Enfoque actual del aborto repetición

Desayunos de la fertilidad
ACTUALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE LOS
ABORTO DE REPETICIÓN
Dr Miguel Dolz
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Definición
La OMS
y RCOG define AR como 3 o más pérdidas
gestacionales demostradas antes de las 20 semanas de
gestación.
La ASRM y SEGO define el AR con 2 o más pérdidas
gestacionales demostradas antes de las 20 semanas.
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AR: Generalidades
 En la especie humana el 70% de las concepciones naturales
fracasan antes de ser viables y de ellas el 50% lo hacen antes de
la menstruación.
 El aborto clínico espontáneo en población general es del 15-25%.
 AR ocurre en el 5% de parejas fértiles con 2 perdidas y 1% con 3
perdidas.
 La probabilidad de aborto sobre el embarazo en curso aumenta
según el número de perdidas previas.
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Nº abortos previos
Tasa de aborto clínico
0
12%
1
19%
2
35%
3
47%
Aspectos que dificultan el
manejo del AR
Falta de estandarización en las definiciones y
conceptos.
No disponer de un estudio definido, claro y
estandarizado.
La
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etiología es a veces multifactorial.
Causas del aborto de repetición
Factores nutricionales y ambientales: relacionados con el consumo
de café, cigarrillos, alcohol y estrés entre otros..
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Causas del aborto de repetición
ÚTERO
o
o
o
o
o
o
o
o
ARQUITECTURA UTERINA
Uteros dismórficos
Malformaciones mullerianas
Miomas, pólipos sinequias.
ESTRUCTURA DECIDUAL:
Trombofilias
Expansión NKs
SAF
Infecciones
Alt. Hormonales
EMBRIÓN
•
•
Aneuploidías(Edad)
Alt. Cromosómicas
en los padres
Un embarazo adecuado debe tener un embrión sano y un endometrio con una
estructura y una vascularización adecuadas donde el componente celular,
matriz, hormonas y factores de crecimiento necesarios realizan las acciones
dirigidas a permitir la implantación y desarrollo de una gestación normal
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Arquitectura uterina alterada
• Malformaciones Mullerianas
• Úteros Dismórficos
• Miomas
• Sinequias
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Arquitectura uterina alterada
Malformaciones uterinas
Útero septo…………………….AR
Útero didelfo
Prematuridad y
Útero bicorne
abortos tardíos
Útero Unicorne
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Causas uterinas: malformaciones uterinas
Útero Arcuato
Útero Arcuato
Útero Unicorne
Útero Normal
Útero bicorne
Útero bicorne
Útero Bicorne
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Causas uterinas: miomas y sinequias
Sinequia uterina
Mioma submucoso
Mioma uterino submucoso
Sinequias uterinas (Sdr Asherman)
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UTERO NORMAL
UTEROS DISMÓRFICOS
Tubular
Hipoplásico
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En “T”
Causas uterinas: útero dismórfico 2D
HISTEROMETRÍA ECOGRÁFICA
GROSOR ENDOMETRIAL
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DIÁMETRO INTEROSTIUM (DIO)
LONGITUD ENDOMETRIAL ÚTIL
(LEU)
> 12º DE CICLO
LEU
LEU/DIO = 3,54 : 4,0 = 0,9
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Causas uterinas: Úteros Dismórficos 3D
En “T”
Hipoplásico
Nomal
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Tubular
Causas uterinas: receptividad uterina
Receptividad Uterina
50% Percentil Percentil 20% Percentil 10%
Histerometría ecográfica(H) (n= 2752)
7,1 cm
<6,5 cm
<6,2 cm
Grosor Endometrial(GE) (n=1990)
10 mm
< 8 mm
<6 mm
Diámetro interostium(DIO) n=1954)
2,8
<2,4
<2,1
Longitud Endometrial Útil (LEU) n=330
3,1
<2,5
<2,1
LEU/DIO n=330
1,02
<0,8
>1,3*
* Percentil 80
1 de cada 4 mujeres estériles tienen una baja receptividad uterina
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AR: Causas uterinas
Baja receptividad uterina
N=950
Idiopática
SOP
TP
FM
AR
Endometriosis
Buena receptividad
50%
35%
59%
55%
33%
56%
Baja receptividad
31%
54%
17%
25%
44%
17%
“Hay una asociación entre baja receptividad uterina y abortos de
repetición”
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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
 DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN:
•
Ecografía 2D-3D
•
•

Histeroscopia-Laparoscopia
HSG y RMN
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
•
Histeroscopia Mioma submucosos, sinequias,
•
septoplastia
Miomectomía abdominal(>5cm)
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AR: Causa Infecciosa
 La verdadera incidencia de la infección en el origen del
AR es desconocida y discutida.
