CAMBIOS ENDOMETRIALES ANORMALES PRODUCIDOS EN LA

CAMBIOS ENDOMETRIALES ANORMALES PRODUCIDOS E N L A
RATA POR ESTROGENOS Y HORMONA CORIONICA (*)
j AV:ER ARIAS STELLA (**)
ECIENTEMENTE se han descrito cambios endometriales atípicos, focales,
caracterizados por hipertrofia nuclear de células epiteliales aisladas c.1
ciertos casos d e aborto uterino. embarazo ectópico, mola hida tiforme, coriondenoma d estruens y corioepitelioma ( 1). E stos cambios se presentaron en glándulas
que tenían esa actividad proliferativa o secretoria. o ambas en grado va riable.
La presen cia d e tejido coriónico viable y el cu adro histológico de la a lteració:l
llevó a suponer que las hormon as coriónicas y los estrógenos podrían ser los
factor es relacionados con la patogen ia de estos cambios. Los experimentos que
se d escribirán se llevaron a cabo con el objeto de probar tal presunción.
Hace mucho tie mpo que se reconoce que los estrógen os ejer cen efecto
estimula nte sobre el epitelio ute rino. Cua ndo se usan dosis grandes o prolongadas en a ni males normales o castrados, de varias especies, se puede obten er
un cuadro histológico qu si mula a la hiperp lasia quística del endometrio que
se ve en seres humanos (2) , (3) , (4). La epidermización d e la mucosa uterina
es otro cambio que acompaña a l uso de grandes dosis o administración prolongad:i de estróge:1cs (5) , (6) , (7). L a acción de las hormonas corióni cas en los
ovarios (8). (9) , (10) y su influen cia sobr e el peso d el úter o han sido bien
estudiadas.Sin embargo no se h a investigado extensamente los cambios endom etriales inducidos por h ormonas coriónicas. S e h a d escrito la metaplasia escamosa d el epitelio uterino en ratas n ormales, inyectad as durante períodos largos con una preparación de hormonas coriónicas ( 12). L aquer y Fluhma nn
administra ron h ormon as coriónicas a ratas jóvenes previamente tratadas con
testosterona y observaron una proliferación a rborescente d e la mucosa.
En el presente trabajo exp erimenta l se administró estrógenos u hormon as coriónicas o a m bas para d eterminar la acción individual o combinada d .::
estas hormonas. L os resultad os indican q u e se p u ede o!Jtener un cu adro histO··
lógico anormal caracterizado por extrema actividad secretoria asociada co:1
marcados cambios proliferativos, por la influencia simultá nea de estrógenos y
hormonas coriónicas. L os núcleos de las células epiteliales que h a n proliferado,
ti enden a mostrar un asp ecto más vesicular y tumefacto que las n ormales y oca .
sionalmente alcanzan un tamaño desusado. E stos cambios no se presentan en
los animales que reciben la mi !'m a dosis de estrógenos u hormonas coriónica:>
aisladam ente, pero pueden ser obtenidos en ratas castrad as a las que se h a
inyectad o grandes dosis de est rógenos y progesterona.
R
Traducido de A.M .A. Archives of Pathology 60: 49-57, 1955 .
D e los Laboratorios de In Cátedra C:c A natomía Patológica, Facultad de M edicina de Lima ; Sección Citoquímica, D ivisión de P atología del Sloan-Kettering l nstitute for
Cancer R esearch y de los Laboratorios de P atología del M emorial Center for Cancer and
Allied Diseases, New York.
(*)
( **)
Volumen IV
Número 3
CAMBIOS ENDOMETRIALES ANORM. PRODUC. EN LA RATA
195
MATERIAL y MÉTODOS
En todos los experime ntos se usa ron ratas blancas JOvenes de 3 aS meses de edad, de la variedad Sher man. S e empleó el Antuitrin S . d e P arke D avis (hormona coriónica) y D iproponato de estradiol cristalino, Progymon D P , d e
Schering ( estrógenos). L a hormona coriónica se inyectó subcutáneamente a la
dosis de 100 U 1 diariamente. La solución oleosa de estradiol se inyectó por
vía intramuscular a la dosis d e 35 microgramos diariamente. El tratamiento
duró 18 a 20 días. Durante el exp erimento, los a nima les se mantuvieron en
idénticas condiciones dietéticas (Purina y agua ad. lib.) y ambienta les.
