Consideraciones Regulatorias sobre Productos Biolo´gicos

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Consideraciones Regulatorias sobre Productos Biológicos en Brasil
Denizar Vianna Araujo, MD, DSc*
State University of Rio de Janeiro and Latin American Center for Biological Research (CLAPBio), Rio de Janeiro, Brazil
AB ST RAC T
Biosimilars are biologics developed to compete with originator biologics that have been on the market for a long time and lost their patent
and market protection. The WHO guidelines on evaluation of Biosimilars provide clear guidance for regulators on how to develop and
gain approval for these products. The aim of this paper is to inform of
the current status of development in regulation of Biosimilars in
Brazil according WHO Guidelines.
The result of the comparison shows the Brazilian regulation
conflicts with the principles of the WHO guidelines.
Palabras Claves: cuestiones reglamentarias, productos biológicos,
control de calidad.
Introducción
con el producto biológico similar a fin de demostrar la similitud
en términos de calidad, seguridad y eficacia. Apenas un producto
original que fue licenciado con base en un dossier de registro
completo puede servir como un Producto Biológico de Referencia
(PBR).
La Agencia Europea de Medicamentos es responsable por
realizar la evaluación de los medicamentos que buscan autorización de comercialización en los paı́ses europeos. La Unión
Europea (UE) cuenta con el más avanzado marco normativo
biosimilar, con orientaciones globales y orientaciones especı́ficas
para los productos. Recientemente la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) dispuso la regulación de los anticuerpos
monoclonales. La directriz europea enfocó principalmente en los
aspectos relacionados a la estimación de riesgo de la inmunogenicidad (respuesta inmune) indeseada con uso de anticuerpos
monoclonales (mAbs) [5].
El 9 de febrero de 2012, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió tres borradores
de documentos guı́a demostrando su pensamiento actual sobre
los abordajes acerca de la demostración de la biosimilaridad
mediante una vı́a abreviada bajo la sección 351(k) del Acto de
Servicios de Salud Pública. Esta guı́a está de acuerdo a los
lineamientos presentados por las otras agencias reguladoras
(EMA) y la OMS [6].
El dı́a 17 de diciembre de 2010, la Dirección Colegiada de la
Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) publicó la
Resolución – RDC no% 55 con el objetivo de establecer los requisitos
mı́nimos para registro de ‘‘productos biológicos nuevos’’ y
‘‘productos biológicos’’ en el paı́s, para garantizar la calidad,
seguridad y eficacia de estos medicamentos [7].
La Organización Mundial de Salud (OMS) es una agencia especializada en salud, subordinada a la Organización de las Naciones
Unidas (ONU). De entre sus varias atribuciones está la publicación de directrices de estandarización de intervenciones en salud
para los paı́ses miembros [1].
Como parte de su mandato para asegurar la calidad global,
seguridad y eficacia de los productos biológicos, la OMS proveyó
normas y estándares globalmente aceptados para la evaluación
de esos productos [2–3].
Productos biológicos tienen un histórico de éxito en el tratamiento de muchas enfermedades crónicas y que traen riesgo a la
vida. La experiencia clı́nica y el perfil de seguridad establecido de
los productos de referencia deben contribuir para el desarrollo de
productos biológicos similares (PBS). El desempeño clı́nico de los
biológicos es muy influenciado por el proceso de fabricación y
algunos estudios clı́nicos también serán necesarios para sostener
la seguridad y eficacia de un PBS. Como sucede con cualquier
programa de desarrollo de medicamento, el desarrollo de un PBS
envuelve un abordaje gradual que empieza con la caracterización
y evaluación de los atributos de calidad del producto, seguido por
estudios no clı́nicos y clı́nicos.
Los estándares escritos establecidos por el Comité de Especialistas para la Estandarización Biológica (CEPB) de la Organización
Mundial de Salud sirven como base para el establecimiento de los
requisitos nacionales para la producción, control de calidad y
regulación en general de los medicamentos biológicos [4].
