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DISLIPEMIAS Y FARMACOS
Dra. Patricia López
Dra. Valeria Arias
Dra. Verónica Tacchino
Lípidos y dislipemias
Definición:
Los lípidos son biomoléculas orgánicas
formadas básicamente por C, H2 y O2;
este último en porcentajes más bajos.
Además pueden contener P, N2 y S.
Funciones:
Fuente de energía: los AGL son las moléculas
orgánicas cuya oxidación genera mas energía
Depósito de energía: en forma de TG en tejido
adiposo
Estructural: el colesterol y FL son fundamentales
en la estructura y función celular
Algunos lípidos tienen funciones como hormonas,
vitaminas, mediadores inflamatorios, etc.
También forman parte de otras moléculas tales
como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)
Dos representantes:
Lipoproteínas
Colesterol
LIPOPROTEÍNAS
Son macromoléculas estructuralmente
formadas por una parte lipídica y otra
proteica, cuya función es empaquetar los
lípidos insolubles en el plasma proveniente
de los alimentos (exógeno) y los
sintetizados por nuestro organismo
(endógenos), y transportarlos desde el
intestino e hígado a los tejidos
periféricos y, desde estos, devolver el
colesterol al hígado para su eliminación del
organismo en forma de ácidos biliares.
Apoproteína
Lipoproteína
función
______________________________________________________
Apo A-I
HDL
estructural, activa LCAT
Apo A-II
HDL
Apo B-48
Quilomicrones (Q)
estructural
Apo B-100
VLDL; LDL
estructural, se une al
receptor de LDL
Apo C-I
VLDL; HDL
activa LCAT
Apo C-II
Q, VLDL, HDL
activa la LpL
Apo C-III
Q, VLDL, HDL
inhibe la LpL
Apo E
Q, VLDL, HDL
ligando para receptores
Metabolismo: 3 tipos de transportes
Transporte exógeno de la grasa proveniente de
la dieta, mediado principalmente por Qm y la
enzima Lipoproteinlipasa.
Transporte endógeno de la grasa desde hígado
a tejidos periféricos.
Transporte reverso del colesterol hacia el
hígado mediado por HDLc.
Transporte de grasas exó
exógeno
Transporte de grasas endógeno
El receptor especifico de LDL es una glucoproteína que
se encuentra en la superficie de casi todas las células
de nuestro organismo.
Una vez producida la unión
entre la LDL y el receptor
este complejo se internaliza
formando un endosoma
que se fusiona al lisosoma,
y las enzimas que contiene
disgregaran e hidrolizaran
los distintos componentes
de las LDL.
Síntesis de colesterol
Acetato 2C
Mevalonato 6C (3 x 2C)
Isopreno activado 5C
Escualeno 30C (6 x 5C)
Colesterol 27C
Regulación de la síntesis de colesterol
- HMG-CoA reductasa, es el principal punto de control en
la ruta de síntesis del colesterol.
-HMG-CoA reductasa es inhibida por fosforilación,
catalizada por AMP-dependiente de protein kinasa (que
también regula la síntesis y catabolismo de ácidos grasos).
-Contiene un dominio de detección de
esterol (SSD)
α
20 S Proteasome
(yeast) closed state
β
-Degradación por poliubiquitinación
de la enzima, señal para que se dirija
al proteosoma.
β
α
two views
PDB 1JD2
– Familia de factores transcripcionales llamada SREBP
(proteína ligadora regulada por
esterol) regula síntesis de
colesterol y ácidos grasos.
lumen
membrane
C
N
cytosol
– SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de
colesterol (activando transcripción de genes para
HMG-CoA reductasa)
* controla la expresión del gen del receptor para LDL
– SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.
Proteínas SREBPs
tienen varios dominios
y están embebidas en la
membrana del RE.
Dominio C terminal
interactúa con proteína
SCAP (proteína que
rompe y activa a SREBP),
que a su vez interactúa
con prot regulada por
insulina (Insig).
La activación de SREBP en el Golgi supone un
clivaje secuencial, hecho por 2 proteasas
(S1P/S2P), liberandose al citosol un dominio con
actividad transcripcional ( el extremo N
terminal).
lumen
SCAP-activated
S1P cleavage
El SREBP liberado puede
entonces translocarse
membrane
al núcleo celular para regular
la transcripción de genes de
C
N
S2P cleavage
releasing
SREBP
cytosol
enzimas involucradas en la síntesis de colesterol.