Los animales se dividieron en los siguientes grupos:
Grupo
Grupo
Grupo
Grupo
Grupo
Grupo
Grupo
!.-Animales normales que recibían hormona coriónica y es tróg eno~~.
11.-Animales normales que recibían hormona coriónica solamente.
III.-Animales normales que recibían estrógenos solamente.
I V.-Animales castrados que recibían estrógeno solamente.
V.-Animales castrados que recibían hormona coriónica solamente.
VI.-Animales castrados que recibían hormona coriónica y estrógen o.
VIL-Animales castrados que recibían P rogesterona y estrógeno.
L a progesterona usada fue Proluton (Schering), se inyectó a la dosis de
2 miligramos diari a mente. Este último grupo recibió 52.5 microgramos de estrógeno diariamente.
En todos los animales castrados, las inyecciones comenzaron un día des pués de la operación.
Para lelamente se estu diaron animales maduros e inmaduros en diferentes fases del ciclo y durante la lactancia, como compa ración. Se tiñeron frotices
vaginales por el m étodo d e P apanicolaou a l inicio y a l final del período de
tratamiento. Al completarse el tratamiento, los a nimales fueron sacrificados.
anestesiados por éter, y el aspecto macroscópico del útero, trompas, vagina , ovarios ( en los grupos no castrados), glándulas suprarrenales, hipófisis, glándula
mamaria y otros órganos se re gistraron. El útero íntegro y una porción repre··
sentativa de la vagina se fijó "in toto" por 24 horas antes d e hacer cortes y
luego se seccionó e incluyó en parafina. Esto dió como resultado especímenes
histológicos más satisfactorios que en los casos en que se hizo la sección de
los tejidos antes de la fijación . Las seccion es se tiñeron con H ematoxilina-E osina, Mucicarmin d e Mayer - ácido periódico ( PAS) antes y después de la
digestión por diastasa. También se hicieron estudios histológicos e histoquímicos de las glándulas suprarrenales y pituitaria, pero son objeto de un estudio
aparte.
RESULTADO
En la tabla 1 se resume los hallazgos macro y microscópicos y el número
de observaciones de todos los grupos.
TABLA
....
1
IO
---
GRUPOS
-
I
II
II I
----
I V
V
- ----·--
VI
VII
6
6
p --;.- E
----
°'
Número de Animales .....
Tratamiento . . . . . . . . . . . . .
12
H .C. --;.- E
JO
H .C.
6
6
E
E
Ooforect.
4
H.C.
O oforect.
H.C . --;.- E
Ooforect.
Ove;rios ...... .. .. . .....
t am año
Ovt.rios .. .. ...... .... . ..
c uerpo lúteo
U tero ...... . .... . .. . . .. .
tam a ño ...............
U tero . . . . ...............
Hiperpki;ia gla ndular
Ut c;ro . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V acuo!ización
epit:olia l perinuclear
U tero ...... ........ ... ..
V acu ol ización epi tel. con
quiste de retenc.
U tero ..... . ............ .
Agrand . nuclear en células epiteliales
U tero . . .. . .... .... . ... . .
F ocos de metaplasia
escamosa
U tero .................
Infiltración leucocitaria
Utuo ... ' . ...... ........
E st rom a
Hipertrof.
Hipe rtrof.
Di smi nu ído
Numerosos
Numerosos
P ocos
M oderad.
agrandado
M arcada
Ligeram.
agrandado
Leve
Dis t e nd ido
Distendido
Atrófico
Distendido
Moderada
M oderada
No
Leve
M oderad.
agrandado
Marcada
Marcada
No
M arcada
Marcada
No
L eve
M arcada
M a rcad a
No
No
No
No
No
M a rcada
En cél ulas
aisladas
No
No
No
No
No
E n célu las
aisladas
UJ
No
No
3 de JO
3 de 10
No
4 de 10
No
>
No
No
Si
Si
No
Si
No
Engrosado
Engrosado
Fibroso
Fibroso
Denso
Fibroso
Engrosado
y
y
y
y
Fibroso
Si
Fibroso
Si
No
No
Fibroso
No
No
Fibroso
Si
No
No
No
Si
No
Si
No
Si
No
Si
Si
No
Si
Si
Si
Si
Si
No
No
No
Si
U tero . ............. . . .. .
Hipert. miometr.
Cervix - V agina ..... ..... .
Queratinizaci ón
Cervix - V agine .. .. ...... .
