Consecuencias clínicas de la disbiosis inducida por la dieta

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2013;63(suppl):28-40
DOI: 10.1159/000354902
Consecuencias clínicas de la disbiosis
inducida por la dieta
Yee Kwan Chan · Mehbrod Estaki M · Deanna L Gibson
Departamento de Biología, University of British Columbia Okanagan, Kelowna, B.C., Canadá
Mensajes clave
• A la alteración indeseable de la microbiota que
resulta en un desequilibrio entre las bacterias
protectoras y las dañinas se le denomina disbiosis.
• Los patrones dietéticos alteran la microbiota
intestinal de manera ecológica y funcional, esto
deriva en consecuencias fisiológicas para el
huésped.
• La disbiosis se ha implicado en muchas
enfermedades humanas, incluidas las
gastrointestinales, locales y sistémicas.
• La restauración y el mantenimiento de la
microbiota en un intestino sano puede ser
un remedio eficaz, barato y seguro para
enfermedades asociadas con disbiosis.
ma microbiano en el intestino. Los cambios en la estructura
de la comunidad de la microbiota intestinal no están libres
de consecuencias si se consideran los amplios efectos que
tienen los microbios tanto en la inmunidad local como en
la sistémica. El objetivo de esta revisión es proporcionar un
panorama sobre la importancia de la microbiota intestinal
en el desarrollo de la enfermedad y en las posibles intervenciones terapéuticas en los medios clínicos. Presentamos
la compleja relación tripartita entre la dieta, los microbios
y el epitelio intestinal. Esto, seguido por un resumen de la
evidencia clínica de disbiosis inducida por la dieta como
factor contribuyente en el desarrollo de enfermedades gastrointestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal,
el síndrome del intestino irritable y cáncer colorrectal, lo
mismo que trastornos sistémicos (obesidad, diabetes, aterosclerosis y enfermedad de hígado graso no alcohólico).
Por último, se revisan las intervenciones dietéticas y microbianas actuales para promover un perfil microbiano sano.
© 2013 S. Karger AG, Basel
Palabras clave Microbiota intestinal • Disbiosis • Nutrición • Inflamación •
Susceptibilidad a la enfermedad • Bacterioterapia
Resumen
Diversos estados de enfermedad se asocian con un desequilibrio de las bacterias protectoras y patógenas del intestino,
este desequilibrio se denomina disbiosis. La evidencia actual revela que los factores dietéticos afectan al ecosiste-
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Colonización y diversidad
de los microbios intestinales
Los humanos han coevolucionado con vastas cantidades de
microorganismos que habitan el cuerpo. El humano promedio alberga 10 veces más células bacterianas que su propio
número de células. Estos microbios colonizan la piel, la cavidad nasal y oral, así como el tracto urogenital y gastrointestinal (TGI). Entre todos los sitios, el TGI es el área más
densamente poblada, mientras que el colon sólo aloja de
Deanna L. Gibson
Department of Biology, The Irving K. Barber School of Arts and Sciences
University of British Columbia Okanagan, ASC 368, 3333 University Way
Kelowna, BC V1V 1V7 (Canada)
E-Mail deanna.gibson @ ubc.ca
Microbiota intestinal de la madre
Colonización inicial
Factores de desarrollo
• Transferencia
de microbiota materna
vaginal, colónica
y dérmica
• Modo de nacimiento
• Exposición a antibióticos
• Entorno
• Genética de huésped
• Dieta materna
• Alimentación con leche
materna o fórmula
• Exposición a antibióticos
• Exposición
al medioambiente
• Desarrollo del sistema
inmune
Nacimiento
En útero
exposición a ADN
microbiano
Infancia
Microbiota temprana
Microbiota estable adquirida
alrededor de los 2 a 4 años
Microbiota intestinal del bebé
Figura 1. El desarrollo de la microbiota intestinal en un neonato.
El intestino fetal en el útero se expone al ADN microbiano y, en
potencia, a los microbios maternos. Después del nacimiento, éste
se coloniza de manera rápida por bacterias que se transfieren de
la microbiota materna vaginal, del colon y la piel, dependiendo
del modo de nacimiento y de la exposición a antibióticos. Los factores ambientales también pueden jugar un papel relevante en la
adquisición de microbios, incluyendo: la presencia de poblaciones microbianas en el lugar de nacimiento y las microbiotas de la
piel de las personas que entran en contacto con el bebé, como la
del padre, las enfermeras y los doctores. La colonización continua
aumenta en cantidad y diversidad de especies bacterianas en el
intestino debido a la influencia de diversos factores de desarrollo,
como: la genética de huésped del bebé, dieta materna, alimentación por leche materna o fórmula, antibióticos y exposición ambiental a microbios, lo mismo que el desarrollo del sistema inmune. Tal microbiota se vuelve más estable y se adquiere alrededor
de los 2 y 4 años.
1010 a 1012 unidades formadoras de colonias por gramo de
heces o 70% de todos los microbios en el cuerpo humano.1
Aunque se ha pensado que el feto se encuentra en condiciones de esterilidad en el útero, hay cierta evidencia de
que el AND microbiano y posiblemente hasta microbios
entren en contacto con el feto y el intestino fetal a través de
la placenta (analizado por Luoto y colaboradores, en este
número). Durante el nacimiento tiene lugar la colonización
microbiana del TGI, la cual, a partir de entonces, se desarrolla con rapidez, con microbios maternos y ambientales.
La colonización no parece surgir al azar, sino estar preprogramada; no obstante, el modo de nacimiento del bebé, la
exposición a antibióticos, la nutrición y otros factores extrínsecos influyen en la ecología microbiana (Figura 1). La
diversidad microbiana aumenta durante los primeros años
de vida y luego se estabiliza alrededor de los 2 y 4 años de
edad para parecerse a la de un adulto.2 La mayoría de estas
bacterias se asocian con la superficie de mucosa intestinal
y mantienen sus nichos específicos a lo largo del tiempo
como poblaciones de origen. Las bacterias de nueva introducción pasan a través del TGI en las heces o compiten con
las bacterias de origen para crear su nicho. Aunque hay evidencia de que la microbiota intestinal es, en su mayoría, es-
table a lo largo de la vida, factores extrínsecos como estrés,
consumo de alcohol, ejercicio y las elecciones de la dieta
cambian la ecología y la función de la microbiota en los
adultos. Aún no se comprende qué tan dinámica es su ecología, así que es posible que los cambios microbianos sólo
sean transitorios y reversibles, pero se requieren mayores
estudios para comprender esta plasticidad.