Fármacos
Fármacos no hipolipemiantes que afectan el perfil lipídico
Fármacos cardiovasculares
Diuréticos tiazídicos y de asa
Bloqueadores β-adrenérgicos
Bloqueadores α-adrenérgicos
↑ colesterol total, LDL y triglicéridos
↓ HDL, ↑ triglicéridos
↓ colesterol total, LDL y triglicéridos; ↑ HDL
Hormonas
Estrógenos solos
Progestágenos solos
Tratamiento hormonal sustitutivo
Contraceptivos orales
progestágenos 2ª gen.
progestágenos 3ª gen.
Tamoxifeno
Danazol
↑ LDL, ↓ HDL, ↑ triglicéridos
↓ LDL, ↑ HDL, ↑ triglicéridos
↓ colesterol total, ↓ LDL, ↓ triglicéridos
↑ LDL, ↓ HDL
Retinoides
Isotretinoína
Acitretina
↑ colesterol total, LDL y triglicéridos
↑ triglicéridos
Inmunosupresores
Ciclosporina, azatioprina
↑ colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos
Inhibidores de la proteasa
Amprenavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir
↑ colesterol total, triglicéridos
Antipsicóticos atípicos
↑ triglicéridos
Antiepilépticos
Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína
Ácido valproico
↑ colesterol total
↓ colesterol total
↓ colesterol total y LDL; ↑ HDL y triglicéridos
↑ LDL, ↓ HDL, ↓ triglicéridos
↓ colesterol total y LDL
HIV: tratamiento
antiretroviral (TARV)
El tto anti-retroviral evoluciona con tal rapidez
que exige una frecuente actualización. Desde que
en 1995 el Plan Nacional Sobre Sida (PNS)
editara las 1º “Recomendaciones de tto antiretroviral en el adulto”, este organismo junto al
Grupo de Estudio de Sida (Gesida) han
actualizado las recomendaciones con periodicidad
anual.
Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden
establecer los sig. principios:
– El TARV se basa en combinaciones de al menos 3
fármacos ya que retrasa la progresión clínica
(morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costos
y aumenta la supervivencia.
– La adherencia al TARV desempeña un papel primordial
en el grado y duración de la respuesta antiviral.
– La cifra de linf CD4 y la CVP son factores predictivos
independientes de la progresión de la enf, la 1º indica el
riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el
momento de iniciar la profilaxis.
– El obj del tto es reducir la CVP por debajo del límite
de detección (< 50 copias/ml, cifra con la que se ha
comprobado que no se seleccionan mutantes) y
mantenerla así el mayor tiempo posible.
– Con las pautas actuales de TARV es posible la
restauración
del
sistema
inmune
cuanti
y
cualitativamente
independientemente
de
la
inmunodepresión de partida.
– La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un
factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones
terapéuticas manteniendo la potencia antiviral.
– A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR
comercializados que pertenecen a 5 familias.
Familias de AR:
* Inhibidores de transcriptasa inversa:
- análagos de nucleósidos (ITIAN)
- no análagos de nucleósidos (ITINN)
* Inhibidores de proteasas (IP)
* Inhibidores de fusión
* Inhibidores de correceptor CCR5
* Inhibidores de integrasa
El tto de elección de la infección por VIH, actualmente,
consiste en una combinación de 3 fármacos:
Dos
ITIAN y un ITINN
Dos
ITIAN y un IP potenciado (IP/r)
Con la mayoría de estas combinaciones se puede
conseguir una CVP < 50 copias/ml.
α
20SProteasome
(yeast) closedstate
β
β
α
twoviews
PDB1JD2
Macrófago
Vasos
Proteína rica en TG
Aumento sistémico de VLDL y TG.
Aumento sistémico de apo CIiI y apo E.
Aumento de CD36–esteres de colesterol
en macrófago.
Disminución de la degradación de
lipoproteina B.
Hígado
¿Aumento en producción hepática de
glucosa?