Hiper pl. Epiderm.
Cervix - Vagina ........ .. .
Mucificación
Ooforect.
>
:rj
;¡;:
UJ
...,
tij
t"'
t"'
':-<
--..."'"' -"'_
(/J
-H .C.
==
H ormona coriónica.
E.
E strógeno.
P.
P rogesterona.
=
=
-
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Número 3
Volumen I V
C AMBIOS ENDOMETRIALES ANORM. PRODUC. EN LA RATA
F ig. 1 (grupo!II) . - An imal r.ormal, t r&tado con estrógenos sol9meate.
glandular con m oderada tendenc ia quístic-a. Di screta vacuolización perinu clear.
H e m atoxilina-Eosina x 7 S.
Grupo 1:
197
Hiperplasia
Anima les n orma les que recibieron hormona coriónica y estrógeno.
L os ov arios estaban considerablemente hipertrofia dos en estos animales.
va riando entre 3 a 5 veces el t a m a ño n orm a l. El estudio microscópico mostra ba el par énqui m a totalmente ocupado por c u erpo lúteo y folículos en vías d e
luteini zación diseminados. El útero estaba moder a d a m ente agra nda do , p ero la
cavida d endo m e tria l n o estaba di latada. L as p aredes uterinas estaban en grosadas com o resulta do de la hipertrofia, ta nto de la mucosa com o del miometrio.
El cuadro endometrial era el de una hiper p lasia a t ípica en la cu a l se present a ban simultá n eam ente cambios prolifera ti vos y secret orios. El epitelio supe1ficial most raba células cilíndricas con cit oplasma d ébilmeat e cosinófilo y nucleo
v esicula r. L as células estaban dispuestas en una fila, pero e:i a lgunas zonas h abía marcada proliferación con formación d e agregados celulares que se ext en dían al estroma o bien protruían hacia el lúmen , d a ndo aspecto pa pilar. En
est as á reas d e proliferación así como en otras porcion es d el epitelio, se veb
una marcada vacu oli zación com o un ha lo perinuclear o com o vacuolas prot o ·
198
ARIAS STELLA
J.
Glnec. y Obst.
Setiembre. 1958
p lasmáticas di scret as las que a l crecer p odían compromet er todo el citoplasma
y dar luga r a una distorsión secundaria d el núcleo. Frecu entem ent e las vacuolas adquiría n tama ño enorme, hast a formar p or fusión grandes quistes intraepitelia les (figs. 4 y 5). La m ayoría d e estos quistes a p a recían en las secciones
d e H em a toxilina-E osina como espacios claros, p ero en v a rios de ellos h abía
una m asa central rosada o hialina. E stas masas daban rección positiva con el
PAS y el mucicarmin, no observá ndose cambios en sus propied ades tintoreales
después d e l tra ta m iento con la dia~tasa. En los agregados de células epiteliales
se veía n mitosis ocasion a lment e. Las glá ndulas eran hiperplásicas y a lguna;;
mostraban lúmen ciilatado. El proceso de v acuolización co mprometía el cu ello
d e las glá ndulas y t odas las glá:1dulas situadas más superficialment e ( figs. 5 y 7).
Aquí se podía apreciar los mismos cambios citoplasmá ticos y la actividad prolifera tiva. En los dife ren tes a nimales, la intensid ad de la vacuoliza .
ción gla ndular gua rdaba r elación inversa con el grado de hiperplasia glandular. En las áreas que mostraban ca mbios secret orios y prolifera ti vos, los nú .
cleos est a ban moderadamente h ipertrofiados, pálidos, vesicula r es y mostraban
F ig. 2 (grupo IV ) . - Anim a l castrado, tratado con estróge:ios solamente. Hiperplasia
gla n d ula r quística. M oderada vi: cuol ización del epite lio en áreas foca les.
H em atoxi lina-E osina x 75.
Volumen I V
Numero 3
C AMBIOS ENDOMETRIALES ANORM. PRODUC. EN LA RATA
199
Fi g. 3 (grupo II ) . - Animal normal , tratado con h o1 m o n a corió nica. E ndometno
tipo progestacional. Obser vándose el aspect o fes t o n 2ado t í p ico ( lace-like) de la mucosa
y la ause:icia de hipe rplasia g landula r y vacu alizació n epite lia l. C e rca del ángulo s uperio.·
derec h o se observa d os glándulas con mater ial sEcretado en el lúmen.