 Algunas infecciones pueden ser causa de aborto
espontáneo pero no de AR.
-Ureaplasma urealiticum(43 mujeres AR; 28% U.U. y 5%
controles)
-Micoplasmas y clamydia Trachomatis
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AR: Causa Infecciosa
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
 Diagnóstico:
•
•
Cultivo endocervical.
Detección Ag y/o Acs.
 Tratamiento
• Doxiciclina 100mg/12h
• Azitromicina 1gr dosis única
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AR: Causa Endocrina
 Hipotiroidismo:
a)
b)
c)
Un hipotiroidismo es causa de aborto espontáneo
pero raramente de AR.
Mediado por anticuerpos antitiroideos y problemas
inmunológicos.
Pedir TSH y Acs TPO (TSH<2,5)
 Hiperprolactinemia: alteración del eje HHO,
anovulación y fase lútea deficiente
 Diabetes Mellitus: causa de aborto espontáneo y
malformaciones fetales.
 Fase Lútea deficiente…..
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AR: Causa Endocrina
Fase lútea deficiente: controvertido
1.
2.
Inadecuada secreción de P en la fase lútea y primeras fases del
embarazo(23-60%)
Fase lútea corta(<12 días), PG sérica < 10, desfase de 2 días en
biopsia endometrial.
31% de mujeres fértiles tiene FLD
50% de mujeres con FLD histológica tienen niveles de P normales.
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AR: Causa Endocrina
TRATAMIENTO
 HIPOTIROIDISMO……………L-Tiroxina hasta normalizar TSH(<2,5 UI)
 HIPERPROLACTINEMIA…………Cabergolina o bromocriptina
 DIABETES……… Metformina o Insulina hasta euglucemia
 INSUFICIENCIA CUERPO LÚTEO
• Estimulación Ovárica
• Progesterona vaginal micronizada
• HCG
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AR: Causa Genética
 El 60% de los abortos espontáneos se deben a
anomalías cromosómicas
 2-5% de los AR se deben a alteraciones cromosómicas
estructurales o numéricas.
 Pueden ser de novo o heredadas por parte de uno de
los progenitores.
Trisomías………………….52%
Monosomías…………….18%
Triploidías…………………17%
Otros………………………..13%
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AR: Causa Genética
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS DE NOVO
 La Edad avanzada y escasa reserva ovárica son la causa

del incremento de las aneuploidías.
70% de los abortos en >36 años son por trisomías.
Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numerical chromosome
abnormalities with special reference to trisomy. Hum Genet 1985;70:11-17.
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AR: Causa Genética
ANOMALIAS CROMOSOMICAS HEREDADAS
Suelen ser anomalías estructurales (translocaciones reciprocas y
robertsonianas, inversiones…)
• 0,2% población general
• 3-8% pacientes con AR.
• Un progenitor con una anomalía estructural equilibrada tiene
un riesgo del 50% de aborto, fenotipo de trisomías y esterilidad.
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AR: Causa Genética
 DIAGNÓSTICO: Hª familiar, Cariotipo, estudio de reserva
ovárica, CGH (hibridación genómica comparada)
 TRATAMIENTO: Consejo genético, DGP, donación de
gametos.
DGP
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Consejo genético
Donación gametos
CAUSA INMUNOLÓGICA DE AR
• Causas Autoinmunes
SAF
Hipotiroidismo autoinmune
• Causas Aloinmunes.
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AR: Causa Inmunológica Autoinmune
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
Es causa del AR en el 15% de los casos.
Se asocia a AR, trombosis, trombocitopenia, pre-eclamsia, DPPNI, RCIU….