Incremento de lípidos
Ácidos
grasos
libres
Adipocitos
Hipertrofia de grasa visceral
Lipólisis aumentada
Diferenciación subcutánea de grasa
disminuida
Expresión disminuida de PPAR-γ y
SREBP-1 activado
Ácidos
grasos
libres
Disminución de SREBP-1 de localización nuclear
(con IP)
Resis
tencia
Insuli
na
a Insulinaa
Resistenci
lin
su
n
I
cia
en
t
sis
Re
Disminución de oxidación mitocondrial de
AG (con ITIAN)
Pancreas
Aumento de
insulina-resistencia
Músculo
Disminución de GLUT-4 (con
IP)
Disminución de glucosa
fosforilada (?) 2° al aumento
de AG
Aumento intramiocelular de
lípidos (?) 2 ° a disminución
de adiponectina y a oxidación
intramiocelular de AG
Efectos tóxicos sobre mitocondria y
expresión reducida de PPAR-γ (con ITIAN)
Atrofia grasa subcutánea
Antipsicóticos atípicos (APA)
Entre ellos: - clozapina
- risperidona
Son utilizados para el tto de pacientes con diferentes
enfermedades mentales, principalmente esquizofrenia.
La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y magnitud de
grasa abdominal hasta 3 veces mayor que la población
sana. Por lo tanto es difícil separar los efectos
metabólicos de los APA de los originados por la enf.
psiquiátrica en sí misma.
Dichos pacientes presentan una reducción en la
expectativa de vida debido al aumento en la prevalencia
de factores etiológicos como: hábitos de alimentación
inadecuados, sedentarismo, tabaquismo y enfermedades
que aumentan el riesgo cardiovascular.
El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo de
diabetes mellitus, obesidad y dislipemias favoreciendo
la aparición de sindrome metabólico.
Los mecanismos por lo que los APA generan dislipemia
no están bien esclarecidos, pero se cree que hay una
interacción con los mecanismos reguladores del
comportamiento alimenticio y el gasto energético, por
lo que su toma se asocia con mayor ingesta calórica y
reducción del gasto energético.
Diuréticos tiazídicos y del asa
Los tiazídicos (como por ej. amilorida, espironolactona)
son de elección en el tto de la HTA, no solo para
conseguir el control de las cifras tensionales sino porque
se ha demostrado la disminución de la morbimortalidad
cardiovascular.
Los del asa (como por ej. furosemida) de elección en
cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y renal.
Como efectos adversos encontramos desórdenes
electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e
hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y
desequilibrio del metabolismo de la glucosa sumado a la
depleción de volumen. Estos efectos resultan en el
desarrollo o exacerbación del sindrome metabólico.
Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba la
disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad de ON,
lo cual bloquea la actividad de la insulina produciendo
insulino-resistencia.
EXPRESIÓN
GENETICA
ALTERADA
SEDENTARISMO
HIPERALIMENTACIÓN
adiponectina
RESISTENCIA
leptina
Receptor PPARγ
angiotensinógeno
CETP
LPL
IL-6
RL
PPARβ
↓saciedad
↓Gasto energético
Obesidad
visceral
Factores genéticos y
ambientales (dieta,
sedentarismo, estrés, tabaco) y
alteraciones como
AGLhiperuricemia
lipogénesis
↓ADIPONC
↑RESISTINA
RI
Lipotoxicidad
↑AGL
Glucotoxicidad
glucotoxicidad
TNFα
TNF
ILIL-6
VLDL
CL
TG
↑Tono
simático
↓LPL
Obesidad ↑CEPT
visceral
↓vasod.
por NO
D
I
S
L
I
P
I
D
E
M
I
A
LDL densas HDL
pequeñas
alteradas
CATABOLISMO
HTA
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
EVENTO CARDIOVASCULAR
Oxidacíon de LDL
↓HDLc
Conclusiones
Los pacientes que reciben tto con estos fármacos deben
ser evaluados regularmente para evitar la aparición de enf.
cardiovascular.
Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes de
iniciar el tto.
Realizar una evaluación costo-beneficio antes de modificar
o suspender el tto, ya que en muchos casos estas drogas
son de difícil reemplazo.
Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el
consuno de carnes magras, frutas y verduras, el reemplazo
de grasas saturadas por aceite con ácidos grasos
poliinsaturados ricos en omega 3. También es importante
tener en cuenta la actividad física.
TE
H.I.G.A P PERON
Muchas gracias!!!!!
Bibliografía
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