H ematoxilina-Eosina x 75.
una m enbra na nuclea r distinta con cromatina d e aspecto tumefacto ( fig. 6).
L a forma d el núcleo no sólo estaba distorsionada por la compresión de las
va cuolas, sino com o resultado d e la aparición d esordenada de las cédulas. La
pérdida d e la polaridad ce lula r era característica d e las áreas d e prolifera ción.
Ocasiona lmente algunos anima les presentaban células d el epite lio supe rficial
o gla ndular con núcl eos marcadamente hipertrofiad os (figs. 7 y 8). E stos era n
d e ta m a ño dobl e, tripe o más, que el d e las células vecinas; disp a ridad que era
not ori a a ún a pequ e ño a ume nto. El estroma e ra fi broso y congestiona do y e l
miometrio hipertrófico. El cer.vix y la vagina m ostraban marcada proliferación epitelia l y mucificación, p ero no quera tiniza ción. S e podía observa r reacción difusa e intensa d e la coloración con PAS y el carmin d e Mayer com o
resulta d o d e la mucificación y sólo había p ocas vacuo las a isladas. Compara n do los resulta dos d el PAS y e l Carmín d e M ayer en e l endometrio y el cervix,
parecía evid ente que las vacuolas en el endometrio contenía n un m a t erial m ás
saluble en los r eactivos histológicos usados que la mucina cervical.
Una observación h ech a en estos animales, que es aplicable para todo;
los ot ros grupos. es que el grado de estimulación epitelia l en el cervix variaba
en su s diferentes segmentos. En general la porción m ás externa del cervix n e
mostraba m en os fenómen os hiperplásicos que el segmento endocervica l.
Grupo 11 :
Anima les :,1 orma les que recibieron h ormona coriónica.
H abía hipertrofia d e los ova rios. d e 2 a 4 v eces lo norma l, e histológicamente el p a rénquima estaba r eemplazado por c uerpo lúteo y algunos folícu-
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Glnec. y Obst.
Sctiemb1·e. 1958
Jos en vías d e luteinización; ocasionalmente se veía quistes revestidos p or una
sola fila d e células luteínicas o foliculares, o sólo por t e jido conectivo. El útero
estaba moderadamente hipertrofiado, pero el grosor d e la pared estaba significa·
tivamente a umentado, principalmente d ebido a la hipertrofia d e la mucosa.
La rea cción endometria l era la que se observa en la fase progestacional (fig. 3).
Había numerosas proyecciones d e aspecto festoenado d e la mucosa hacia el
Júmen , pero n o había hiperplasia glandula r. Se obse rvó vacuolización mínima
en células epitelia les a isladas. Se notó m asas rosadas o hia linas de m a t e ria l
secr etado, que llenaba el lúmen d e numerosas glándulas. Las m asas daban reacc ión positiva a las coloraciones d e Schiff y mucicarmín , no observándose va
riación d espu'és de Ja digestión con diastasa. Sólo en un caso la vacuolización
epitelia l se parecía a la vista en el grupo a nterior. En el mismo a nima l se vie .
ron algunos núcleos hipertrofia dos. El estroma era ligeramente celula r, fibroso
y congestionado. El miometrio est aba li geramente hipertrofiado . El cervix y la
vagina m ostraron mucificación marcada y prolifera ción d e células en v arias
capas sin epidermi zación o queratini zación .
.
,
Fig. 4 (grupo I ) .- A nimal norma l, t ratado con h ormona conomca y estrógenos.
M arcada vacuolización epite lia l co n p resencia de "quistes de retención" conflue .>tes. H iperplasia glan dular sin tendencia quís tica.
H e matoxi lina-Eosina x 75.
Volumen IV
Número 3
CAMBIOS E N DOMETRIALES ANORM . PRO D UC. EN LA RATA
Fig. 5 (grupo 1).- Se demu estra vacuo lización epitelial y
distor sión nuclear y com promiso glandu lar.
H em atoxilina-E osina x 108.
Grupo III:
20 1
proli feración celular.
Anima les norma les q ue recib ieron estrógeno.
