Enfoque actual del aborto de repetición

ACTUALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE LOS ABORTO
DE REPETICIÓN
Dr Miguel Dolz
mdolz@fiv-valencia.es
AR: Definición
 Aborto habitual (AH)
 Aborto de repetición (AR)
 Aborto recurrente (AR)
 Perdida gestacional recurrente (PGR)
La OMS define como 3 o más pérdidas gestacionales
demostradas antes de las 20 semanas de gestación.
La ASRM define el aborto de repetición con 2 o más
pérdidas gestacionales demostradas antes de las 20
semanas.
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Aspectos que dificultan el
manejo del AR
Falta de estandarización en las definiciones y
conceptos.
No disponer de un estudio definido, claro y
estandarizado.
Problema multifactorial.
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AR: Generalidades
 En la especie humana el 70% de las concepciones naturales fracasan
antes de ser viables.
 De ellas el 50% lo hacen antes de la menstruación.
 El aborto espontáneo en población general es del 15%.
 AR ocurre en el 2-5% de parejas fértiles(2 ó 3 perdidas)
 La probabilidad de aborto sobre el embarazo en curso aumenta según
el número de perdidas previas.
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Nº abortos previos
Tasa de aborto clínico
0
12%
1
19%
2
35%
3
47%
AR: causas
Uterina…………………………………………… 10-15%
Endocrinológica……………………………… 15%
Infecciosa……………………………………….. 1-3%
Genética ………………………………………….3-5%
Inmunológica……………………………………15-20%
 Autoinmune: SAF
 Aloinmunes
Trombofilias………………………………………8%
Desconocida……………………………………..50%
Factores nutricionales y ambientales: relacionados con el consumo de café,
cigarrillos, alcohol y estrés entre otros..
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AR: Causas uterinas
Malformaciones uterinas
* Útero septo…………………….AR
* Útero didelfo
Prematuridad y
* Útero bicorne
abortos tardíos
* Útero Unicorne
Mioma uterino submucoso
Sinequias uterinas
Baja receptividad uterina (Histerometria < 6,5 cm;
*
endometrio< 8 mm y DIO < 2,5cm
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AR: Causas uterinas
Sinequia uterina
Mioma submucoso
Septo uterino
Útero bicorne
VOL > 2 ml
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AR: Causas uterinas
Baja receptividad uterina
HISTEROMETRÍA ECOGRÁFICA
DIÁMETRO INTEROSTIUM
GROSOR ENDOMETRIAL
950 pacientes provenientes del HCUV y
FIV VALENCIA: Estudio de Histerometría,
DIO y grosor endometrial( proyecto de tesis
doctoral)
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AR: Causas uterinas
Baja receptividad uterina
N=950(HCUV+FIVV)
50% Percentil Percentil 25%
Percentil 5%
TAMAÑO UTERINO
7,1 cm
6,5 cm
6 cm
GROSOR ENDOMETRIAL
9,8 mm
< 8 mm
6 mm
DIO (diámetro interostium)
2,8 cm
2,4 cm
1,9 cm
N= 950 pacientes
Buena
Regular
Mala
Receptividad Endometrial
54%
24%
15%
1 de cada 4 mujeres estériles tienen una baja receptividad uterina
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AR: Causas uterinas
Baja receptividad uterina
N=950
Idiopática
SOP
TP
FM
AR
Endometriosis
Buena receptividad
50%
35%
59%
55%
33%
56%
Baja receptividad
31%
54%
17%
25%
44%
17%
“Hay una asociación entre baja receptividad uterina y abortos de repetición”
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AR: Causas uterinas
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN:
• Ecografía 2D-3D
• Histeroscopia-Laparoscopia
• HSG y RMN
 TRATAMIENTO ESPECÍFICO
• Histeroscopia: Mioma submucosos, sinequias,
•
septoplastia
Miomectomía abdominal(>5cm)
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AR: Causa Infecciosa
 La verdadera incidencia de la infección en el origen del AR es
desconocida y discutida.
 Algunas infecciones pueden ser causa de aborto espontáneo
pero no de AR.
* Ureaplasma urealiticum(43 mujeres AR; 28% U.U. y 5% controles)
* Micoplasmas y clamydia Trachomatis
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AR: Causa Infecciosa
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
 Diagnóstico:
•
•
Cultivo endocervical.
Detección Ag y/o Acs.
 Tratamiento
• Doxiciclina 100mg/12h
• Azitromicina 1gr dosis única
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AR: Causa Endocrina
 Hipotiroidismo:
a)
b)
c)
Un hipotiroidismo es causa de aborto espontáneo pero
raramente de AR.
Mediado por anticuerpos antitiroideos y problemas
inmunológicos.
