneficios clínicamente relevantes fueron mantenidos al sostener el tra- rio en ninguno de los dos grupos terapéuticos. Los pacientes que rotaron al tratamiento con memantina de los tratados previamente con placebo experimentaron un beneficio significativo en las principales evaluaciones de eficacia (funcional, global, y cognitiva) en relación a la tasa promedio de declinación tamiento. Los pacientes que no fue- con el tratamiento placebo durante el período doble ciego (p<0,05). La tasa de finalización de la fase de extensión del estudio fue alta (78%) y el perfil favorable de eventos adversos para la terapia con memantina resultó similar al observado en el estudio doble ciego. Comentarios Este ensayo de extensión de carácter abierto proporciona información adicional sobre eficacia y seguridad a la brindada en la fase doble ciego del estudio. Durante la fase abierta de trata- ron tratados experimentaron pérdidas anuales mayores en la Batería de Discapacidad Severa y en la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de enfermedad de Alzheimer en comparación a los grupos PLA-MEM y MEM-MEM. El tratamiento con memantina resultó seguro y bien tolerado durante el ensayo y el perfil de seguridad en la fase abierta resultó similar en ambos grupos (PLA-MEM y MEM-MEM). Los efectos adversos observados fueron coincidentes con informes previos. El porcentaje de retención de pacientes elevado (78%) durante el estudio abierto reforzó la excelente tolerabilidad de memantina. En conclusión, estos resultados demuestran la eficacia y seguridad de memantina en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. 3 PremiumSpecialist Dr. Gustav Rohde C. Comentario L os estudios de eficacia y seguridad para fármacos patogenia de la enfermedad, si bien es cierto que en demencia deben analizarse tomando en consideración tres puntos importantes. Los pacientes seleccionados no representan necesariamente la realidad de los pacientes con demencia que los médicos atendemos en nuestra práctica diaria, la mayoría de los estudios están diseñados para 28 semanas, siendo los datos disponibles para períodos más largos de estudio particularmente escasos, y, gran parte de los estudios consideran pacientes con demencia leve a moderada, dejando el grupo de pacientes con demencia severa fuera de las consideraciones de eficacia y seguridad. Con respecto al primer punto, los estudios con inhibidores de colinesterasa presentan la dificultad de una eficacia discutible en pacientes con componentes vasculares en la patogenia de sus trastornos cognitivos. Estudios epidemiológicos muestran que probablemente la mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tengan un com- el déficit colinérgico está suficientemente estudiado y probado, existen evidentemente otros mecanismos patogénicos susceptibles de abordarse terapéuticamente. Las investigaciones en relación al depósito de proteína Beta-Amiloide y la fosforilación de proteína tau no han generado aún herramientas terapéuticas de utilidad clínica en el manejo de la EA. En esta condición se plantea además un mecanismo que está presente en muchas otras patologías degenerativas. La activación anormal de receptores NMDA por el exceso de glutamato produce inicialmente daño funcional con alteración de la transmisión de señales a través de sinapsis glutamatérgicas y posteriormente destrucción neuronal. Memantina ha mostrado ser de utilidad en el control de los síntomas cognitivos y funcionalidad global en pacientes con EA moderada a severa. En relación con el segundo punto, este estudio aporta datos que apoyan la persistencia del efecto ponente vascular (demencia mixta) por la alta prevalencia de Hipertensión Arterial y fenómenos aterotrombóticos en ese grupo erario. La memantina beneficioso de memantina en términos de actividades de vida diaria (AVD) y funcionalidad más allá de las 28 semanas. Los estudios con inhibidores de la ha mostrado ser útil no sólo en demencias de tipo degenerativa como la EA, sino en demencias vasculares, como lo muestran los estudios realizados colinesterasa muestran la persistencia de un efecto medible en fases de extensión, aun considerando que los pacientes clínicamente se deterioran, pero en menor grado en comparación a los no tratados. En el presente estudio se muestra la persistencia del efecto beneficioso en relación a la funcionalidad medida por la impresión de cambio clínico basado en la entrevista del paciente y su cuidador (CIBIC plus) y una mejoría relativa a la condición por Orgogozo et al y Wilcock et al publicados en el año 2002. En este sentido, memantina, como fármaco útil en el manejo de los síntomas cognitivos en demencia se ajustaría más a la realidad epidemiológica de la práctica habitual en la mayoría de nuestros países. Adicionalmente, desde el punto de vista de la 4 PremiumSpecialist Comentario Continuación previa del estudio en pacientes que pasan del tal. En este sentido, los datos discutidos en relación grupo placebo en la fase doble ciego al grupo con memantina en la fase de extensión abierta. Es interesante considerar que los pacientes que pasan del grupo placebo al grupo memantina alcanzan valores similares a los del grupo que siempre se mantuvo con memantina no mostrando efectos residuales por inicio de tratamiento más tardío. En relación a las AVD los pacientes que cambiaron del grupo placebo al grupo memantina en la fase de extensión abierta muestran un menor empeoramiento comparado con la condición de placebo previa sin alcanzar completamente el nivel de los pacientes tratados con memantina desde el inicio. Datos similares se obtienen del análisis de la batería de impedimento severo (SIB), lo que significa que desde el punto de vista cognitivo así como considerando las AVD, se observa un efecto residual en este estudio de 52 semanas. Los datos aportados sugieren pero no son suficientes para a la funcionalidad (CIBIC plus) son particularmente relevantes. Por último, en relación con la seguridad, el porcentaje de eventos adversos (EA) en ambos grupos durante la fase de extensión fue similar, siendo la agitación el EA más frecuente. El porcentaje de pacientes que permanecieron en el estudio durante la fase de extensión fue alto lo que se relaciona con la buena tolerabilidad de memantina y el adecuado perfil de seguridad que muestra en este estudio. La tendencia a una menor frecuencia de agitación en el grupo tratado con memantina es un hallazgo interesante que refuerza la impresión clínica en el sentido de que memantina es un fármaco no sólo seguro sino útil en el manejo de algunos síntomas no-cognitivos en pacientes con demencia. considerar un efecto modificador de la enfermedad de la memantina. La participación de pacientes con demencia Dr. Gustav Rohde C. moderada a severa impone ciertas restricciones en los métodos de análisis de la eficacia. Los parámetros habituales de medición de la función cognitiva, como el ADAScog no ofrecen la sensibilidad suficiente en este tipo de pacientes, y desde un punto de vista más “ecológico”, el énfasis de los familiares y cuidadores en pacientes con demencias avanzadas está puesto en la funcionalidad y AVD más que en la capacidad cognitiva propiamente - Médico Neurólogo - Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual - Servicio de Neurología Hospital "Carlos van Buren" – Valparaíso - Profesor de Neurología, Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso - Profesor de Neuropsicología Pontificia Universidad Católica de Valparaíso (1990 - 2005) - Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas" Viña del Mar - Chile 5 PremiumSpecialist