Los ova r ios est a ba n a lgo más p eque ños que lo normal, µ e;o m ostraban
pocos cu erpos lúteos y folículos. En un a ni mal los ovarios est aban completam ente a tróficos. El útero est a ba m a r cada m ente hipertrofiad o y en algunos, d ila t a do, alca n zando a v eces S ó 6 veces el t a m a ño n orma l. El lúm en est aba
lleno d e un d enso exudad o leu cocit a r io. En las por cion es dila t a d as, 1a mucosa
est a ba muy ad elgazad a y limi t ad a a una fila d e células cúbicas o a pla nadas con
el est rom a y el miom etrio igua lment e comprimidos. En los s gmentos m enos
dilta d os h abía una h iperp lasia en dom etrial franca. Se observaron p liegues de
la mucosa proyectán dose en el lúmen y a l exa m en mi croscópico p roliferación
gla ndula r con t endencia a la dila t ació n quística (fig. 1). En a lgunns áreas t i
epitelio superficia l y el gla nd ular m ostraba n m a r cada v acuolización p erinuclear, acom pañ ad a de una d eformación secu n d a r ia del núcleo: sólo ocasiona lm ente se fo rmaban gra ndes vacu olas. N o se observaban quistes citopla smá ticos
confluentes sem ejantes a los observado!" en el grupo l. Ocasion almente se v eían
202
ARIAS STELLA ] .
G l nec. y Obst.
Setiembre. 1958
zonas a isladas d e prolifera ción celu la r en el epitelio superficial. En este grupo
la infiltraciói1 le ucocita ria era ta n intensa q ue en a lgunos casos llev aba a la
u lceración d e la mucosa. D os a nimales m ostra b a n metaplasia esca m osa, en la
ext rem idad proximal del cuerp o uterino en á rea s q u e p resen ta ba n ma rcadii
vacuo lización e infiltración leucocita ria. En los segmentos m enos disten d idos ei
miom etrio estaba m oderada mente hiperp lásico. En el cervix y la va gin a h abía
m od er ad a mucificación d e las cap as superficia les y p roliferación d e las células
basales. Los a n ima les q u e mostraban ova rios a tróficos n o p resenta ba n m u cificación, p ero sí q u era tinización e hiperplasia epitelia l.
Grupo I V:
Animales castrado s que recib ieron estrógenos.
El ú tero estaba moderadam ente hi9ertrofiad o. Histoló gicamente, los
ca mbios en estos a nima les fueron sem eja ntes a los d el grupo anterior , a excepción d e la h ip erplasia gla ndula r q u ística, era aquí m ás inten sa (Fig. 2). D os
a nimales most raban focos d e m etaplasia esca mosa. E l miom etrio esta b a mo d era damen te engrosad o en los segmen tos n o d ila ta d os y el cervix y la v agina
m ostraba n qu erat inización con mo d era da proliferación epitelial, p ero n o rnu cificación.
Grupo V :
Anima les castra d os que recib ieron h ormon a coriónica.
A la d osis dada. la h ormon a cor iónica p arecía n o tener efecto significativo en el proceso d e in volu ción d el útero que sigu e a la castración. E n todos
F ig. 6 (gru po 1) . - Vista a gran a u mento del e p itelio superfic ial m ostrando agrandam iento nuclear, mitosis y vacu ol ización.
H em ato xilina-E osi na x 296.
Volumen IV
Número 3
CAMBIOS ENDOMETRIALES ANORM. PRODUC. EN LA RATA
203
Fig. 7 (grupo I) .-Glándula mostrando grandes "quistes de retención" conflu entes.
los casos se encontró marcada atrof_ia d el útero. Al examen histológico, e l endometrio mostraba epitelio superficial y glandular d e tipo atrófico. El estroma
era compacto con células apretadas. Los límites musculares ::;e veían claramente. El cervix y la vagina mostraban una fila de células columnares mucosecre ·
toras, debajo d e la cual se veían 1 ó 2 capas de células de reserva.
Grupo VI: Anima les castr.ados que recibieron hormona coriónica y estrógenos.
No había alteración significat;va d e l aspecto m acroscópico del útero, excepto una dilatación moderada d el lúmen. Aunque el efecto estrogénico era
notorio, su intensidad no era paralela a la observada en animales castrados que
recibieron estradiol solamente. El cuadro histológico era el que se observa en
el estrus con áreas d e hiperplasia glandular quística. Se veí:m focos de vacuo lización perinuclear y m etaplasia escamosa. El estroma era compacto, fibroso
y más bien pobre en células. El miometrio no mostraba alteración. El cervix
y la vagina mostraban marcada hiperplasia epitelial con queratinización.
Grupo VII:
Animales castrados que recibieron progesterona y estrógeno.
