12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Página 1 Artículo especial Efecto hipocolesterolemiante de los esteroles vegetales E. Ros Unitat de Lípids. Servei d’Endocrinologia i Nutrició. Hospital Clínic. Barcelona. España. Los esteroles vegetales o fitoesteroles son compuestos de tipo esteroide, omnipresentes en el reino vegetal y particularmente abundantes en las semillas oleaginosas (cereales, legumbres, frutos secos)1,2, cuyas propiedades reductoras del colesterol son conocidas desde la década de los años cincuenta del siglo XX3. Su consumo diario medio en la dieta occidental es similar al de colesterol, de unos 300 mg. En este artículo especial se comentan brevemente su mecanismo de acción, su eficacia hipocolesterolemiante, su seguridad, su utilidad y sus indicaciones. Mecanismo de acción de los fitoesteroles La estructura química de los esteroles vegetales difiere de la del colesterol por la presencia de cadenas laterales modificadas en C-24 (fig. 1). El sitosterol y campesterol son los más abundantes y en promedio comprenden el 65 y el 30%, respectivamente, de la ingesta dietética de esteroles vegetales2. Los estanoles, menos abundantes en la naturaleza, son esteroles saturados, es decir, carecen del doble enlace en el anillo esteroideo. A pesar de que su estructura es casi idéntica, el colesterol y los esteroles vegetales se metabolizan de modo distinto. La absorción del colesterol en el intestino humano es de un promedio del 50%, mientras que la absorción de los esteroles vegetales no supera el 5% y, una vez absorbidos, son rápidamente excretados en la bilis4. En cantidades de gramos en la luz intestinal, los esteroles vegetales y estanoles reducen la absorción del colesterol, tanto del procedente de la dieta como del de origen biliar, porque desplazan al esteroide de las micelas que lo solubilizan como paso previo a su absorción por un transportador activo5. La reducción de la absorción determina que llegue menos colesterol al hígado, lo cual tiene 2 efectos compensatorios: aumento de la síntesis e incremento de la ex- Figura 1. Moléculas de un esterol y un estanol (esterol saturado) y variaciones de la cadena lateral en C-24 en los principales esteroles. R Esterol R Colesterol CH3 H Campesterol HO 24 5 H Estanol R 24 Sitosterol Estigmasterol HO H 76 JANO 10-16 NOVIEMBRE 2006. N.º 1.628 . www.doyma.es/jano H 22 5 24 12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Página 2 presión de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)4. El efecto neto es la reducción de las cifras de colesterol total y de colesterol unido a LDL (cLDL) del suero (fig. 2). beneficio más allá del aroma, sabor o valor nutritivo, y que afectan a un parámetro fisiológico mensurable y útil en términos de prevención de enfermedad o promoción de la salud 9 . Actualmente estos alimentos de diseño son metas principales de investigación y desarrollo de la industria alimentaria. Eficacia hipocolesterolemiante de los fitoesteroles Seguridad de su ingesta Hay numerosas evidencias científicas de estudios clínicos controlados en la que se indica que el consumo de fitoesteroles o estanoles en dosis de 1,5-4 g/día disminuye la colesterolemia un promedio de un 10%, con una variabilidfad entre el 5 y el 25%6,7. Eso ocurre aunque la dieta sea baja en colesterol, porque la bilis transporta grandes cantidades de colesterol al intestino, cuya reabsorción se dificulta cuando se ingieren esteroles vegetales. Hay un dintel, ya que el efecto hipocolesterolemiante es depende de la dosis, hasta 2 g/día, pero ya no aumenta con dosis superiores, por lo que ésta es la dosis recomendada7. Estos compuestos carecen de efecto en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad HDL o los triglicéridos. La eficacia hipocolesterolemiante se ha comprobado en niños, adultos y personas de edad avanzada; en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave, y en pacientes con y sin diabetes mellitus