Pedir TSH y Acs TPO(TSH<2,5)
 Hiperprolactinemia: alteración del eje HHO, anovulación y
fase lútea deficiente
 Diabetes Mellitus: causa de aborto espontáneo y
malformaciones fetales.
 Fase Lútea deficiente
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AR: Causa Endocrina
 Fase lútea deficiente: controvertido
* Inadecuada secreción de P en la fase lútea y primeras fases del
embarazo(23-60%)
* Fase lútea corta(<12 días), P sérica < 10, desfase de 2 días en biopsia
endometrial.
* 31% de mujeres fértiles tiene FLD
* 50% de mujeres con FLD histológica tienen niveles de P normales.
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AR: Causa Endocrina
TRATAMIENTO
 HIPOTIROIDISMO……………L-Tiroxina hasta normalizar TSH(<2,5 UI)
 HIPERPROLACTINEMIA…………Cabergolina o bromocriptina
 DIABETES……… Metformina o Insulina hasta euglucemia
 INSUFICIENCIA CUERPO LÚTEO
• Estimulación Ovárica
• Progesterona vaginal micronizada
• HCG
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AR: Causa Genética
 El 60% de los abortos espontáneos se deben a anomalías
cromosómicas
 2-5% de los AR se deben a alteraciones cromosómicas
estructurales o numéricas.
 Pueden ser de novo o heredadas por parte de uno de los
progenitores.
*Trisomías………………….52%
*Monosomías…………….18%
*Triploidías…………………17%
*Otros………………………..13%
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AR: Causa Genética
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS DE NOVO
 La Edad avanzada y escasa reserva ovárica son la
causa del incremento de las aneuploidías.
 70% de los abortos en >36 años son por trisomías.
Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numerical chromosome
abnormalities with special reference to trisomy. Hum Genet 1985;70:11-17.
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AR: Causa Genética
ANOMALIAS CROMOSOMICAS HEREDADAS
Suelen ser anomalías estructurales (translocaciones, inversiones…)
0,2% población general
3-8% pacientes con AR.
 Un progenitor con una anomalía estructural equilibrada tiene
un riesgo del 50% de aborto, fenotipo de trisomías y
esterilidad.
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AR: Causa Genética
 DIAGNÓSTICO: Hª familiar, Cariotipo, estudio de reserva ovárica
CGH (hibridación genómica comparada)
 TRATAMIENTO: Consejo genético, DGP, donación de gametos.
DGP
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Consejo genético
Donación gametos
AR: Causa Inmunológica Autoinmune
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
Es causa del AR en el 15% de los casos.
Se asocia a AR, trombosis, trombocitopenia, pre-eclamsia, DPPNI,
RCIU….
Mediado por ANTICUERPOS:
1. Anticardiolípina IgM,IgG,IgA
2. Anti Glicoproteína Beta 2 tipo I
3. Anticoagulante Lúpico(AL)
Acs contra los fosfolípidos de las membranas de las células
endoteliales y plaquetas producen tromboembolias , infartos
placentarios y disminución de la invasión del trofoblasto.
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AR: Causa Inmunológica Autoinmune:
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
2 determinaciones separadas 2 meses
Al menos 1 criterio clínico y uno de laboratorio
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Miyakis S, et al. International consensus an update of the classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006
AR: Causa Inmunológica Autoinmune
TRATAMIENTO DEL SAF
AAS
HBPM + AAS
Esteroides + AAS
HBPM + AAS + Esteroides
HBPM + Gammaglobulinas IV
HBPM……………………………………..(enoxaparina 40-60 mg / 24h)
AAS(acidoacetilsalicílico………………… 80 mg oral/24h
Gammaglobulinas IV ..................... 200–250 mg/kg x 5-6 MESES
Dr Miguel Dolz
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
 El embarazo es un modelo de injerto semialogénico natural
 El embarazo genera mecanismos de “Tolerancia Inmunológica” que
garantizan el éxito del embarazo.
 El embrión y el trofoblasto son los blancos inmunológicos del sistema
inmune materno.
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Los factores solubles, hormonas y
citoquinas con perfil TH2
(IL4, IL6, IL10 y TGF-B)
Las células del trofoblasto
extravelloso invaden las arterias
espirales maternas exhibiendo
moléculas del CMH No clásicas
tipo I (HLA-G) que tiene una
carácter inhibitorio de las NK.
El endometrio se decidualiza y sufre
una infiltración linfocitaria sobre todo de
las células NK que constituye el 70%.
Tolerancia
inmunológica
al feto
Homeostasis Inmunológico
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune:
Hipótesis del AR de origen aloinmune:
Baja producción de Progesterona.