Asimismo un producto biológico de referencia es utilizado
como comparador para estudios de comparación frente a frente
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Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc.
Fuente de apoyo financiero: CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı́fico e Tecnológico (The National Council for
Scientific and Technological Development). Las opiniones expresadas en este documento son los del autor
Conflicts of interest: The author has indicated that he has no conflicts of interest with regard to the content of this article.
* Autor Correspondiente: Denizar Vianna Araujo – Avenida Visconde de Albuquerque, no% 1400/501 – Leblon, Rio de Janeiro, Brazil. Zip:
22450-000. Tel: þ55 21 8871-6249; Fax: þ55 21 2274-0856.
E-mail: denizarvianna@gmail.com.
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http://dx.doi.org/10.1016/j.vhri.2012.09.002
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La Resolución – RDC no% 55 propone dos vı́as regulatorias
distintas para registro de productos. Una vı́a de desarrollo por
comparación ‘‘que podrá ser utilizada por un producto biológico
para obtención de registro junto a la autoridad regulatoria, en la
cual fue utilizado el ejercicio de comparación en términos de
calidad, eficacia y seguridad, entre el producto desarrollado para
ser comparable y el producto biológico comparador’’. Otra
denominada vı́a de desarrollo individual ‘‘que podrá ser utilizada
por un producto biológico para obtención de registro junto a la
autoridad regulatoria, en la cual es necesaria la presentación de
datos totales sobre el desarrollo, producción, control de calidad y
datos no clı́nicos y clı́nicos para demonstración de la calidad,
eficacia y seguridad del producto, de acuerdo con lo establecido
en esta Resolución’’.
Este artı́culo tiene como objetivo presentar sugerencias y
discusiones sobre seguridad, eficacia y calidad de los productos
biológicos similares disponibles en Brasil en los próximos años,
en comparación con la orientación de la OMS. El objetivo es
aportar para discusión del acceso y calidad de los productos
biológicos en Brasil, con vistas, en primer lugar, a la seguridad y
el tratamiento de los pacientes en la medida en que estos pueden
también representar la cura de una enfermedad grave.
Desarrollo
Aspectos relacionados a la calidad del producto
Sobre los criterios de calidad del producto, la Resolución – RDC no%
55 no aclara sobre la necesidad de estructura molecular idéntica
del producto biológico similar (PBS) en relación al producto
biológico de referencia (PBR).
La directriz de la OMS es clara al definir que la comparación
de la calidad mostrando similitud molecular entre el producto
biológico similar y el producto biológico de referencia es indispensable para proveer justificativas para la previsión de que el
perfil de seguridad y eficacia clı́nica del PBR debe también
aplicarse al PBS. Pequeñas diferencias en el proceso de fabricación pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y/o seguridad de los productos biológicos.
La estructura primaria del PBS y del PBR debe ser idéntica.
Necesidad del producto biológico de referencia para
comparación
El 1o% párrafo del Art. 27 cita que ‘‘en caso de comprobada no
disponibilidad comercial del producto biológico comparador en el
mercado nacional e internacional, la elección del medicamento a
ser utilizado en ejercicio de comparación deberá ser previamente
discutida y de acuerdo con la ANVISA’’. Hay necesidad de reglas
más definidas sobre el comparador.
Según la directriz de la OMS, el PBR es fundamental para el
licenciamiento de un PBS. Las informaciones completas sobre el
PBR proveen la base para el establecimiento de los perfiles de
seguridad, calidad y eficacia al cual el PBS es comparado. El PBR
también provee la base para selección de la dosis y vı́a de
administración, y es utilizado en estudios de comparación
exigidos para sostener la solicitud de licenciamiento. El mismo
PBR debe ser utilizado a lo largo de todos los ejercicios de
comparación.
Delineamiento de los estudios de eficacia
Hay lagunas en la Resolución – RDC no% 55 respecto al diseño de los
estudios de eficacia para el desarrollo de un PBS por la vı́a
individual. Por ejemplo, en el Párrafo único del Art. 41, la Resolución cita que ‘‘Los estudios clı́nicos de fase III deberán ser
comparativos (no inferioridad, equivalencia clı́nica o superioridad)
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en relación al producto biológico nuevo, con excepción de los
hemoderivados, vacunas y productos biológicos con indicación
oncológica’’.