Los humanos portan de 500 a 1 000 especies bacterianas en el TGI, de las cuales la mayoría pertenece sólo a dos
phyla: Firmicutes y Bacteroidetes (> 90%). Otras phyla presentes en menor medida incluyen: Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Spirochaetae y Verrucomicrobia. Aunque
los phyla dominantes son bastante constantes entre individuos, la diversidad aumenta a lo largo de la línea taxonómica y cada individuo alberga más de un centenar de especies
únicas. En humanos se han identificado tres conglomerados
definidos de microbiota intestinal. Estos “enterotipos” son
impulsados sobre todo por la composición de las especies y
no son específicos de zonas geográficas, de edad ni de género.3 La alteración indeseable de la microbiota que resulta en
un desequilibrio entre las bacterias protectoras y las dañinas
se denomina disbiosis y puede agruparse como un enterotipo específico.
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Normal
Patobionte
Disbiosis
Luz
Antígeno
dietético
Bacteria
SCFA
sIgA
MAMPs
Gotitas
de moco
Unión
estrecha
Moco
AMPs
Células
calciformes
APC
IEC
Submucosa
DC
M1:M2
Treg
Th1
Th17
DC
M1:M2
Vaso sanguíneo
Vaso linfático
Figura 2. El TGI bajo condiciones homeostáticas y disbióticas. La
microbiota intestinal yace estratégicamente en la interface del medio interno y externo del intestino. Juega diversos papeles biológicos importantes, incluidos: ayudar en la digestión y absorción de
nutrimentos de alimentos digeridos de manera parcial, producción
de SCFA, una fuente primaria de energía para células epiteliales
intestinales (CEI), estimular las respuestas inmunes mediante la
liberación de ligandos y protección contra enteropatógenos por
la producción de péptidos antimicrobianos (PAM). Además, las
bacterias comensales también funcionan como una barrera protectora contra patobiontes mediante la competencia por espacio y
alimentos. La monocapa permeable altamente selectiva formada
por IEC y uniones estrechas adyacentes actúa como la única barrera que separa el lado rico en microbios de la luz del área estéril
de la submucosa. El daño en esta capa o la pérdida de la integridad de las uniones estrechas en un estado de enfermedad permite
que aumente el paso de microorganismos y sus moléculas de estimulación inmune, como las MAMP, es decir, lipopolisacáridos,
hacia la submucosa, donde por fin pueden entrar a la circulación,
inducir señales proinflamatorias y “reclutar” leucocitos. Las células
caliciformes que se encuentran dentro de la capa de CEI reabastecen la capa de moco que cubre el epitelio al liberar grandes polímeros de glucoproteína, como la mucina. La secreción de gotitas
de moco de las células caliciformes se regula por la microbiota, por
tanto, la disbiosis juega un papel clave en la alteración de la capa de
moco. Los antígenos dietéticos (triángulos color gris oscuro) pueden inter­actuar con la microbiota y las CEI e inducir respuestas biológicas en ambas. Después de la capa de CEI, las células de presentación de antígenos (CPA) actúan como la siguiente línea de defensa
celular. Las CPA, que incluyen células dendríticas (CD), macrófagos
tipo M1 y M2, son parte de la respuesta inmune innata que protege
al huésped contra los patobiontes invasores. En general, bajo condiciones disbióticas, la activación excesiva de la respuesta inmune
innata conduce a expresiones mayores de las normales de macrófagos activados tipo M1 a M2, los cuales aumentan los eventos proinflamatorios. Las células T reguladoras (Treg) ajustan la respuesta
inmune adaptativa al mantener la tolerancia a los autoantígenos y
suprimir la activación excesiva de las respuestas inmunes. La expresión insuficiente de Treg puede conducir a niveles altos de Th1 y
Th17, además de facilitar las respuestas inflamatorias crónicas.
Para apoyar esto, se ha demostrado que los enterotipos
se vinculan con enfermedades crónicas (inflamación del
colon,3 aterosclerosis sintomática4 y esteatohepatitis no alcohólica).5 Factores como la carga de nutrimentos, macro
y micro, inducen cambios en la ecología y funcionalidad
de la microbiota intestinal; los patrones dietéticos a largo
plazo pueden alterar el enterotipo original.6 La identificación de factores dietéticos que promueven a los microbios
benéficos y previenen la intrusión de patobiontes puede ser
una táctica importante en la prevención de enfermedades
asociadas con disbiosis.