Mediado por ANTICUERPOS:
1. Anticardiolípina IgM e IgG
2. Anti Beta 2 Glicoproteína I IgM e IgG
3. Anticoagulante Lúpico(AL)
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AR: Causa Inmunológica Autoinmune:
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO (SAF)
Al menos 1 criterio clínico y uno de laboratorio
En 2 determinaciones separadas 2 meses
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Miyakis S, et al. International consensus an update of the classification
criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006
AR: Causa Inmunológica Autoinmune
TRATAMIENTO DEL SAF
 AAS
HBPM + AAS
 Esteroides + AAS
 HBPM + AAS + Esteroides
 HBPM + Gammaglobulinas IV
HBPM……………………………………..(enoxaparina 40-60 mg / 24h)
AAS(acidoacetilsalicílico………………… 80 mg oral/24h
Gammaglobulinas IV ..................... 200–250 mg/kg x 5-6 MESES
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
•
•
•
El embarazo es un modelo de injerto semialogénico natural
El embarazo genera mecanismos de “Tolerancia Inmunológica” que
garantizan el éxito del embarazo.
El embrión y el trofoblasto son los blancos inmunológicos del sistema
inmune materno.
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Los factores solubles, hormonas y
citoquinas con perfil TH2
(IL4, IL6, IL10 y TGF-B)
Las células del trofoblasto
extravelloso invaden las
arterias espirales maternas
exhibiendo moléculas del CMH
No clásicas tipo I (HLA-G) que
tiene una carácter inhibitorio de
las NK.
El endometrio se decidualiza y
sufre una infiltración linfocitaria
sobre todo de las células NK que
constituye el 70%.
Tolerancia
inmunológica
al feto
Homeostasis Inmunológico
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
Hipótesis del AR de origen aloinmune:
Baja producción de Progesterona.
Baja producción de “Factores bloqueadores” de la respuesta inmune.
Respuesta citotóxica e inflamatoria a expensas de linfocitos TH1.
Incremento en la proporción de las células NK a nivel endometrial y
sérico.
Mayor expresividad antigénica de CMH clase I y 2 por parte del
trofoblasto
TH1: IFN-γ, IL-2, TNF-β, TNF-α………….Respuesta citotoxica e inflamatoria
TH2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10………….……….Respuesta humoral: Acs
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¿Cuándo sospechamos causa
Aloinmunológica?
• Descartar todas las otras posibles causas de AR
• Deben tener menos de 38 años
•Cuantificación de células NK
•Cuantificación de FNT alfa
•Cultivo mixto linfocitario
•Estudio de compatibilidad HLA de la pareja
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1 CD56++ CD16−
2 CD56++ CD16+
3 CD56+ CD16−
4 CD56+ CD16+
5 CD56− CD16+
Expansion of blood NK cells:
CD3–CD56+CD16+
CD3–CD56+CD16–
CD3–CD56–CD16+
NK totales… >18%
Expansion of NKT-like ……………… >10%
CD3+CD56+/CD16+
EXPANSIÓN DE CÉLULAS NATURAL KILLER
Dr Miguel Dolz
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AR: Causa Inmunológica Aloinmune
TRATAMIENTO DEL ABORTO ALOINMUNE
 Inmunización Activa
* Transfusión linfocitos paternos
* Infusión extractos trofoblastos
 Inmunomodulación pasiva
* Inmunoglobulinas IV a dosis:
Inducción: 400mg/kg si TIG + y cada 2 semanas hasta semana 10
Mantenimiento: 200mg/kg cada 4 sem hasta semana 34
* Corticoides(prednisona 2,5 mg/día)
* Soluciones lipídicas (intralipid)
* Humira (anticuerpos frente a FNT alfa (clase B de la FDA)
 Progesterona vaginal o IM
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 G-CSF: 1UI/kg/día
American Journal of Reproductive Immunology (2014)
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
Estado de Hipercoagulabilidad tanto hereditarias como
adquiridas que están asociadas con hiperactividad del
sistema de coagulación y/o con el desarrollo de eventos
tromboembólicos.
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
 SAF (ya visto anteriormente) y HIPERHOMOCISTEINEMIA adquirida
 Trombofilias hereditarias
•
•
•
•
•
•
•
•
Dr Miguel Dolz
mdolz@fiv-valencia.es
Déficit de AT-III
Déficit de Proteína-C
Déficit de Proteína-S
Mutación del factor V Leiden(resistencia a la proteína C activada)
Mutación del gen de la Protrombina 20210A.
Mutación de la MTHFR C677T……..
Elevación Factor VIII
Elevación del PAI-1………….
AR: Trombofilias
REY et al (2003)
KOVALEVSKY et al (2004)
FACTOR V LEYDEN
2,01(OR)
2,7(OR)
GEN PROTROMBINA
2,05(OR)
2,2(OR)
Kovalevsky G et al. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and
recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164:558–63.
