determination of structural properties of anti

DETERMINATION OF STRUCTURAL PROPERTIES OF ANTI-FUNGAL
DRUGS USING MOLECULAR MODELING FOR FORMULATION OF
HYDROGELS BASED ON CHITOSAN
DETERMINACION DE PROPIEDADES ESTRUCTURALES DE ANTIFUNGICOS
MEDIANTE MODELACION MOLECULAR PARA FORMULACION DE
HIDROGELES A BASE DE QUITOSANO
Nadia-Carmina Mendoza-Ortiz, Valeria-Sharay Ubario-Martínez, Norma-Aurea RangelVázquez
Departamento de Metalmecánica del Instituto Tecnológico de Aguascalientes. Ave. López
Mateos #1801 Ote Fracc. Bona Gens CP. 20256 Aguascalientes, Ags.
norma_rangel79@yahoo.com.mx
Abstract.
For the treatment of fungus have been developed different materials, in the form of films,
which contain drugs, with varying degrees of success. These materials have properties
similar to normal skin: they do not possess toxins and reduce the penetration of bacteria. So
applied the computational modeling and using the AM1 method, discussed various
antifungal agents to determine the main signals of FTIR, electrostatic potential (MESP) and
partition coefficient (log P) with to propose mechanisms for synthesis of new formulations
using chitosan deacetylated (75%) for medical applications.
Keywords. AM1, MESP, log P, fluconazole, ketoconazole and voryconazole.
Resumen
Para el tratamiento de hongos se han desarrollado diferentes materiales, en forma de
películas, que contienen medicamentos, con diferentes grados de éxito. Estos materiales
deben poseer propiedades similares a la piel normal: no poseen toxinas y reducir la
penetración de bacterias. Así mediante la modelación computacional empleando el método
de AM1, se analizaron diversos antifúngicos para determinar las principales señales de
FTIR, los potenciales electroestáticos (MESP) y el coeficiente de partición (log P) con la
finalidad de proponer mecanismos de síntesis de nuevas formulaciones mediante el uso de
quitosano desacetilado al 75% para aplicaciones médicas.
Palabras claves: AM1, MESP, log P, fluconazol, ketoconazol y voryconazol.
1 Introducción.
La problemática actual en materia de salud continua teniendo mejoras gracias a la
investigación médica misma que tiene por objetivo generar nuevos conocimientos que
ayuden al diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades en humanos.
Los medicamentos (uno o más fármacos) integrados en una forma farmacéutica están
dotados de propiedades cuyo fin es prevenir, aliviar o mejorar enfermedades, o bien
modificar estados fisiológicos, éstos a su vez tienen diferentes presentación según la vía de
administración.
El diseño y aplicación de sistemas de dosificación controlada de medicamentos y los
sistemas de dirección localizada de la actividad de un determinado fármaco es actualmente
uno de los aspectos de mayor relevancia en el desarrollo de nuevas formas de medicación.
El quitosano es un polisacárido natural biodegradable; biocompatible, no tóxico y un
excelente formador de películas (filmógeno). Debido a su buena solubilidad puede ser
modificado químicamente en diferentes formas y presentaciones (fibras, película, cápsulas,
recubrimientos) se usa mucho en formulaciones para liberación de fármacos.
Las enfermedades fúngicas (producidas por hongos) del hombre son o bien micosis,
causadas por verdadera infección, o bien toxomicosis por la ingestión de metabolitos
fúngicos tóxicos. Los hongos que pueden vivir en los tejidos muertos del cabello, uñas y
capas externas de la piel, se tratan con soluciones antimicóticas como los triazoles
fluconazol, ketoconazol y triazoles de segunda generación como el voriconazol.
El objetivo de la investigación es analizar al quitosano/antifúngico (fluconazol, ketoconazol
y, voriconazol) empleando la modelación molecular al estudio de macromoléculas dada las
posibilidades potenciales y reales que ofrece. Su aplicación abarca desde el estudio de las
propiedades termodinámicas de la materia al diseño de nuevos materiales o la síntesis de
nuevos fármacos.
La razón de su importancia reside en la capacidad de la simulación como valiosa alternativa
a los experimentos cuando las condiciones de interés son difíciles de conseguir (por
ejemplo: temperaturas y presiones extremas). Además, la simulación molecular nos ofrece
la posibilidad de poder estudiar un elevado número de sistemas y condiciones de una
manera rápida, sencilla y barata. Mediante la simulación somos capaces de imaginar
sistemas físico-químicos hipotéticos cuyas propiedades pueden facilitar gran cantidad de
información.
2 Metodología.
2.1 Optimización de la geometría.
Es necesario llevar a cabo la optimización de la geometría o la energía de minimización del
sistema que está siendo examinado (DG). Después de que se ha esbozado, a menudo se crea
la estructura en una configuración de alta energía y a partir de una simulación ya que una
estructura sin optimizar puede conducir a simulaciones y resultados erróneos.