El sistema microbiano intestinal ejerce una gran influencia sobre el estado general de salud del huésped humano. La microbiota yace en la interface del medio interno y externo del intestino, y forma una relación tripartita con las células epiteliales
intestinales y los antígenos de la dieta (Figura 2). Debido a esta
localización destacada, la microbiota es capaz de unirse tanto
a la superficie de la mucosa intestinal como al medio de la luz
que contiene alimentos parcialmente digeridos. Los antígenos
de la dieta interactúan con los microbios y con el epitelio intestinal. Los microbios imparten cambios fisiológicos al huésped
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El TGI, los microbios y la dieta
Chan/Estaki/Gibson
al interactuar con las células epiteliales del intestino por medio funcionalidad de las células epiteliales intestinales y las céde los receptores inmunes (analizado por Walker en este nú- lulas inmunes subyacentes,10 los antígenos de la dieta tammero). Los intestinos contienen la mayor masa de tejido lin- bién pueden alterar el ecosistema intestinal al permitir que
foide en el cuerpo: el tejido linfoide asociado con el intestino ciertas poblaciones microbianas proliferen y reduzcan la
(GALT). Éste deriva señales desde la superficie de la mucosa al dominancia de otras (revisión de Brown y colaboradores).11
resto del cuerpo mediante diversas células y receptores inmu- Las consecuencias de la disbiosis no son inofensivas, sino
nes, incluidos los receptores innatos tipo Toll (TLR) y los re- dañinas, cuando los patobiontes (cualquier microorganismo
ceptores tipo NOD (NOD-like receptors, NLR). La microbio- causante de enfermedad) predominan en las comunidades
ta intestinal juega papeles cruciales en el desarrollo del TGI, la microbianas. Para apoyar esta idea, se ha visto que microbios
inmunidad sistémica y homeostasis del colon; de igual mane- orales secuenciados de dientes antiguos, encontrados en esra, puede modular la función y la capacidad de respuesta de las queletos de diversos periodos de la historia, se han vuelto
células inmunes intestinales, como las células T reguladoras, cada vez más colinérgicos, o ricos en microbios que prohacia los productos bacterianos. Esto se requiere para regular mueven la enfermedad dental.12 Estos cambios microbianos
los mecanismos que mantienen la inmunidad sistémica y de tuvieron lugar durante los dos mayores cambios en la dieta de
la mucosa en equilibrio, permitiendo que las superficies de la la evolución humana: la transición del cazador-recolector
mucosa toleren bacterias inocuas y, sin embargo, respondan de la época paleolítica a la agricultura rica en hidratos de carde forma adecuada a los patógenos invasores. La producción bno de la época neolítica (hace ∼10 000 años) y el inicio del
de ácido graso de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) periodo industrializado, caracterizado por los alimentos propor parte de los microbios intestinales también juega un pa- cesados (hace ∼160 años). Estos resultados apoyan la idea de
pel importante en la regulación de la homeostasis intestinal. que la dieta induce disbiosis que altera la salud del huésped.
Por ejemplo, el butirato formado por microbios del colon no
La evidencia sugiere que los factores de la dieta alteran la
sólo es la principal fuente de energía para los colonocitos, sino ecología intestinal tanto en los modelos de roedores (revisión
que también inhibe la prolifeefectuada por Brown y colaboración de células intestinales,
radores)11 como en humanos,
La nutrición posnatal podría usarse
lo cual puede reducir los síny el cambio en la ecología se
tomas de colitis.7 Dada la religa con consecuencias clínipara dirigir cambios específicos
lación vital entre microbios y
cas (Cuadro 1). La nutrición
en la diversidad microbiana
salud intestinal, una microbioneonatal es crítica en el deta normal funcional es básica
sarrollo inicial de la ecología
para mantener el equilibrio de
microbiana.13 Por ejemplo, los
la inmunidad local y sistémica. Como se señala más adelante, lactantes alimentados con fórmula tienen mayores niveles de
en ausencia de una microbiota sana pueden presentarse trastor- patobiontes como Enterobacteriaceae y menos microbios benénos inmunes. Identificar los factores de la dieta que controlan la ficos como Bifidobacteria sp., en comparación con los lactantes
ecología microbiana intestinal y su papel en la vulnerabilidad a alimentados con leche materna.14 Resulta interesante observar
la enfermedad entérica podría aclarar las funciones de la micro- que los lactantes alimentados con leche de vaca, pero no fórmubiota en individuos enfermos y sanos. No obstante, debido a la la para bebés, complementada con aceite de pescado, presentagran diversidad de antígenos dietéticos y microbios intestinales, ban mayor cantidad de Bifidobacteria sp.,15 lo cual sugiere que
es un reto definir las interacciones exactas entre los microbios, la nutrición posnatal se puede usar para dirigir cambios especílos antígenos de la dieta y el epitelio, lo mismo que sus conse- ficos en la diversidad microbiana. Más allá del periodo posnatal,
cuencias para el huésped.
las elecciones de dieta a largo plazo guardan un estrecho vínculo
Los antígenos de la dieta pueden interactuar con la mi- con la composición intestinal de la microbiota.6 En humanos,
crobiota y con la mucosa intestinal e iniciar reacciones bio- las dietas que incluyen consumo regular de carne roja tienlógicas en el huésped. La comida contiene numerosos com- den a favorecer la predominancia de bacteroides en el ecopuestos que conforman la química del intestino, lo mismo sistema intestinal,16 aunque la especie Prevotella domina en
que de todo el cuerpo. Por ejemplo, los antígenos de la dieta los vegetarianos.17 Los niños europeos presentan deficencia de
se absorben a través del intestino, esto da como resultado Bacteroidetes pero son ricos en Enterobacteriaceae, respecto a
que los metabolitos pasen a los líquidos circulantes, como niños del África rural que consumen dietas ricas en fibra.18 Este
la sangre y la linfa.8 La asociación de metabolitos específi- estudio puede ser una clave importante para comprender el
cos en el cuerpo con las clases dominantes de bacterias en aumento en enfermedades no contagiosas en niños eurolos lactantes sugiere que la composición química de la die- peos. Aunque hay un consenso general de que las dietas ricas
ta puede definir la ecología microbiana intestinal.9 Aunque en grasas promueven la disbiosis, evidencia reciente de nueslos factores de la dieta pueden afectar de manera directa la tro laboratorio sugiere que el tipo específico de ácido graso
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40
40
Chocolates libres de sacarosa + malitol + agentes para
dar volumen (polidextrosa y almidón resistente)
Pan enriquecido con arabinoxilanooligosacáridos
Dieta libre de gluten
634
16
30
Alimentos terapéuticos listos para usarse compuestos de pasta de maní, azúcar, aceite vegetal y leche
fortificada con vitaminas y minerales
3 tazas de café diarias por tres semanas
Chocolate oscuro
Orina
Heces
Heces de pares de gemelos
de Malawi durante los
primeros 3 años de vida
Boca de lactantes de 3 meses
de edad
207
FISH
DGGE, qPCR
qPCR
↑Bifidobacterium y Lactobacillus
↑En el DNA bacteriano general ↓la
cantidad y cambió la diversidad del
conglomerado IV de Clostridium
↑Bacteroides sp.
