Liposomas un reto en tecnología farmacéutica
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Liposomas un reto en tecnología farmacéutica QFB Ma. Antonieta Álvarez Polo Dra. Ma. Josefa Bernad Bernad Laboratorio 1-F (Anexo) Edif. A Facultad de Química CU UNAM, qfbtoni@correo.unam.mx ¿Qué es un liposoma? Los liposomas son vesículas huecas que encapsulan parte del disolvente en el que se han preparado y cuya membrana esta formada por una o varias bicapas lipídicas, generalmente de fosfolípidos Liposomes a practical approach, New R,R,C.,1997 Desarrollo de los liposomas Fast bodies (1854) Kunstliches Zellen (Células artificiales) Otto Lehmann (1911) D. Papahadjopoulos 1934-1998 Drug depot patentado (1934) Danilo Lasic 1952-2000 Liposomas Alec Bangham (60’s) Liposomas aspectos físicos y médicos (70’s) Gregory Gregoriadis Liponex Preparación de liposomas Freeze-dried apartir de disolvente orgánico Fase acuosa + disolución en disolventes orgánicos Formación de película vía disolvente orgánico Hidratación Remoción del disolvente orgánico MLV Hidratación MLV, SUV Partículas lipídicas en disolución acuosa Emulsión agua-aceite REV SPLV MVV MLV, SUV, ULV Agitación burbujeo sonicación Estructura Tipo de componente Tipo de interacción Clasificación por estructura – Tamaño SUV 20-50 nm LUV 200-1000 nm MLV, MVV 400-3500 nm – Número de capas – Inclusión de vesículas SUV: Small unilamellar vesicles LUV: Large unilamellar vesicles MLV: Multilamellar vesicles MVV: Multivesicular vesicles Tamaño de los liposomas Capilar pulmonar Quilomicrones Virus Plaquetas Glóbulos rojos 25 nm 0.025 micras SUV 250 nm 0.25 micras LUV 2500nm 2.5 micras LUV > 10 micras MLV Clasificación por tipo de componente – Convencionales Convencional Fosfolípidos naturales (lecitina) – Niosomas Fosfolípidos sintéticos (Tween) – Liposomas Stealth Recubiertos por polímero (PEG) – Liposomas target Catiónico Stealth Recubiertos por antígenos – Liposomas catiónicos Fosfolípidos cargas positivas ( DOPE) Target Clasificación por tipo de interacción Convencionales Inmunoliposomas Circulación prolongada liposomas Catiónicos + + ¿Porqué usar liposomas? Componentes no tóxicos. Biodegradables Capacidad para contener, transportar y ceder principios activos terapéuticos. Liposomas y fármacos Fácil producción Dirección Duración Protección Amplificación Agglomerated vesicle technology: a new class of particles for controlled and modulated pulmonary drug delivery, Journal of Controlled Release, Volume 93, Issue 1, 18 November 2003, Pages 15-28 Preparaciones con liposomas Anticancerígenos Duanorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Metotrexato, Cisplatin Antibacterial Triclosán, Clindamicina, Ampicilina Antiviral AZT Radionucleótidos Fungicidas Hexosaminidasa A Glucocerebrosidasa, Peroxidasas In-111*, Tc-99m Amphotericin B Vacunas Malaria, Hepatitis B Enzimas ® Doxil Inyección de liposomas con Doxorubicina Estructura del Doxil Doxorrubicina 85-100 nm Membrana lipídica (Fosfolípido + Colesterol) Polietilenglicol Niveles de Doxorrubicina en plasma con y sin liposomas 25.00 Doxorrubicina sin liposomas Doxorrubicina (µg/mL) 10.00 5.00 2.50 1.00 z Doxorrubicina con liposomas 0.50 0.25 0 1 2 3 4 5 6 7 Tiempo [Días] Dosis única 50 mg/m2, Valores promedio ± DS para 14 pacientes, Gabizon et al, Cancer Res (1994) Volumen promedio tumor mm3 Actividad del Doxil en carcicoma ovárico Control con solución salina 140 120 Doxorrubicina (6 mg/Kg) 100 80 60 40 Doxil (6 mg/Kg) 20 0 0 7 14 21 28 35 42 Días después de implantación del tumor Vaage J, et al, Cancer (1993) 49 ¿Porqué son un reto? ESTABILIDAD sobretodo porque se tienen que almacenar por largos periodos después de su preparación. Depende de la naturaleza de la molécula encapsulada y su interacción con los componentes del liposoma. Depende de las características de cada liposoma (composición de fosfolípidos, tipo de liposoma, tamaño, número, carga en superficie porcentaje de encapsulación, hidrólisis) ESTUDIO DE LIPOSOMAS COMO SISTEMAS DE LIBERACIÓN DE TETRACICLINAS CON APLICACIÓN EN MEDICINA VETERINARIA Tetraciclinas H3C CH3 HO 8 7 6 5 N 4 9 CH3 OH 3 2 10 11 12 OH O OH NH2 1 OH O O Antibióticos de amplio espectro indicados para el tratamiento y control de condiciones infecciosas del tracto digestivo, respiratorio y urogenital causadas por microorganismos sensibles a la acción de las tetraciclinas. ¿Porqué usar liposomas en medicina veterinaria? OBJETIVO GENERAL • Estudiar los factores fisicoquímicos que influyen en la elaboración de liposomas como sistemas de liberación de tetraciclinas así como su influencia en la velocidad de liberación a partir de la forma farmacéutica. Variables de estudio Tamaño de liposomas Número de liposomas Porcentaje de encapsulación Potencial zeta Modelaje molecular Velocidad de liberación in vitro Velocidad de liberación in vivo Infraestructura Resultados Tamaño de partícula y potencial zeta 700 1:100 10 650 0 600 550 1:10 -10 1:100 450 400 1:10 350 300 1:1 250 200 150 100 -20 Potencial zeta mV Tamaño promedio nm 500 -30 1:1 -40 -50 -60 50 0 -70 0.0 0.2 0.4 0.6 Concentración de sales (M) 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Concentración de sales (M) Tamaño de los liposomas Potencial zeta 0.8 1.0 Liberación de oxitetraciclina Concentración de oxitetraciclina en donador (M) 3.5x10 -4 Velocidad de liberación Relación 1:1 3.0x10 -4 2.5x10 -4 2.0x10 -4 1.5x10 -4 1.0x10 -4 5.0x10 -5 Oxitetraciclina 3.087e-4 2B1:1 3B1:1 A1:1 4B1:1 6B1:1 0.0 0 200 400 600 Tiempo (min) 800 1000