El algoritmo Polak-Ribiere se utilizará para el mapeo de las barreras de energía de las
transiciones conformacionales. Para cada estructura se llevarán a cabo 465, 960 y 600
iteraciones, con un nivel de convergencia de 0.001 kcal/mol/Å y una búsqueda de línea de
0.1.
2.2 Potencial electrostático.
Después de obtener una energía libre de Gibbs (DG) o la geometría de optimización usando
los métodos AMBER y AM1, es posible trazar diagramas de contorno en dos dimensiones
del potencial electrostático que rodea una molécula. El Software Hyperchem muestra el
potencial electrostático como un gráfico de contorno cuando se selecciona la opción
correspondiente en el cuadro de diálogo del gráfico de contorno. En el menú del gráfico
molecular, se selecciona la propiedad del potencial electrostático y en seguida la
representación 3D asigna una isosuperficie para ambos métodos de análisis. Las cargas
atómicas indican donde es probable que resulten grandes valores negativos (sitios de ataque
electrofílico).
3 Resultados.
En la tabla 1 se aprecian la DG calculada para los diferentes azoles, en donde se observa la
espontaneidad debido a los valores negativos calculados, la diferencia de estos valores
radica en la complejidad de la estructura, por ejemplo, el ketoconazol presenta más sitios
electronegativos. Mientras que, el coeficiente de reparto (log P) indica el
carácter hidrófilo o hidrófobo de una sustancia, es decir su mayor o menor tendencia a
disolverse en disolventes polares (como el agua) o en disolventes apolares (como los
disolventes orgánicos). Los coeficientes de partición o reparto son usados, por ejemplo,
para estimar la distribución de fármacos en el cuerpo.
Los fármacos con elevados coeficientes de partición son hidrófobos y se distribuyen
preferentemente en entornos hidrófobos como las bicapas lipídicas de las células, mientras
que los fármacos con coeficientes de reparto bajos son hidrófilos y se encuentran
preferentemente en los entornos hidrófilos como el suero sanguíneo [1-3].
Tabla 1 Propiedades de antifúngicos puros.
Propiedad
DG (Kcal/mol)
Log P
Fluconazol
- 3175.0173
- 0.30
Ketoconazol
- 6173.3147
- 1.10
Voriconazol
- 3969.9150
- 1.55
Mientras que la tabla 2, muestra una mayor espontaneidad de absorción de los antifúngicos
mediante el empleo de quitosano, debido al incremento en las DG con respecto a los
resultaos de la tabla 1. Además se aprecia un incremento en el log p, el cual se atribuye a la
hidrofilicidad de la celulosa presente en la estructura del quitosano [4-5] generando una
facilidad con que el antifúngico puede alcanzar su objetivo en el cuerpo.
Tabla 2 Propiedades de antifúngicos con quitosano.
Propiedad
DG (Kcal/mol)
Log P
Fluconazol
-11872.1732
-4.45
Ketoconazol
-15328.71
-9.51
Voriconazol
-12792.0681
-15.72
En la figura 1 se aprecia el potencial electroestático de los antifúngicos puros, en donde se
aprecia que las zonas electrofilicas se localizan en los átomos de oxígeno y nitrógeno
debido a la electronegatividad de estos átomos, pero la mayor zona de electrofilicidad se
localiza en el ketoconazol debido a que presenta más sitios negativos y la complejidad de la
estructura. En la figura 2 se aprecia el potencial electroestático de cada antifúngico con
quitosano, en donde se observa que, la estructura de la celulosa incrementa el valor
negativo de los potenciales, debido a que se presentan más sitios de reacción, generando
una absorción espontanea de los antifúngicos.
(a)
(b)
(c)
Figura 1 Potencial electroestático del (a) fluconazol, (b) ketoconazol y, (c) voryconazol,
respectivamente.
(a)
(b)
(c)
Figura 2 Potencial electroestático del quitosano con (a) fluconazol, (b) ketoconazol y, (c)
voryconazol, respectivamente.
Conclusiones
Se comprobó la espontaneidad de absorción de los antifúngicos con el quitosano al obtener
valores negativos de las energías libres de Gibbs, también se verificó que la estructura de la
celulosa del quitosano incrementó el valor negativo del coeficiente de partición de estos
materiales además de tener un comportamiento hidrofílico con respecto a solventes polares,
lo que se determinó mediante los aumentos de los valores negativos de los potenciales
electroestáticos.
Referencias.
[1] Cronin D, Mark T (2006). Current Computer - Aided Drug Design 2 (4) 405–413.
[2] Valkó K (2004). Journal of chromatography. A 1037 (1-2) 299–310.
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[5] K. Hardinnawirda and I. Sitirabiatull Aisha (2012). Journal of Mechanical Engineering
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