1HNMR, análisis
MS
DGGE, FISH
Secuenciación con
pistola multiplex
Cultivo, qPCR
FISH
↑Bifidobacterium y Lactobacillus
↑Lactobacillus sp.
qPCR
↑Bifidobacterium y grupo Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas
Pirosecuenciación
454
TTGE
↑Bifidobacterium y Lactobacillus
↑Bacteroidetes
↓Firmicutes y Verucomicrobia
Pirosecuenciación
454
↑Bacteroidetes
↓Firmicutes
↑Prevotella y Xylanibacter
↓Enterobacteriáceas
No se menciona
qPCR
↑Firmicutes, Eubacterium rectale,
Roseburia, Ruminococcus bromii
(R. ruminococos)
↓Bifidobacterium y Lactobacillus
↑Enterobacteriáceas
Pirosecuenciación 454
Cariogénico-dominante
DGGE
Pirosecuenciación
multiplex amplicón
↑Clostridium innocuum, Catenibacterium mitsuokai, Enterococcus sp.
↓Bacteroides sp.
El consumo de leche de vaca y
fórmula para lactantes resultó en
diferentes patrones microbianos;
la complementación con aceite de
pescado sólo afecta el patrón microbiano del grupo de leche de vaca
Método de detección
bacteriana
Población bacteriana alterada
19217682
19810704
↑Actividad metabólica de Bifidobacteria sp.
Diferentes perfiles de energía, metabolismo y actividad microbiana
23363771
22955450
22585924
21327021
23239972
19641302
22657950
20370946
22576129
15975167
20679230
Desnutrición aguda grave causada
cuando se trasplanta microbiota de
Kwashiorkor a ratones
Inhibición del crecimiento de Streptococcus sp. cariogénico
Las redes de genes (inflamación, adhesión
celular, función de barrera, histamina, etc.)
diferencialmente expresadas en células
epiteliales intestinales exfoliadas.
↓TNF-α. IFN-γ, IL-8 e IL-10 en células
mononucleadas de sangre periférica
No se observaron cambios funcionales
cuando se trasplantaron a ratones
No se examinó
↑Butirato ↓Isovalerato y ácidos grasos
asociados con fermentación de proteínas
↑Propionato y butirato de SCFAs
↑Glucosidasas microbianas y SCFAs
↑Butirato y acetato cecales cuando se
trasplantan a ratas
↑Genes bacterianos para la hidrólisis de
celulosa y xilanas ↑SCFAs
20686513
23416520
↑Enfermedad dental
↑Digestibiliad del almidón
17460496
20368178
Núm. de
acceso de la
Ref. PubMed
No se examinó
↑Obesidad cuando se trasplanta a
ratones
Efecto asociado del huésped
DGGE = electroforesis en gel con gradiente desnaturalizante, FISH = hibridación por fluorescencia in situ, 1HNMR = resonancia magnética nuclear de protones, MS = espectrometría de masa, qPCR = reacción en cadena
cuantitativa de la polimerasa, TTGE = electroforesis de gradiente de temperatura temporal.
Otros
Heces de lactantes de 3
meses de edad
Heces
Heces
Heces
Heces
Heces
Heces
Heces
Microbiota fecal de niños
de 1 a 6 años de edad
Heces de hombres con
sobrepeso
Boca de esqueletos antiguos
Heces de lactantes de 10
meses de edad
Heces de hombres
Localización de los
microbios analizados en el
huésped
No se
reportó
10
24 ratones
10
Kiwis (frutas)
Dieta rica en carne roja
1 hombre,
48 ratas
Inulina y coles de Bruselas
29
29
Dietas ricas en fibra que se encuentran en África
rural comparadas con dietas de Europa Occidental
Vegetariana
14
Dietas ricas en almidones resistentes comparadas
con polisacáridos no almidonosos y bajas en
hidratos de carbono
Leche materna comparada con fórmula
Proteína
34
Incremento en alimentos ricos en hidratos de carbono
65
Leche para lactante complementada con grasa de
pescado vs. leche de vaca
Hidratos
de carbono
1 hombre,
15 ratones
Rica en grasa (manteca) y rica en azúcar
Grasa
Tamaño
de la
muestra
Dieta específica
Factor
dietético
implicado
Cuadro 1. Resumen de estudios, donde se demuestra que los factores dietéticos cambian los perfiles microbianos en humanos y las consecuencias clínicas asociadas.
de la dieta parece ser relevante, en oposición a las calorías
totales provenientes de la grasa. Por ejemplo, las dietas ricas en
ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés)
Las dietas ricas en omega-6 PUFA
causan aumento de patobiontes, pero
las dietas isocalóricas complementadas
con omega-3 PUFA pueden revertir tales
alteraciones microbianas en ratones
omega-6 causan aumentos de patobiontes, pero las dietas isocalóricas complementadas con omega-3 PUFA pueden revertir
tales alteraciones microbianas en ratones.19,20
Una de las funciones principales de la microbiota es
degradar los alimentos para hacerlos accesibles al huésped y, como resultado, el efecto de la disbiosis en el metabolismo ha recibido una atención considerable en las
investigaciones actuales. Ahora se utilizan ratones “humanizados” o libres de gérmenes trasplantados con microbiota fecal humana para probar los efectos de la microbiota
intestinal humana en la fisiología de los mamíferos. Usando este modelo, se observa que estos ratones, alimentados
con una dieta “occidental”, rica en grasa y azúcar, presentaron mayor adiposidad como resultado de una proporción reducida de Bacteroidetes respecto a Firmicutes en la
microbiota fecal.21 De igual manera, se demostró que el
microbioma intestinal jugaba un papel trascendente en
el desarrollo de la enfermedad de kwashiorkor, una forma grave de desnutrición.22 En este estudio, se trasplantó
a los ratones la microbiota fecal de gemelos de Malawi,
que era discordante para kwashiorkor. Cuando se alimentaron con una dieta de Malawi, la pérdida de peso
y las perturbaciones metabólicas fueron más graves en
los ratones que recibieron la microbiota del gemelo que
tenía kwashiorkor, en comparación con los que recibieron microbios del gemelo sano. Otro estudio vincula de
manera elegante los factores específicos de nutrición con la
ecología microbiana y las complejas consecuencias biológicas que ocurren en las células epiteliales intestinales.23 Este
estudio examinó microbiota fecal de lactantes con consumo variable de oligosacáridos de leche humana y determinó que las diferencias en la microbiota modulaban redes
mayores de genes, incluidas las de transducción de señales,
inflamación, histamina, migración y adhesión celulares.