Los hallazgos macro y microscópico en el útero de estos animales fueron
similares a los d escritos en el grupo I. L a fig. 9 ilustra el aspecto del epitelio
superficial y puede ser comparado con las figs. 4 y 5. Una pequeña diferencia
es el h echo de que las glándulas no participan en los ca mbios con la mism a in-
204
ARIAS STELLA J.
Glnec. y Obst.
Setlembre, 1958
tensidad que en el grupo l. La alteración en el cervix y la vagina fue muy
similar a la del grupo l.
COMENTARIO
Es interesante m encionar que se observaron p equeñas variaciones en el
grado d e los cambios histológicos en los animales de un mismo grupo. Esto
está de acuerdo con los hallazgos de otros investigadores y pone de manifiesto
la importancia de la suceptibilidad esp ecífica d e los órganos endocrinos.
El h echo más interesante de este trabajo ha sido el cuadro endometrial
anormal obtenido por la inyección a anima les normales con hormona coriónica
y estradiol (grupo l ). S e notó un efecto estimulante marcado, en el que simultáneamente se presentaba acentuada actividad secretoria y proliferativa. El
componente secr etorio tomó la forma d e un intenso proceso de vacuolización
que llevó a la formación d e los llamados quistes intra-epiteliales. En el grupo
d e animales normales que sólo recibieron hormona coriónica se obtuvo un e:-idometrio de tipo tal como se podía esp erar d el efecto estimulador d e las hor-
Fig. 8 (grupo 1).-Glándula mostrando un grupo de grandes núcleos vesiculares.
H ematoxilina-Eosina x 385.
Volumen IV
Número 3
CAMBIOS ENDOMETRIALES AN ORM. PRODUC. E N L A R ATA
205
F ig. 9 (grupo V II ) . - Anim a les cast rados y trat ados con progesterona y estrógenos
El epitelio su perficia l m uest ra cambios similares a los ilustrados en e l grupo l.
H e m a toxili na-E osina x 140.
mo nas coriónicas sob re lo s ovarios. Aquí se observó, en gen eral, qu e n o h abía
vac uolización epitelia l y que el m a terial secretorio, en contraste con el grupo 1
se veía en el lumen gla ndula r com o si fue ra secr eción n ormal. E sto n os lleva a
p ensar que las vacuolas giga ntes en los a nimales d el grupo 1 resultaba d e un
proceso d e sobreproducción y secreción d efectuosa. E n consecu en cia el nom b re
más a propiado sería el de "quistes intra-epiteliales de reten ción ''. L a razón
pa r a calificar este aspecto d e la alteración es que, en los a ni ma les castrados o
normales que sólo reciben estrógenos, estos gra n des quistes de reten ción están
prácticamente a usentes y en consecu en cia, en estos exp eri mentos su d esarrollo
completo p arece ser d ep endi ente d e la acción de m ás d e u na hormona.
U sando una d osis tota l d e SO miligra m os de est radiol in yectados en 10
días, seguidas d e 100 U/ I. dia rias d e hormon a cor ión ica p or 5 días, B urg , Simon
y J aeorsk i, ob tuvieron en r a tas n ormales cam bios vacu ola res en el ep itelio uter ino que nos p a r ece representa r la fase precoz o un estad io menos desar rollado
d e la a lteración que a hora d escribimos. Los autores p ensaban qu e esta alteració n era un proceso d e m eta plasia degenera tiva q uística y la consider aban de
n aturaleza sem eja nte a la que se ha v isto en ratas adultas com o resulta d o de
la liga dura y uxta cervical de los cu ernos uter inos y la inyección de est rógenos,
con o sin progesteron a. L a vacu olizació n que hem os visto que se presenta como
resulta do d e la a d min istración d e est rógenos solamente es predom in a ntemente
d el tipo p erinu clear, confina d o a las células y for ma n do lo q u e pued e design arse
206
ARIAS STELLA
J.
Glnec. y Obs t .