La directriz de la OMS posiciona que la eficacia similar entre el
PBS y el PBR escogido tiene que ser demostrada en ensayo(s)
clı́nico(s) debidamente controlado(s), randomizado(s) y con poder
estadı́stico adecuado. Los estudios clı́nicos deben ser preferentemente del tipo doble-ciego, o mı́nimo, observador-ciego. En
ausencia de cualquier factor ciego, una justificación cuidadosa
será necesaria para probar que los resultados del estudio están
libres de bies significativos.
En principio, los diseños de equivalencia (que requieren
lı́mites inferior y superior de comparación) son claramente los
preferidos para comparación de eficacia y seguridad del PBS con
el PBR. Los diseños de no-inferioridad (que requieren apenas
un lı́mite) pueden ser considerados si fueren debidamente
justificados.
Caracterı́sticas de los estudios de seguridad inclusive
inmunogenicidad
En relación a las caracterı́sticas de los estudios de seguridad e
inmunogenicidad, la Resolución – RDC no% 55 no detalla las
caracterı́sticas necesarias del PBS para concesión del registro y
no hay directrices que orienten en ese sentido. El Art. 28 de la
Resolución – RDC no% 55 cita genéricamente que ‘‘Independientemente de la vı́a de desarrollo utilizada, en el acto del protocolo de
pedido de registro de un producto biológico nuevo o producto
biológico, la empresa deberá presentar informe de estudio de
inmunogenicidad’’.
La directriz de la OMS declara que los datos de seguridad prelicenciamiento deben ser obtenidos en un número suficiente de
pacientes para caracterizar el perfil de seguridad del PBS. La
comparación con el PBR debe incluir el tipo, la frecuencia y la
gravedad de los eventos/reacciones adversas. Para los casos en
que la eficacia similar es demostrada en estudios confirmatorios
de farmacocinética/farmacodinámica, y los datos de seguridad
relevantes para la población objetivo no pueden ser deducidos de
esos estudios; los datos de seguridad en la población objetivo
todavı́a son necesarios.
La inmunogenicidad de los productos biológicos debe siempre
ser investigada antes del licenciamiento. Inclusive si la eficacia y
seguridad entre un PBS y un PBR se hayan mostrado similares, la
inmunogenicidad aún puede ser diferente.
Conclusión
Hay algunos puntos importantes de la Resuloción – RDC no% 55 de
la ANVISA en desconformidad con las recomendaciones de la
OMS. La Resolución no aclara sobre la necesidad de estrutura
molecular identica del PBS en relación al PBR y sobre la definición
de las reglas para el ejercı́cio de biocomparabilidad.
Un punto preocupante se refiere a la omisión sobre realización de los ensayos clı́nicos comparativos de fase III (no-inferioridad, equivalencia clı́nica o superioridad) para registros de
hemoderivados, vacunas y productos biológicos con indicación
para oncologı́a.
Ensayos clı́nicos son indispensables para proporcionar evidencias de que un medicamento funciona en condiciones controladas (atributo de eficacia) y es seguro. De acuerdo a la
orientación de la directriz OMS, los ensayos clı́nicos de equivalencia se recomienda cómo diseño de estudio comparativo entre
PBS y PBR. En algunas situaciones, los ensayos clı́nicos de no
inferioridad (que requieren sólo un limite) pueden ser utilizados
en substitución a los ensayos clı́nicos de equivalencia en la
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comparación entre el PBS y el PBR, pero con justificativas por
parte del proponiente del PBS.
La comunidad académica y los institutos de pesquisa en Salud
Latinoamericanos pueden contribuir en este debate sobre la
búsqueda de equilibrio entre acceso y calidad para formuladores
de polı́ticas de salud de este continente.
R EF E R EN C I A S
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