La movilidad del TGI es otra función fundamental que se
ve afectada por las intrincadas interacciones entre la dieta
y los microbios. Cuando los ratones humanizados se alimentaron con una dieta que contenía fructooligosacáridos (FOS)
fermentables, se alteró el tiempo de tránsito gastrointestinal.24
Dieta microbios y salud humana
Los factores de la dieta alteran la ecología microbiana en
el intestino delgado, donde los antígenos alimentarios se digieren de manera principal, lo mismo en el ciego y el colon
distal, sitios en los que la digestión no es una función principal del huésped, sino una tarea importante de los microbios.
La alimentación rica en grasa induce la disbiosis mediante
la actividad antimicrobiana directa de la bilis. Las moléculas insolubles de lípidos se rompen en gotitas pequeñas por
acción de la bilis y las lipasas, luego se convierten en ácidos
grasos libres solubles y monoglicéridos, que a continuación
entran al torrente sanguíneo. Como se ha demostrado, la bilis secretada durante la alimentación rica en grasas podría
afectar el crecimiento o la supervivencia de algunos microbios,25 aunque hemos encontrado que diversos tipos de ácidos grasos juegan un papel más sobresaliente en la disbiosis
que la sola alimentación rica en grasas.19,20 El proceso de la
digestión de lípidos puede dar más indicios sobre la manera
en que los microbios podrían relacionarse con las diversas
enfermedades.
Evidencia clínica sobre las enfermedades
asociadas a la disbiosis intestinal
Una microbiota sana se define por la alta diversidad y por su
capacidad para resistir el cambio bajo estrés fisiológico. En
contraste, la microbiota relacionada con enfermedad se especifica por menor diversidad de especies, menos microbios
benéficos e inmunidad; la alteración de la microbiota se ha
ligado con varias enfermedades humanas del TGI y de manera sistémica en todo el cuerpo. Aquí revisamos evidencia
de estudios clínicos recientes que conectan la disbiosis con
diversas enfermedades, haciendo énfasis en la participación
de factores dietéticos.
La disbiosis intestinal
en las enfermedades gastrointestinales
Los papeles funcionales del TGI humano incluyen la absorción de nutrimentos, eliminación de desechos mediante la
peristalsis, defensa contra patógenos ingeridos y prevención
de la translocación de los alimentos o los antígenos hacia el
torrente sanguíneo. La microbiota intestinal regula varias de
estas funciones, incluida la peristalsis, la función de barrera y
el mantenimiento del equilibrio en las respuestas inflamatorias y homeostáticas. La alteración de la microbiota intestinal
vuelve al TGI vulnerable a los estados de enfermedad local
(Figura 3).
Enfermedades inflamatorias intestinales
Estudios clínicos han identificado disbiosis en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida tanto la enfermedad de Crohn (EC) como la colitis ulcerativa
(CU). Otros, donde se analizaron gemelos, mostraron enriquecimiento de actinobacterias y proteobacterias, así como
reducción de bacteroidetes en los gemelos con CU, en com-
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33
EHGNA
• Colina
• ↑ Gammaproteobacterias
• ↓ Erysipelotrichia
Diabetes tipo 2
• Azúcar/grasa elevadas
• ↓ Bifidobacterias
Obesidad
• Alto en hidratos de carbono, grasa
• Bajo en proteína
• Resistencia-almidón
• Fibra dietética
• ↓ Bacteroidetes: Fimicutes
Ateroesclerosis
• Colesterol
• Fosfatidilcolina
• ↓ Bacteroides
• ↑ Ruminococcus
CRC
• Dieta occidental
• Fibra en la dieta
• ↓ Bacteroides
SII
• Cadena corta hidratos de
carbono mal absorbidos
• ↓ Bifidobacterium
EII
• Grasa de leche animal
• Omega-6 PUFA
• ↑ Enterobacterias
• ↓ F. praunitzii
Figura 3. Disbiosis y enfermedades inducidas por la dieta. El diagrama resume las enfermedades gastrointestinales (en
recuadros gris oscuro) y las enfermedades sistémicas (en recuadros gris claro), los factores dietéticos relevantes y los
cambios inducidos en la comunidad microbiana intestinal que se discuten en esta revisión.
paración con sus hermanos sanos.26 Un aumento en la subespecie Desulfovibrio generadora de sulfuros y de Fusobacterium varium, que puede invadir el epitelio, se presenta en
los pacientes con CU,27 mientras que se reduce el Faecalibacterium prausnitzii asociado con el efecto antiinflamatorio.28
Una característica típica de pacientes humanos de EII es la
reducción de la biodiversidad microbiana intestinal.29,30 Por
ejemplo, sujetos con CU tienen niveles reducidos de Faecalibacterium y Roseburia, aumento de Ruminococcus30 y
Enterobacteriaceae, incluida Escherichia coli adherente e
invasiva.31 Se demostró en roedores que el exceso de grasa de
la leche32 y de omega-6 PUFA19 exacerban las EII mediante
disbiosis, apoyado por un aumento de 30% en el riesgo de
CU por consumo excesivo de omega-6 PUFA.33
Cáncer colorrectal
Se ha comprobado que la adaptación de los afroamericanos
a las dietas occidentales aumenta la incidencia y la mortalidad debida al cáncer colorrectal (CRC), lo que corresponde
a los perfiles microbianos fecales alterados.34 También se ha
visto que los pacientes de CRC muestran niveles aumentados
de ciertas especies bacterianas como Bacteroides fragilis,
Enterococcus, Escherichia/Shigella, Klebsiella, Streptococcus, Peptostreptococcus, Roseburia y una reducción en la
abundancia de Lachnospiraceae,35 productoras de butirato.