o con y sin enfermedad cardiovascular7. Alimentos funcionales que contienen esteroles vegetales o estanoles Desde hace unos años los vehículos para la administración de estos compuestos son siempre alimentos enriquecidos, de modo que una porción diaria proporcione la dosis necesaria de alrededor de 2 g8. Puesto que son moléculas grasas, para facilitar su mezcla con la matriz del alimento, los fitoesteroles/estanoles se incorporaron inicialmente a alimentos grasos como las margarinas6. Sin embargo, el efecto de reducir el colesterol se mantiene cuando estos compuestos se añaden a alimentos poco grasos, como lácteos desnatados e, incluso, zumos y productos de panadería7. Estos alimentos modificados por enriquecimiento con fitoesteroles/estanoles son claros ejemplos de alimentos funcionales o nutracéuticos, productos dietéticos naturales o elaborados que se han transformado para proporcionar un Figura 2. Metabolismo del colesterol (C) durante la inhibición de la absorción intestinal por fitoesteroles o estanoles. Hígado Bilis ↑rLDL = ↓cLDL 10% ↑Síntesis Sangre C C ↓Absorción Intestino ↑Excreción Dieta Esteroles vegetales heces La administración de estos compuestos a las dosis indicadas es inocua. Ya se ha comentado que se absorben muy poco y se excretan rápidamente por la bilis, por lo que no hay riesgo de acumulación en el organismo. Sin embargo, las dosis superiores a los 3-4 g/día de modo continuado podrían tener efectos adversos por acumulación de fitoesteroles10, por lo que debe desaconsejarse el consumo simultáneo de más de un alimento enriquecido con estas sustancias. Varios estudios clínicos han constatado que no interfieren en la absorción de otros nutrientes, pero reducen marginalmente la absorción de vitaminas liposolubles, como la de betacaroteno, cuya concentración plasmática se reduce en un 20%5-8. Esto no ha sido motivo de preocupación, pero el betacaroteno es precursor de la vitamina A, por lo que en situaciones de aumento de las necesidades, como el embarazo, la lactancia o la infancia, se aconseja el consumo de fuentes naturales de betacaroteno, como frutas y verduras ricas en carotenoides. La única contraindicación a la administración de estos compuestos es la existencia de un raro defecto metabólico, la sitosterolemia, que presenta hiperabsorción intestinal de todos los esteroles asociada a aterosclerosis acelerada11. Utilidad e indicaciones Varias sociedades científicas y documentos de consenso recomiendan el consumo diario de fitoesteroles/estanoles como tratamiento no farmacológico a largo plazo de la hipercolesterolemia moderada, siempre en conjunción con una dieta saludable rica en vegetales y baja en grasa animal12. Ésta es la indicación principal, y con cierta frecuencia puede obviar la necesidad de tratamiento farmacológico. También están indicados en personas con cifras normales de colesterol, pero en los haya otros factores de riesgo. Son muy útiles en niños con hipercolesterolemia familiar, en los cuales no se plantea aún el tratamiento con fármacos hipolipidemiantes13. Ya que el mecanismo de acción de los esteroles y de las estatinas es completamente distinto, y que la reducción de la absorción intestinal de colesterol se asocia a un aumento de sus síntesis hepática (fig. 2), se intuye que el tratamiento combinado de fitoesteroles y estatinas debe tener un efecto complementario en la colesterolemia. Efectivamente, varios estudios han demostrado que los efectos reductores del colesterol de los fitoesteroles/estanoles son sinérgicos con los de las estatinas14-18 (tabla I). El promedio de reducción del 10% del cLDL obtenido con los fitoesteroles/estanoles supera con creces el efecto de duplicar la dosis de cualquier estatina, que es de alrededor del 6%, por lo que el hecho de añadirlos al tratamiento del paciente que toma estatinas, y necesita una reducción adicional del colesterol, puede ser más efectivo, a la vez que más seguro, que aumentar las dosis de estatinas. También JANO 10-16 NOVIEMBRE 2006. N.