Setiembre. 1958
como vacuolas intracitoplasmáticas. Como r egla, cu ando las vacuolas se hace::i
confluyentes y forman grandes quistes, hay asociación de marcados cambios
d egenerativos y densa infiltración leucocitaria. La severa vacuolización estro ·
génica , al cont:-ario de los quistes epiteliales de ret ención que se presentan e.:J
todo el endometr io es vist a preferen temente en la porción yuxta-cervical y evo·
luciona rápidame:lt e hacia la m etaplasia escamosa. El hecho de que hayamos
podido reproducir un cambio muy similar al d el grupo 1 por administración d e
grnndes dosis d e estradiol y progestero:i3 en animales castrados (grupo VII)
y la no inducción d el cambio con hormona coriónica, sola (grupo V) o asocia da a cstrógenos (grupo VI) en a nimales ov arioectomizados indica que el rol
de la hormo:ia co::iónica se ej erce a través de la estimulación d e los ovarios
con alza secundaria de los niveles de progesterona. E n estudios preliminares
hemos inyectado ratas castradas con el doble de la dosis d e estradiol usada en
la presente experiencia, durante lapsos semejantes y no hemos obtenido el cun ·
dro ano:-ma l en d iscusión. Que el cambio no resulta de la acción de la proges t erona solamente, parece evidente de nuestros hallazgos en el grupo 11, y m á::;
a ún , de la experien cia de ot ros investigadores. Selye y colaboradores, inyectando hasta 4 miligramos de progest e rona diariamente a ratas, por 12 días,
encuentra un endometrio que d escribe como del tipo diestro no progestacion al.
En consecuencia, pa:-ece que la intensa vacuolización y la actividad proliferativa
es el resultado d e la acción combinada de estrógenos y progesterona. Este sería
un caso similar al efecto sinergista de la progesterona y del estrógeno en la producción d e la mucificación de la vagina. La progesterona o los estrógenos ais ·
lada m ente no so:i capa ces d e inducir totalmente dicho ca mbio, pero sí, si so::i
administrados conjuntamente. D e la misma manera , los llamados quistes intra epiteiiales d e retención se presenta n muy raramente o falta n d el t odo con la
administración aislada d e una de estas hormonas, p ero son abunda n tes cuando
ellas actú an juntas a una dosis dada. E s sorprendente, sin embargo, que en
una ext ensa revisión d e la literatura en relación a l efecto sin ergista y antago ·
nista d e Ja progesterona y los estrógenos, tal como la realizada recientemen tt
por Courrier , no se haga mención a esta a lteración. S elye, B rowne y Collip ad ministraron a ratas castradas, 30 miligramos d e estrona y 400 miligramos d e
progesterona diariamente (relación estrógeno-progesterona, E / P
1/ 3) por 20
días y en contraron "út ero en la segunda fase de proliferación progestacional".
Korenchewsky y H a ll, que inyectaron ratas cast radas simultáneamente con di ferentes cantidades de estrógen o y progest erona, que variaron de 1 a 30 micro .
gramos de estrona y de 400 a 3,000 microgramos d e progesterona, n o ha n señalado a lteraciones comp arables a las d escritas en el presente trabajo. Con IR
combinación de 30 microgramos d e estradiol dados 3 veces por semana y 3,000
microgramos d e progesteron a diariamente, por 21 d ías, ellos observan un mo ·
derado desarrollo d e mucosa d e tipo festoneado. Nuestra impr esión es que
en su figura 44, que ilustra el aspecto d e l útero con este ú ltimo tratamie::ito, se
ve la vacuol ización mínima , del tipo que d escribimos. D ebemos recordar que,
en relación a l efecto sinergista y antago::lista del estrógeno y IR progesterona , la
=
Volumen I V
Número 3
CAMBIOS ENDOMETRIALES ANORM. PRODUC. EN LA RATA
207
importancia relativa y absoluta d e los niveles de estas hormonas ha sido d efinitivamente establecida (16). Seeger j ones y Astwood, inyectando cantidades variables de estrógeno y progest erona si multánea m ente a ratas castradas.
demostraron , que, a ciertas dosis la progesterona no era suficiente para supri ·
m ir los frotises de tipo estral: cu a ndo el nive l d e progest erona era adecuado el
frotis de t ipo estral se convertía inmediatam ente en tipo diestra ) y p ermanecía
como tal durante todo el p eríodo de inyección, pese a cualquier cantidad d e
est rógeno. Ellos en contraron que l miligramo d e progest er ona anulaba el efecto de 100 microgra mos d e estradiol (E/ P = 1¡ 10) .