Evidencia creciente apoya una relación inversa entre la in-
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gestión de fibra dietética, frutas y verduras con el riesgo de
desarrollar CRC. La ingestión de fibra a largo plazo puede
resultar en un enterotipo de microbiota que se asocia positivamente con Firmicutes y Proteobacterias y en forma inversa
con Bacteroidetes, Actinobacteria6 y Bifidobacteria.36 Es posible que esto suceda debido a una mejor función de la barrera
intestinal, dado que los microbios mejoran la integridad de
la barrera y esto se asocia con la disminución de las complicaciones en pacientes sometidos a colectomía.37 La ingestión
de fibra en la dieta también puede reducir el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer al promover una microbiota intestinal enriquecida con la producción de SCFA.38
Síndrome del intestino irritable
La dieta y la microbiota intestinal son dos componentes cruciales, implicados en la patogénesis del síndrome de intestino
irritable (SII). La mala absorción de los hidratos de carbono de la dieta induce producción prolongada de hidrógeno
en los intestinos de pacientes con SII (criterio Roma III), lo
cual es importante, dado que la cantidad de metano generado corresponde con los síntomas de la enfermedad.39 Los
pacientes de SII tienen un metabolismo alterado de hidratos de carbono y proteínas en el intestino, acompañado por
cambios en la diversidad de géneros bacterianos intestinales
particulares,40 donde se encuentra que Firmicutes enriquecidos y Bacteroidetes reducidos se vinculan con un subconjun-
Chan/Estaki/Gibson
to definido de pacientes de SII.41 Los estudios realizados en
éstos pacientes con diarrea predominante mostraron reducción en las bacterias fecales aeróbicas, Bifidobacteria y Verrucomicrobium, así como un aumento en Lactobacillus, Veillonella, Prevotella y Parasporo.42,43 Además, el incremento en
E. coli y la disminución en Leptum y Bifidobacteria, y bacterias implicadas en la transformación de los ácidos biliares,
van acompañados por el aumento en los ácidos biliares fecales, lo cual actúa como un laxante endógeno que exacerba
aún más los síntomas de la enfermedad.44
participaban más en la síntesis de de novo B12 y en la producción de butirato.53 Se determinó que las mujeres finlandesas con trastornos metabólicos presentaron aumento en
Eubacterium rectale-Clostridium coccoides, que captan con
eficiencia energía y nutrimentos, y además se correlacionan
positivamente con marcadores metabólicos.54
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Diabetes
La diabetes tipo 2 (DT2) es un trastorno metabólico que se
define por resistencia a la insulina, permeabilidad intestinal
deficiente, endotoxemia e inflamación crónica, las cuales se
Disbiosis intestinal en las enfermedades sistémicas
vinculan con disbiosis inducida por la dieta.55 Se ha demosAdemás de las enfermedades locales del TGI, la disbiosis in- trado que los pacientes con DT2 tienen una microbiota fecal
testinal también guarda nexos con enfermedades sistémicas, con poblaciones reducidas de microbios Firmicutes, incluicomo obesidad, diabetes, aterosclerosis y enfermedad del dos microbios del grupo de Clostridia.56 En fecha reciente,
hígado graso no alcohólico (EHGNA) (Figura 3). Sin duda, un estudio de asociación metagenómica amplia que inclumuchos trastornos metabólicos se relacionan con inflama- yó a 345 chinos, a los que se realizó una secuenciación de
ción crónica inducida por
la microbiota fecal, confirmó
lipopolisacáridos, un compodisbiosis en los pacientes con
nente destacado de la memDT2. Los resultados revelaEn las placas ateroscleróticas están
brana externa de bacterias
que la microbiota fecal
presentes filotipos bacterianos específicos ron
gramnegativas. Otros factores
de los pacientes estaba enrique son comunes en las muestras
causales asociados con la miquecida con más patógenos
crobiota intestinal incluyen
oportunistas y menos microorales o intestinales de pacientes con
disfunción de la barrera inbios implicados en la productestinal, inmunomodulación, aterosclerosis, donde la cantidad de DNA ción de butirato. Esto derivó
producción de SCFA y otros
en aumento de las funciones
bacteriano se correlacionaba con
metabolitos, lo mismo que
que implicaban
la cantidad de leucocitos encontrados microbianas
cambios en las vías metabólila reducción de sulfato y la reen la placa aterosclerótica
cas implicadas en la captación
sistencia al estrés oxidativo.57
de nutrimentos o energía.
Otro estudio determinó que
los pacientes de DT2 de oriObesidad
gen chino también presentaban una microbiota con reducLa evidencia actual revela que los microbios intestinales son ción de Bifidobacteria sp.,58 un microbio benéfico que, se ha
críticos en la captación global de energía que influye sobre la visto con frecuencia, disminuye en los modelos de DT2 con
obesidad.45 Las dietas con restricción de grasa y hidratos de roedores. Aunque hay evidencia creciente, la cual revela que
carbono conducen a un aumento en Bacteroidetes y dismi- los microbios intestinales son importantes en la patogénesis
nución de Firmicutes.46 Otras dietas con bajo contenido de de DT1, hasta ahora los factores de la dieta se han vinculado
hidratos de carbono y ricas en proteínas, almidón resistente47 con escasa evidencia con el progreso de la enfermedad.
y fibra dietética48 también conducen a incrementos definidos en diversas poblaciones bacterianas. Los niños obesos
Aterosclerosis
tienen una microbiota rica en Enterobacteriaceae,49 con Demostraciones recientes revelan que la microbiota intestiproporción reducida de bacteroides y Bacteroidetes, respecto nal participa en la aterosclerosis, un padecimiento inflamaa Firmicutes, los cuales se correlacionan de manera negati- torio crónico de las arterias con la formación de múltiples
va con el índice de masa corporal.50 Asimismo, estos niños placas que restringen el flujo sanguíneo. Diversos subpropresentan aumento en Desulfovibrio y Akkermansia muci- ductos microbianos, o los llamados patrones moleculares
niphila,49 entidades que resultaron relevantes para la disfun- asociados con microorganismos (MAMP), juegan un papel
ción de la barrera intestinal.51 Más aún, también muestran fundamental en la aterogénesis.59 Además, el metabolismo
incrementos en los SCFA y una utilización más exhaustiva de la fosfatidilcolina dietética y la generación subsiguiente de
de sustratos, lo cual implica que los microbios son capaces marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular depende aumentar la captación de energía.52 De la misma manera, den de la microbiota intestinal.60 Filotipos bacterianos espelos adolescentes obesos tenían microbios en el intestino que cíficos están presentes en las placas ateroscleróticas que son
35
Probióticos
Prebióticos
Antibióticos
Microbiota intestinal normal
Disbiosis
Posbacterioterapia
l
eca
te f
an
spl
Tra
Donador sano
Figura 4. La bacterioterapia en el tratamiento de las enfermedades
asociadas con disbiosis. La disbiosis resulta en la alteración de la
composición microbiana que a menudo se caracteriza por una reducción significativa de la diversidad de las especies y un aumento
en el crecimiento de la taxa típicamente no dominantes. La bacterioterapia es un método por medio del cual la restauración de
la microbiota original o de una microbiota nueva y sana se logra
con la manipulación bacteriana. Esto gracias una combinación
de varias intervenciones que incluyen: eliminación de las bacterias patógenas por medio de antibióticos, complementación con
prebióticos para promover el crecimiento de bacterias benéficas,
complementación con probióticos a fin de compensar los niveles inadecuados de cepas bacterianas específicas y, más recientemente, la introducción de un nuevo ecosistema microbiano por el
trasplante de bacterias fecales de un donador sano.