º 1.628 . www.doyma.es/jano 77 12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Página 3 Efecto hipocolesterolemiante de los esteroles vegetales E. Ros Artículo especial Tabla I. Estudios clínicos controlados de la eficacia de los fitoesteroles y estanoles en pacientes tratados con estatinas Estudio Individuos (n) Estatinas Tratamiento Duración (semana) Cambio adicional del cLDL (%) Cater et al14 ECC (10) Varias Estanoles, 3 g 8 -15 HC (13) Simvastatina 10 mg Estanoles, 3 g 6 -13 Blair et al15 HC (148) Varias Estanoles, 3 g 8 -10 Neil et al16 HF (30) Varias Esteroles, 2,5 g 8 -11 Simons17 HC (75) Cerivastatina 0,4 mg Esteroles, 2 g 4 -7 O’Neill et al18 HCF (25) Varias Estanoles, 2,6 g 8 -7 cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ECC: enfermedad cardíaca coronaria; HC: hipercolesterolemia; HCF: hipercolesterolemia familiar. pueden utilizarse con resinas de intercambio aniónico y fibratos. Sin embargo, se ha constatado que los fitoesteroles no potencian el efecto hipocolesterolemiante de la ezetimiba19, lo cual probablemente se debe al mecanismo de acción que es similar en ambos compuestos. J Bibliografía 1. Ostlund RE Jr. Phytosterols in human nutrition. Annu Rev Nutr. 2002;22:533-49. 2. Moreau RA, Whitakerb BD, Hicksa KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Progr Lipid Res. 2002;41:457–500. 3. Thompson GR, Grundy SM. History and development of plant sterol and stanol esters for cholesterol-lowering purposes. Am J Cardiol. 2005;96(Supl):3D–9D. 4. Ros E. Intestinal absorption of triglyceride and cholesterol. Dietary and pharmacological inhibition to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2000;151:357-79. 5. Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Cardiol. 2005;96(Suppl):15D–22D. 6. Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health. Br Med J. 2000;320:861-4. 7. Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R, for the Stresa Workshop Participants. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc. 2003;78:965-78. 78 JANO 10-16 NOVIEMBRE 2006. N.º 1.628 . www.doyma.es/jano 8. Palou A. El libro blanco de los esteroles vegetales en alimentación. Barcelona: Instituto Flora; 2005. 9. Ros E. Introducción a los alimentos funcionales. Med Clin (Barc). 2001;116:617-9. 10. Patel MD, Thompson PD. Phytosterols and vascular disease. Atherosclerosis. 2006;186:12-9. 11. Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness GC, Tint GS, Shore V. Sitosterolemia. J Lipid Res. 1992;33:945-55. 12. Grundy SM. Stanol esters as a component of maximal dietary therapy in the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III report. Am J Cardiol. 2005;96(Suppl):47D-50D. 13. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. J Am Coll Nutr. 2006;25:41-8. 14. Cater NB, Garcia-Garcia AB, Vega GL, Grundy SM. Responsiveness of plasma lipids and lipoproteins to plant stanol esters. Am J Cardiol. 2005;96(Suppl):23D-8D. 15. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol estercontaining spread to statin therapy. Am J Cardiol. 2000;86:46-52. 16. Neil HAW, Meijer GW, Roe LS. Randomised controlled trial of use by hypercholesterolaemic patients of a vegetable oil sterol-enriched fat spread. Atherosclerosis. 2001;156:329-37. 17. Simons LA. Additive effect of plant sterol-ester margarine and cerivastatin in lowering low-density lipoprotein cholesterol in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002;90:737-40. 18. O’Neill FH, Brynes A, Mandeno R, Rendell N, Taylor G, Seed M, et al. Comparison of the effects of dietary plant sterol and stanol esters on lipid metabolism. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004;14: 133-42. 19. Jakulj L, Trip MD, Sudhop T, Von Bergmann K, Kastelein JJ, Vissers MN. Inhibition of cholesterol absorption by the combination of dietary plant sterols and ezetimibe: effects on plasma lipid levels. J Lipid Res. 2005;46:2692-8.