Baja producción de “Factores bloqueadores” de la respuesta inmune.
Respuesta citotóxica e inflamatoria a expensas de linfocitos TH1.
Incremento en la proporción de las células uNK a nivel endometrial y
sérico.
Mayor expresividad antigénica de CMH clase I y 2 por parte del
trofoblasto
TH1: IFN-γ, IL-2, TNF-β, TNF-α………….Respuesta citotoxica e inflamatoria
TH2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10………….……….Respuesta humoral: Acs
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Cuándo sospechamos causa
Aloinmunológica?
 Descartar todas las otras posibles causas de AR
Deben tener menos de 38 años
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•Cuantificación de células NK
•Cuantificación de FNT alfa
•Cultivo mixto linfocitario
•Estudio de compatibilidad HLA de la pareja
1
2
3
4
5
CD56++ CD16−
CD56++ CD16+
CD56+ CD16−
CD56+ CD16+
CD56− CD16+
Expansion of blood NK cells:
-CD3–CD56+CD16+
-CD3–CD56+CD16–
NK totales… >18%
-CD3–CD56–CD16+
Expansion of NKT-like ………………… >10%
-CD3+CD56+/CD16+
EXPANSIÓN DE CÉLULAS NATURAL KILLER
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
TRATAMIENTO DEL ABORTO ALOINMUNE
 Inmunización Activa
* Transfusión linfocitos paternos
* Infusión extractos trofoblastos
 Inmunomodulación pasiva
* Inmunoglobulinas IV a dosis:
Inducción: 400mg/kg si TIG + y cada 2 semanas hasta semana 12
Mantenimiento: 200mg/kg cada 4 sem hasta semana 34
* Corticoides(prednisona 2,5 mg/día)
* Soluciones lipídicas (intralipid)
* Humira (anticuerpos frente a FNT alfa (clase B de la FDA)
 Progesterona vaginal o IM
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 G-CSF: 1UI/kg/día
American Journal of Reproductive Immunology (2014)
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AR: Trombofilias
Estado de Hipercoagulabilidad tanto hereditarias como adquiridas que
están asociadas con hiperactividad del sistema de coagulación y/o con
el desarrollo de eventos tromboembólicos.
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
SAF (ya visto anteriormente) y HIPERHOMOCISTEINEMIA
adquirida
Trombofilias hereditarias
* Déficit de AT-III
* Déficit de Proteína-C
* Déficit de Proteína-S
* Mutación del factor V Leiden
* Mutación del gen de la Protrombina 20210A.
* Mutación de la MTHFRC677T……..
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
REY et al (2003)
KOVALEVSKY et al (2004)
FACTOR V LEYDEN
2,01(OR)
2,7(OR)
GEN PROTROMBINA
2,05(OR)
2,2(OR)
Kovalevsky G et al. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent
pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164:558–63.
Rey E et al.Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901–8
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
TRATAMIENTO DE LAS TROMBOFILIAS
HBPM……………………………Enoxaparina 40-60 mg/día SC
AAS: …………………………….100 mg/día
HBPM y AAS
Suplementación con Folatos, vitaminas B6, B12 en casos
de Hiperhomocisteinemia y mutación MTHFR
Dr Miguel Dolz
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AR: CONCLUSIONES
Se debe iniciar el estudio a partir de 2 abortos consecutivos.
Las causas más frecuentes son: desconocida, anatómica, genética
y las trombofilias.
Hay que considerar hoy en día la edad y la baja reserva ovárica
como causas de AR.
El SAF es la patología donde hay consenso tanto en el Dº y en el Tº
Pensar en que una baja receptividad uterina puede estar en
relación con los AR.
El rechazo inmunológico como causa de AR, está actualmente en
revisión y posiblemente justifique un porcentaje importante de los AR
de causa desconocida.
 No nos podemos olvidar del apoyo emocional que requieren estas
pacientes.
Dr Miguel Dolz
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•
•
•
•
•
•
•
•
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Dr. Miguel Dolz
Dr. Joaquín Moreno
L.Abad de Velasco
Dr. A.Forgiarini
Dr.J avier Oltra
Dr. Luis Gijón
Dr. Benigno Escamilla
Dr. Carlos Tornero
Dr. Rafael Villamón
Dña. Rosa Ferrer
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Dr Miguel Dolz
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Prof Bonilla Musoles
Dr Miguel Dolz
Dr Lorenzo Abad
Dr Joaquín Moreno
Dra Eva Mª Casañ Bou
Mª Dolores Moreno
Dña. Amparo Montoliu
Dña. Elena Santainés
Dña. Marina Alfonso
Dña. Amalia Bayonas
Dña. Dña. Ana Carrasco