comunes para las muestras orales o intestinales de pacientes
con este padecimiento, donde la cantidad de DNA bacteriano correlaciona con la de leucocitos que se encuentran en
la placa aterosclerótica.61 La secuenciación de escopeta de
muestras fecales reveló que los enterotipos dominantes Bacteroides y Ruminococcus se sobre o subexpresaban, respectivamente, en pacientes ateroscleróticos. El microbioma de la
enfermedad se había enriquecido en genes que codificaban
para síntesis de peptidoglicanas, pero estaba desgastado en
la fitoeno deshidrogenasa, requerida para el metabolismo de
los antioxidantes liposolubles.4 Aunque hay estudios clínicos
limitados hasta la fecha, los disponibles presentan un importante mensaje para las estrategias terapéuticas contra la aterosclerosis dirigida al intestino.
los triglicéridos hepáticos y modular el metabolismo lipídico
sistémico que afecta de forma indirecta el almacenamiento
de ácidos grasos en el hígado.63 En apoyo de esto, el SIBO se
correlaciona con un intestino con fugas en humanos64 y con
esteatosis hepática en pacientes obesos.65 La gravedad de la
EHGNA se relaciona con la exposición crónica a endotoxinas en humanos.66 La deficiencia de colina y el desarrollo del
ácido graso también se han ligado con cambios en la abundancia de γ-proteobacterias y Erysipelotrichi.67 El cambio
inducido por la dieta de tal abundancia bacteriana ayuda todavía más a predecir el riesgo de desarrollo de hígado graso.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
La EHGNA se vincula con el crecimiento excesivo de las bacterias del intestino delgado (SIBO, por sus siglas en inglés) y
los efectos resultantes del aumento de acetaldehído, trimetilamina, N-óxido de trimetilamina y factor de necrosis tumoral
–α.62 Dado que el intestino y el hígado están conectados por
el sistema de la vena porta, esto hace que el hígado sea más
vulnerable a la translocación de bacterias, productos bacterianos y endotoxinas o citocinas secretadas. Una microbiota
obesogénica puede alternar la función hepática al estimular
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Bacterioterapia para promover
un perfil microbiano sano
La dieta se considera una intervención modificable; sin
embargo, nuestra comprensión sobre la manera de manipularla con el fin de promover una microbiota sana se encuentra “en pañales”, ya que los efectos de muchos factores
dietéticos con frecuencia cambian, son objeto de polémica o
simplemente se carece de evidencia sobre ellos. Un método
novedoso para alterar nuestros microbios intestinales es mediante el uso de bacterioterapia (Figura 4). Aunque ésta puede representar un método alternativo para prevenir, tratar o
incluso curar enfermedades, existe falta de claridad respecto
a su eficacia en humanos.
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37
2 x 109
5 x 109
1 x 1011
E. faecium
M-74, selenio
L. plantarum
299v
L. plantarum
DSM9843
26
28
60
50
28
8
297
4 semanas
6 semanas
56 semanas
24 semanas
16
36
43
66
4 semanas pre 159
y 6 semanas
posparto
12 semanas
15 días
20 días
40 días
60 días
6 días pre
100
y 10 días
posoperatorio
8 semanas
6 semanas
4 semanas
Arterioesclerosis
incipiente
Fumadores
excesivos
Sanos
EHNA
Embarazo
Obesidad
Síndrome metabólico
Estreñimiento
Estreñimiento
crónico con dieta
hipocalórica
Hibridación de
microarreglo
ND
Cultivo
↑Lactobacillus sp.
↓Enterobacterias
ND
Cultivo, T-RFLP
↑Lactobacillus sp.
↑ diversidad
ND
ND
ND
qPCR
ND
Cultivo, REPPCR
ND
ND
ND
ND
ND
Cambio semejante
en ambos grupos
ND
Sin cambios
ND
Cultivo, DGGE
Secuenciación
directa, 454 pirosecuenciación
Sin cambios
↑Bifidobacterium sp. qPCR
↑Lactobacillus sp.
Sin cambios
ND
CRC, para someter- ↑Variedad
se a colectomía
bacteriana
EII, CU leve del
lado izquierdo
SII
SII
SII, diarrea predominante
SII
22695039
22872030
20495470
17312986
21083585
20737210
22899904
22837798
22247743
21418261
Ref. PubMed
No. De acceso
Disminución de la concentración de SCFA,
sin cambio en marcadores sanguíneos
Reducción del desarrollo del riesgo
cardiovascular
Reducción del colesterol total y
de lipoproteínas de baja densidad
Reducción de la inflamación y
del índice de actividad de EHNA
19608185
12450890
16026136
21901256
Restricción del aumento de peso excesivo 20231842
en el bebé durante los primeros años de
vida
Sin cambio en biomarcadores
metabólicos
Aumento en la inflamación
Alteración en la concentración de
EHNA, actividad metabólica fecal,
mejoría en estreñimiento
Mejoría del estreñimiento
Mejor impermeabilidad intestinal, mejor
recuperación de la cirugía
Disminución de la inflamación
Agravamiento síntomas SII
Mejoría síntomas SII
Sin cambios importantes
Mejoría en síntomas
de SII y CVD
Cambio microbiano Método de detec- Resultado (generalizado)
intestinal/fecal
ción bacteriana
CFU= unidades formadoras de colonias; DGGE = electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante; ND = no disponible; EHNA = esteatohepatitis no alcohólica; CDV = calidad de
vida; qPCR = reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa; REP-CPR = reacción en cadena de la polimerasa repetitiva y basada en la secuencia; T-RFLP = polimorfismo terminal de
longitud de fragmento de restricción.