Rey E et al.Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901–8
Dr Miguel Dolz
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AR: Trombofilias
TRATAMIENTO DE LAS TROMBOFILIAS
HBPM……………………………Enoxaparina 40-60 mg/día SC
AAS: …………………………….100 mg/día
HBPM y AAS
Suplementación con Folatos, vitaminas B6, B12 en
casos de Hiperhomocisteinemia y mutación MTHFR
Dr Miguel Dolz
mdolz@fiv-valencia.es
AR: CONCLUSIONES
Se debe iniciar el estudio a partir de 2 abortos consecutivos.
Las causas más frecuentes son: desconocida, anatómica, genética
y las trombofilias.
Hay que considerar hoy en día la edad y la baja reserva ovárica
como causas de AR.
El SAF es la patología donde hay consenso tanto en el Dº y en el Tº
Pensar en que una baja receptividad uterina puede estar en relación con
los AR bien mediante malformación mulleriana o úteros dismórficos.
El rechazo inmunológico como causa de AR, está actualmente en revisión
y posiblemente justifique un porcentaje importante de los AR de causa
desconocida.
 No nos podemos olvidar del apoyo emocional que requieren estas
pacientes…Tender loving care
Dr Miguel Dolz
mdolz@fiv-valencia.es
•
•
•
•
•
•
•
•
Dr Miguel Dolz
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Dr. Miguel Dolz
Dr. A.Forgiarini
Dr Federico Coppola
Dr. Joaquín Moreno
Dr. Javier Oltra
Dr. Luis Gijón
Dr. Benigno Escamilla
Dr. Carlos Tornero
•
•
•
•
•
•
•
•
Dr. Rafael Villamón
Dra Amparo Oliver
Dña. Rosa Ferrer
Dña. Elena Santainés
Dña. Marina Alfonso
Dña. Amalia Bayonas
Dña. Ana Carrasco
Dña. Valeria Trunfio
CASO 1
PACIENTE NH 14014
• 39 Años
• G3A3 (2 legrados y uno espontáneo).
• No antecedentes de interés.
• Útero con receptividad regular histerometría 6,5; arcuato y DIO de
2,4.
• Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Expansión NKs : 18%, 24% y 22% (<18%)
Mutación heterocigota MTHFR
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 25).
Tratamiento FIV con P largo + IVIG + eutirox + prednisona 2,5 mg +
Clexane 40 mg/día
Transferencia de 3 embriones que dan como resultado gestación
sencilla y nacimiento de varón 3.300 mediante cesárea semana 38
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CASO 2
PACIENTE NH 14402
•
•
43 años
•
•
•
•
G4A4 2 clínico y 2 BQ
Se había realizado 10 ciclos de tratamiento de FIV y ovodonación y transferido un total
de 20 embriones con resultados negativos, BQ y abortos..
Antecedentes de interés: conización cervical + hipotiroidismo tto con eutirox
Útero con buena receptividad histerometría 7,5 y DIO de 3,0.
Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Expansión NKTs : 12,7% (<10%)
Mutación heterocigota MTHFR
ANA + patrón moteado 1/80
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 25).
Tratamiento Ovodonación con Eutirox + Prednisona 2,5 mg + Clexane 40 mg/día
Transferencia de 2 Blastocistos que dan como resultado gestación gemelar y nacimiento
de varón 3.200 y mujer 2,900 mediante cesárea semana 39
Dr Miguel Dolz
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CASO 3
PACIENTE NH 13366
•
•
•
41 años
•
Útero con buena receptividad histerometría 8,5 y DIO de 3,5 y grosor endometrial de
10,5 mm.
•
Cariotipos normales y resto de estudio de AR, excepto:
Antecedentes de miomectomía laparoscopica.
G3A3 1 aborto tardio legrado con cariotipo normal tras amniocentesis y 2 abortos
espontáneos farmacológicos
Acs anti beta 2 glicoproteina I + en 2 ocasiones….SAF
ANA + patrón moteado 1/80
Hipotiroidismo subclínico (eutirox 50).
Tratamiento Ovodonación con Eutirox 50+ Prednisona 2,5 mg + Clexane 40 mg/día
Transferencia de 2 Blastocistos que dan como resultado gestación única y nacimiento de
mujer 3.100 mediante cesárea en semana 37
Dr Miguel Dolz
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