Alloitean h a demostrado que con 1,250 microgramos d e estradiol y 1.250
microgramos d e progesteron a (E/ P = 1 1) las ratas presentan mucificació:l
vaginal. Otro ejemplo d e la importancia de los niveles relativos d e las h ormo ·
nas está dado por e l efecto d e los estrógenos en la formación d el " placentomata''
inducido po;- la progcsternna (21). Nuestros hallazgos indican que, a la dosis d e
52.5 microgramos d e es trógenos y 2.000 microgramos d e progest erona, E P =
1 38, (Grupo VII), la progesterona r eforza ba y modificaba la acción vacuolizante de los estrógenos sobre la mucosa endometrial y lleva ba a la formación
d e los quistes intra -epitelia les d e ret ención .
Aunque ne. hemos visto signos de metaplasia escamosa en el útero c!e
ninguno d e nuestros a nima les d el grupo 1, queda por ver si la esti mula ción con tínua por períodos más largos puede lleva r finalmente a esta transformació:t
m eta plásica. O bservacion es a nteriores ha n demostrado, sin em bargo, que la
progesterona antagoniza la inducción de m eta plasia escamosa por los estrógenos (22).
L a actividad prolife rativa en los a nima les d el grupo 1 se ma nifestó por
la presen cia frecue nte de mitosis, la formación de agregados celulares y por
hiperplasia gla ndula r m oderada. D ebem os a notar, sin e mbargo, que ni en el
grupo 1 ni en el grupo VII se vió hiperplasia gla ndular quística , d e tal modo
q u e el efecto a ntagonista d e la progest erona a esta acción estrogénica fue
evidente.
Otro h echo interesante en el grupo 1 era la morfología d e los núcleos d e
las células epiteliales proliferadas. Aunque frecu entem ente distorsionadas p or
las vacuolas secretorias, los núcleos m ostra ba n un aspecto tumefacto y v esicula r característicos y, ocasionalmente. en grupos focales d e células, a lca n zaban
un gran tamaño.
Los hallazgos d escritos en los a nima les normales que recibieron h ormona
coriónica y estrógenos d an m ay0r apoyo a la idea anteriormente expres::id a en
relación a la patogen ia del c u adro endom etri al anormal encontrado en a lgunos
casos de aborto endom etrial, mola hidatiforme, corioepite lioma , etc. En otras pala bras, los ca mbios nucleares y la ocurrencia simultánea de actividad anorm a l
proliferativa y secretoria en algunos de estos casos del grupo V son p ertinen tes a la discusión de si las hormonas coriónicas estimulan o no la li beración
de susta ncias estrogénicas por las glá ndulas suprarrenales (23) , (24) , (25). A
Ja dosis usada no h ay evidencia histológica d e efecto estimula nte a lguno ejer-
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ARIAS STELLA J.
Glnec. :; Obst.
Setiembre. 19~3
cido por las hormonas coriónicas directamente sobre el epitelio uterino o de
estimulación secundaria extragenital alguna.
La observación d e la diferente respuesta de los segmentos exo y endo ·
cervical a los diferentes estímulos hormonales usados, amerita estudios posteriores.
SUMARIO
La administración de hormona coriónica humana y estrógeno, a ratas
normales, produce un cuadro histológico endometrial atípico, caracterizado por
presencia simultánea de cambios proliferativos y secretorios. El núcleo de las
células epiteliales muestra en general un aspecto más vesicular que lo normal
y ocasionalmente alcanza gran tamaño. El cuadro anormal no puede ser inducido tratando a las ratas normales con estrógenos u hormonas coriónicas
ais'adamente o administrando ambas a animales castrados. Una alteración
similar se ve, sin embargo, cuando ratas ooforectomizadas son tratadas coi"\
grandes dosis de estrógenos y progesterona. Se discute brevemente la patogeni;.1
y la posible relación d e esta alteración con ciertos cambios endometriales observados en seres humanos.
SUMMARY
The ad min istration of human chorion:c hormone and estrogcn to normal rats produces an abnormal endometrial pattern characterized by the simultaneous occurrence of
proliferative &nd secretory change5. The nuclei of the epithelial cells s h ow, in general ,
a more vesicular appearance th:rn n orma l and occasion a lly display a larger size. The abnormal pattern c a n not be induced by treating normal rats with estrogen or chorionic horm one a lone, or by administering both hormones into castrated animals. A som cwhat similar alteration is seen, however, when co¡:horectomized rats are treated with large doses
of estrogen a nd progest erone.
The pothogenesis and the possible relation of this a lteration to certain endometrial
changcs rnen in humans are briefly discu ssed.
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