ND
1.95 x 1010 3 meses
L.casei Shirota
B. longum
FOS
2 x 1010
L. paracasei
MGP22043
Alcachofas
1 x 1010
ND
B. longum W11
FOS Actilight
L. rhamnosus
GG
2.6 x 1014
L. plantarum
L. acidophilus
B. longum
1 x 10
1.6 x 109
L.casei DG
(rectal)
L. salivarius
Ls-33
1 x 1010
L. plantarum
MF1298
10
ND
B. longum
L. acidophilus
24
8 semanas
9 x 1011
VSL#3
122
Tamaño Condición del
muestra sujeto
4 semanas
1 x 109
B. Bifidum
M1MBb75
Duración
Dosis,
CFU/día
Probióticos
Cuadro 2. Resumen de estudios clínicos utilizando probióticos contra enfermedades inducidas por disbiosis.
Probióticos, prebióticos y simbióticos
Los probióticos se definen como microorganismos vivos que
confieren beneficios de salud al huésped cuando se toman
en cantidades adecuadas. Versalovic analiza esto en el presente número. Los prebióticos son ingredientes alimenticios
no digeribles que afectan de modo provechoso al huésped al
estimular el crecimiento o la actividad, o ambos, de bacterias
colónicas benéficas. La combinación de probióticos y prebióticos se denomina con el término simbióticos. Los probióticos son específicos de su cepa y requieren dosis y tiempo suficiente para ejercer distintos efectos. Se han probado
clínicamente diversos tipos de probióticos como posibles
agentes terapéuticos, tanto para padecimientos localizados
como sistémicos. Una revisión reciente de los efectos de los
probióticos sobre la salud y la enfermedad se muestra en el
Cuadro 2. Los alcances de los probióticos en las enfermedades gastrointestinales locales casi siempre son positivos, aunque por lo general hace falta evidencia de que éstos hayan
sido mediados por la microbiota intestinal. Aunque aún se
desconocen en gran medida, los efectos de los probióticos en
las enfermedades sistémicas son más variables.
Antibióticos
Está bien documentado que los tratamientos con antibióticos causan aberraciones en la microbiota del huésped. Aunque por lo general se cree que tales cambios se normalizan
algunas semanas después de suspender los antibióticos, evidencia reciente pone en duda esta idea.68 Por ejemplo, la reducción significativa en la diversidad de bacteroides persistió hasta 2 años después de haber administrado clindamicina
por 7 días.68 En el contexto de la disbiosis, los antibióticos,
por tanto, pueden verse como una espada de dos filos. Son
eficaces para erradicar los patógenos, pero también reducen
de manera inespecífica la diversidad microbiana, lo cual permite que prolifere Clostridium difficile, un patógeno oportunista que surgió en la década de 1970 en pacientes tratados
con clindamicina.69 Otro caso de la naturaleza conflictiva de
los antibióticos en la disbiosis es su efecto sobre la SII. Por
ejemplo, se ha comprobado clínicamente que el uso de ciprofloxacina mejora modestamente los síntomas y las tasas
de remisión de los pacientes con EC;70 no obstante, la exposición a antibióticos en la infancia se ha vinculado con el
desarrollo de SII en años posteriores.71 En un medio clínico,
esto genera preocupaciones importantes acerca del uso adecuado de los antibióticos o sobre evitar su empleo. Es importante desarrollar terapias antimicrobianas más específicas o
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concurrentes para restaurar o minimizar las alteraciones de
la microbiota normal.
Trasplante fecal
Un método prometedor para aliviar las enfermedades asociadas con disbiosis es el restablecimiento de la microbiota normal por medio del trasplante de heces de un donador sano a
un huésped sintomático, lo cual se denomina trasplante fecal
(TF) (Figura 4). En medios clínicos, éste ha surgido como un
procedimiento mucho más eficaz y seguro que el tratamiento
estándar con antibióticos en la resolución inmediata y duradera de C. difficile recurrente. En la actualidad, este procedimiento carece de un método estandar; no obstante, su tasa de
éxito es mayor a 95%72 y su aparente carencia de efectos adversos ha llevado a los expertos a investigar su uso en el tratamiento de enfermedades crónicas, como el SII73 y el síndrome
metabólico.74 A medida que aumenta nuestra comprensión
del papel fundamental que la microbiota del huésped juega en
la enfermedad y la inmunidad, el uso de terapias de manipulación de la microbiota se hace más inteligente. Por ejemplo,
una posible técnica futura de la TF es utilizar las heces sanas
almacenadas del propio paciente para restaurar su microbiota
intestinal después del tratamiento con antibióticos o el inicio
de una enfermedad. Debido a su naturaleza barata, la TF puede ser en particular favorable en poblaciones donde los tratamientos caros no son accesibles.
Conclusiones
Las interacciones entre diferentes factores de la dieta y microbios intestinales pueden conducir a disbiosis, la cual
ejerce respuestas inmunes definidas en el huésped, que resultan en una mayor vulnerabilidad a diversas enfermedades
gastrointestinales y sistémicas. La restauración y el mantenimiento de una microbiota intestinal sana puede ser un remedio eficaz, barato y seguro para estos padecimientos.
Agradecimientos
D.L.G. fue financiado con fondos de la Crohn’s and Colitis
Foundation of Canada, Natural Sciences and Engineering
Research Council y la Intestinal Diseases Education Awareness Society.
Declaración de conflicto de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
La escritura de este artículo fue financiada por el Nestlé
Nutrition Institute.
Chan/Estaki/Gibson
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